摘要
本文试图探讨在临床乙型肝炎（简称“乙肝”）血清学标志物检测中，乙肝表面抗原（HBsAg）与乙肝表面抗体（Anti-HBs）同时呈现阳性的现象。临床实践中，这一结果模式常引发困惑：部分医生认为其符合某些病理生理过程，而另一些医生则基于Anti-HBs作为中和抗体的传统认知，认为此结果不合逻辑。同时，不同检测平台报告该现象的比例差异，也加剧了临床解读的复杂性。本文将结合现有研究文献与临床共识，以及笔者在日常工作中所接触的检验临床工作者对该现象的认识，系统阐述HBsAg与Anti-HBs同时阳性的生物学机制、在乙肝患者中的发生率、对临床诊疗决策的影响等，并试图为检验科提供一套标准的复检、审核及临床沟通策略，以期为临床医生提供清晰的指导。
一、 引言：临床实践中的困惑与挑战
乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球性的公共卫生问题。乙肝血清学五项标志物（HBsAg、Anti-HBs、HBeAg、Anti-HBe、Anti-HBc）是诊断和管理HBV感染最基础、最核心的工具。在经典的血清学模式中，HBsAg的出现标志着现行感染，而Anti-HBs的产生则通常意味着感染的恢复或疫苗接种成功，代表着保护性免疫力的建立。理论上，Anti-HBs作为中和抗体，其出现应伴随着HBsAg的清除。
然而，随着化学发光免疫分析（CLIA）等高灵敏度检测技术的普及，HBsAg与Anti-HBs同时阳性（以下简称“双阳性”）的报告案例日益增多。
这一看似矛盾的结果，在临床医生中引发了两种截然不同的观点：
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“正常模式”派：
认为这是一种在HBV感染慢性化、病毒与宿主免疫系统长期博弈过程中可能出现的特殊免疫状态，可以理解。比如笔者近期拜访过的某西部直辖市妇幼保健院，年初乙肝五项检测平台从某进口品牌切换到国产品牌，使用初期便注意到“双阳性”结果比例明显升高，但经过对这些“双阳性”样本的多平台比对及抗原中和实验，确认了大部分表面抗体应为真阳性，因此也就接受了新平台的比例。 -
“逻辑冲突”派：
坚信Anti-HBs的保护性作用，认为如果Anti-HBs足以被检测为阳性，就应中和HBsAg使其无法检出；反之，若HBsAg阳性，则说明体内不存在足量的、有效的中和抗体，因此Anti-HBs不应被检出。这样的情况并不少见，就笔者自己的工作经历而言，就遇到过许多坚定持此种观点的检验临床工作者。虽然从后文内容可知这样的观点其实有些“陈旧”，但是要改变一个人的观念其实很难，所以似乎除了不断做验证、摆数据、做解释之外，也没有更好的办法。
当然，不同检测平台（化学发光）报告的“双阳性”比例存在显著差异，以及曾经普遍使用的ELISA平台因灵敏度较低，导致的双阳性结果占比较低的使用经验，也导致部分临床医生倾向于信任检出率较低的发光平台，认为高检出率可能源于检测方法的“假阳性”或非特异性反应。这种认知差异不仅影响了检验结果的临床采信度，也可能对患者的诊断、预后判断和治疗决策造成困扰。本文将系统性地解答这些问题。
二、 HBsAg与Anti-HBs同时阳性的生物学机制与原理
传统的“抗原-抗体”中和理论之所以在这一现象中看似失效，是因为其背后涉及复杂的病毒学和免疫学机制。现有研究表明，“双阳性”并非单一原因所致，而是多种因素共同作用的结果。
2.1 核心机制：HBV S基因突变与免疫逃逸
这是目前被最广泛接受和研究证实的核心机制。
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“a”决定簇突变：
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HBsAg蛋白上存在一个关键的构象性抗原决定簇，称为“a”决定簇（氨基酸残基124-147位）。这个区域是宿主产生中和性Anti-HBs以及大多数商业化诊断试剂识别的主要靶点。当编码该区域的S基因发生点突变（如s126、s129、s145等位点发生氨基酸替换，其中G145R是最经典的突变之一），会导致HBsAg蛋白空间构象改变 。
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免疫逃逸路径：
这种构象改变产生了双重后果：
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逃避宿主中和：
突变后的HBsAg无法被患者体内已产生的、针对“野生型”病毒株的Anti-HBs有效识别和中和，使得病毒得以持续存在于血液中。 -
仍被试剂盒检出：
与此同时，用于体外诊断的商业化检测试剂盒，其包被的单克隆或多克隆抗体可能靶向HBsAg上未发生改变的其他抗原表位，或者即使是靶向“a”决定簇，其亲和力也足以识别突变后的HBsAg。
结果解读：
2.2 不同HBV血清亚型/基因型的重叠感染
HBV存在多种血清亚型（如adr、adw、ayr、ayw等）和基因型（A-J）。当一个患者先后或同时感染了两种不同亚型的HBV时，也可能出现“双阳性”。例如，患者早期感染了adw亚型病毒并产生了针对该亚型的Anti-HBs，之后又感染了ayw亚型病毒。此时，体内产生的针对adw的Anti-HBs可能无法有效中和ayw亚型的HBsAg，从而导致血液中同时检测到ayw亚型的HBsAg和adw亚型的Anti-HBs。隐匿性HBV感染的再激活也可能导致类似情况。
2.3 宿主免疫状态与免疫复合物的形成
个体化的免疫反应差异也起着重要作用。在某些患者体内，B细胞可能产生对HBsAg亲和力较低或中和能力较弱的Anti-HBs。这些抗体虽然能够与HBsAg结合，但无法将其彻底清除。二者结合形成的循环免疫复合物（CICs）可能在血液中稳定存在。这种情况下，检测时：
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HBsAg检测：
免疫复合物在特定条件下可能会解离，或者检测试剂能识别复合物中的HBsAg，导致结果为阳性。 -
Anti-HBs检测：
游离的或在复合物中的Anti-HBs也可能被检测试剂捕获，导致结果为阳性。
2.4 检测平台方法学差异的影响
不同厂家、不同原理的检测平台（如不同化学发光系统CLIA、电化学发光ECLIA、酶联免疫吸附试验ELISA）在检测“双阳性”样本时结果不一致，这恰恰是上述生物学机制的体现。
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抗体靶点不同：
各厂家试剂盒使用的单克隆或多克隆抗体组合不同，其识别的HBsAg表位也不同。因此，对于一个S基因突变的HBsAg，A平台的试剂可能无法识别，报告阴性；而B平台的试剂由于靶向未突变区域，则能识别并报告阳性。同理，对于Anti-HBs的检测也是如此，因为人体中的Anti-HBs是多克隆抗体，而不同平台的试剂用于检测抗体的抗原靶点及抗原制备方式等存在差异，从而导致不同试剂检测同一样本的Anti-HBs呈现出阴阳性不符。 -
对免疫复合物的识别能力不同：
不同检测系统对HBsAg-Anti-HBs免疫复合物的耐受性和识别能力存在差异。某些方法中，高浓度的HBsAg可能会“掩盖”Anti-HBs的检测，导致Anti-HBs假阴性；反之亦然。 -
灵敏度差异：
高灵敏度的检测平台（如化学发光相比于ELISA）可能更容易检出低浓度的抗原或抗体，从而提高“双阳性”的检出率，但这同时也可能带来对临床意义不明确的低值结果的解读挑战。
综上所述，临床医生不应简单地将HBsAg和Anti-HBs同时阳性视为“不应该出现”的错误结果。它是一种有其复杂生物学基础的特殊血清学模式。
三、 HBsAg与Anti-HBs同时阳性在乙肝患者中的发生率
关于“双阳性”在乙肝患者中的确切发生率，目前尚无全球统一的权威数据，各项研究报告的结果差异巨大。
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发生率范围宽泛：
综合多项研究文献，该现象在不同人群、地区和研究中的报告发生率范围极宽，从极低的0.3%到高达36%不等。一项涉及超过12万名慢性乙肝患者的大规模分析报告的发生率为0.3%，这可能代表了在特定人群和检测标准下的一个较低值。而其他研究，尤其是在亚洲地区，报告的发生率通常较高，国内报道多集中在2.43%-4.87%，国外则有2.90%-8.90%的报道。 -
影响因素：
这种巨大的差异主要受以下因素影响：
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研究人群：
年龄是重要因素，多项研究发现发生率随年龄增长而增加。这可能与患者感染病程更长，病毒与免疫系统长期相互作用，导致病毒变异株筛选和积累有关。 -
地域与HBV基因型：
不同地区流行的HBV基因型不同，其S基因的变异倾向也可能存在差异，从而影响“双阳性”的发生率。
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检测技术：
如前所述，检测平台的灵敏度和特异性是导致报告率差异的最直接原因之一。高灵敏度平台的广泛应用，使得过去可能被漏检的低浓度抗原或抗体得以发现，从而提高了检出率。
由于缺乏基于多中心、前瞻性设计并采用标准化检测平台的大规模研究或权威的系统综述及Meta分析结果，目前无法给出一个“标准化”的发生率。但临床和检验科应认识到这种发生率的变异性是客观存在的。
四、 HBsAg与Anti-HBs同时阳性的临床意义与诊疗决策影响
明确这一结果模式的临床意义至关重要，因为它直接关系到乙肝患者的预后判断和治疗决策。
4.1 并非疾病好转的标志
很重要的一点是，HBsAg与Anti-HBs同时阳性可能并不意味着疾病好转或病毒即将被清除，除非该患者正处于乙肝感染后的血清转换期，即HBsAg水平逐渐下降而Anti-HBs水平逐渐上升。除了此种情况之外，大量研究证实，这些患者体内通常仍存在活跃的病毒复制，HBV DNA检测往往为阳性。因此， Anti-HBs的存在并未赋予患者有效的免疫保护。
4.2 可能与更差的临床预后相关
尽管存在一些争议，但越来越多的证据表明，“双阳性”状态可能与更严重的肝脏疾病进展和不良临床结局相关。
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肝损伤与纤维化：
部分研究发现，与单纯HBsAg阳性的患者相比，“双阳性”患者可能表现出更高水平的肝功能异常（如ALT升高）和更严重的肝纤维化。 -
肝硬化与肝细胞癌（HCC）风险：
多项研究，包括一些队列研究和分析，均提示“双阳性”可能是肝硬化和肝细胞癌（HCC）发生的高风险因素。其机制可能与免疫逃逸株的持续复制、长期的慢性炎症刺激有关。 -
争议与个体差异：
值得注意的是，也有研究认为“双阳性”患者的临床进程与仅HBsAg阳性者相似，并未发现显著差异。这表明该模式的临床影响可能存在异质性，需要结合其他临床指标综合判断。
4.3 对临床诊疗决策的实际影响
目前，包括世界卫生组织（WHO）、美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）在内的国际主流乙肝防治指南，以及国内的乙肝防治指南等，均未针对HBsAg与Anti-HBs同时阳性这一特定血清学模式提出专门的管理建议。
因此，临床决策不应仅基于这一血清学结果，而应回归到慢性乙型肝炎管理的核心原则上来。当遇到“双阳性”结果时，临床医生应将其视为一个 “警示信号” ，提示可能存在病毒变异和免疫逃逸，并建议启动以下评估：
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进行HBV DNA定量检测：
这是判断病毒是否复制的最关键指标。如果HBV DNA阳性，则明确存在病毒活动。 -
评估肝功能：
检测ALT、AST等指标，判断肝脏炎症活动水平。 -
评估肝纤维化程度：
可通过无创诊断技术（如FibroScan）或肝脏活检来评估。 -
抗病毒治疗决策：
是否启动抗病毒治疗，仍应严格遵循指南推荐的标准，即综合患者的HBV DNA水平、HBeAg结果、ALT水平、肝纤维化程度以及年龄、家族史等因素。“双阳性”本身不构成启动或停止治疗的独立指征，但它加强了进行全面评估的必要性。
五、 检验科的应对策略：复检、审核与沟通
面对这一发生率越发频繁的检测结果，检验科作为提供准确信息的源头，必须建立一套标准化的处理流程，以确保结果的可靠性，并有效支持临床决策。
5.1 标准化的复检与结果确认流程
依据实验室质量管理的基本原则（如ISO 15189对结果准确性、验证和审查的要求），可构建如下标准化操作流程：
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初步核查：
遇到“双阳性”结果时，首先需排除前分析阶段的错误，如样本混淆、标签错误、样本状态不佳（严重溶血、脂血、凝集或离心不充分导致的纤维蛋白）等。 -
原机复测：
使用原始样本，在同一台仪器上重复检测一次，以排除随机误差和纤维蛋白干扰导致的假阳性，特别是对于初测为弱阳性的结果，这一步骤很有必要。 -
使用另一平台或方法验证（如条件允许）：
如果原机复测结果仍然为“双阳性”，可以采用不同原理或不同厂家的平台进行验证。这有助于排除因单一检测系统特异性问题导致的假阳。 -
样本稀释检测：
对样本进行系列稀释后再检测，有助于排除高浓度抗原或抗体可能引起的“钩状效应”等非典型反应，也有助于排除非特异性结合导致的假阳性。 -
（可选）中和确认试验：
对于HBsAg阳性结果，尤其是在关键决策情境下（如献血员筛查、治疗监测），可考虑使用HBsAg中和确认试剂进行检测，以确认HBsAg的真阳性。而对于Anti-HBs，目前虽然没有商品化的中和确认试剂，但部分厂家可以向检验科提供中和抗原进行验证，或者检验科可将样本提供给厂家进行验证。 -
结果记录与确认：
所有复检和验证步骤均需详细记录在案。对于临床有疑问的结果，经过上述流程确认结果稳定重现后，可确认为“HBsAg与Anti-HBs同时阳性”。
5.2 严谨的报告审核与发放
报告的发放是检验科服务的最后关口，必须审慎。
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如实报告：
报告单上应同时呈现HBsAg和Anti-HBs的阳性结果及其具体的测定值，强烈建议同时备注检测方法和检测平台。 -
添加解释性备注：
这是提升检验服务价值的关键一步。审核人员可在报告单的备注栏中加入一段标准化的解释性文字，例如：
“提示：样本经复核，HBsAg与Anti-HBs同时阳性。此为临床已知的一种特殊血清学模式，可能与HBV S基因突变、免疫逃逸等机制有关，建议临床结合患者HBV DNA定量、肝功能及影像学等指标进行综合评估。”
5.3 积极主动的临床沟通
有效的沟通是消除信息壁垒、促进正确临床决策的桥梁。
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与临床医生的沟通：
当出现不常见的“双阳性”结果时(特别是在检测平台切换初期，新平台与老平台结果存在阴阳性不符时)，检验科应主动与开单医生进行沟通。沟通内容可包括： -
告知该结果已经过严格的内部复核程序，排除了常见误差。 -
简要解释该现象的可能生物学机制（病毒变异、免疫逃逸等）。 -
强调其临床意义（可能为血清学转换期，也可能提示预后不佳）。 -
提醒医生务必结合HBV DNA等关键指标进行后续诊疗。 -
面向患者的解释（通过临床医生）：
检验科应为临床医生提供简明扼要的解释要点，以便医生向患者沟通。解释应避免使用过多专业术语，核心信息建议如下：
“您的检查结果显示病毒（HBsAg）和抗体（Anti-HBs）同时存在，这是一个比较特殊但也并不少见的情况。这说明您体内的病毒可能发生了一些变化，导致您自己的免疫系统产生的抗体无法完全清除它。这不是一个错误的结果，但需要持续监测并结合其他指标做综合判断。最重要的是要检查病毒的具体数量（HBV DNA），医生会结合这个结果来决定下一步的治疗方案。”
六、 结论
乙肝患者血清中HBsAg与Anti-HBs同时阳性的现象，可以说是病毒、宿主免疫系统及体外诊断技术三者相互作用的产物，其背后有着坚实的生物学基础，主要是由HBV S基因突变导致的免疫逃逸所驱动。它并非罕见的检测错误，相反，随着检测试剂灵敏度的不断提升，该现象愈发普遍。但是其在乙肝人群中的发生率又同时受多种因素影响而变化。
临床上，这一结果模式不能简单被视为疾病好转的信号，反而可能预示着更复杂的病情和更高的肝硬化、肝癌风险。鉴于现有国际、国内诊疗指南未对此提供专门建议，临床决策应回归到以HBV DNA定量和肝脏功能状态为核心的综合评估框架。
对于检验科而言，建立并执行一套包括原机复测、多平台验证、干扰分析、添加解释性备注和主动临床沟通在内的标准化操作流程，是确保检验质量、消除临床困惑、实现检验价值最大化的关键所在。相信通过科学、严谨的应对，检验医学专业人员可以在这一临床挑战中发挥至关重要的导航作用。
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