导语

氮杂环化合物是药物及生物活性天然产物中广泛存在的关键骨架结构，因而其合成与修饰一直是有机化学研究的前沿热点。多组分反应（Multicomponent Reactions, MCRs）作为一种高效且实用的合成策略，通过一步反应将三种或更多原料转化为结构复杂的产物，在有机合成与药物化学中具有重要地位。近年来，电子供体-受体（Electron Donor-Acceptor, EDA）络物作为一种新兴的有机光化学反应策略，逐渐受到合成工作者的关注。该机制可避免使用传统光催化剂，通过电子给体与受体之间的电荷转移实现反应启动。有机磷化合物因其磷原子上存在孤对电子，能够作为电子供体与缺电子化合物形成EDA络合物，这为发展新型EDA介导的反应提供了潜在可能。近日，扬州大学植物保护学院绿色农药创制与应用团队杨文超老师在实验室前期研究基础上，通过自由基极性反转策略实现烯烃、氮杂环、含氟溴代物的三分子串联反应。相关研究成果近期发表于Chem. Comm. (DOI: 10.1039/D5CC03971A)。


前沿科研成果

通过自由基极性反转EDA络合物驱动的多组分反应，以实现氮杂环的后期修饰

在光激发条件下，电子给体-受体（EDA）络合物可生成活性自由基中间体，进而驱动有机转化反应，显著拓展了有机磷化合物在合成化学中的应用前景。然而，目前关于将有机膦化合物作为电子给体用于EDA促进的反应体系的研究仍较为有限，开发这类反应将显著拓展有机膦化合物在合成化学中的应用范围 (图 1a)。值得注意的是，作者团队近期成功开发了一种三苯基膦作为电子给体参与的发散转化反应，在该体系中，三苯基膦同时作为电子给体和氢原子转移试剂，实现了反应路径的创新调控（图 1b, Org. Lett. 2024, 26, 9990）。

基于前期课题组在EDA络合物和含氟化合物的研究基础上（Green Chem. 2025, 27, 2386；Green Chem. 2023, 25, 3111；Org. Lett. 2024, 26, 9990；Org. Lett. 2024, 26, 6884；Org. Lett. 2024, 26, 2119；Org. Lett. 2021, 23, 6691；J. Org. Chem. 2024, 89, 10614；J. Org. Chem. 2023, 88, 13279），作者提出引入烯烃与氮杂环，借助自由基极性反转与自由基极性匹配原则，实现多组分串联反应。相较于传统方法，本研究的无氧化剂、无金属、室温等优点都将为该类反应在医药、农用化学品生产过程中提供一个潜在的清洁化生产工艺。

图1. 有机膦作为电子供体驱动多组分反应进展与本课题的设计思路（来源：Chem. Comm.）

图2. 模型反应的条件筛选（来源：Chem. Comm.）

作者使用了异喹啉、乙基乙烯醚和2-溴-2,2-二氟-N-乙酰苯胺作为模型底物，对反应条件进行了筛选，通过筛选电子供体，反应光源的波长，溶剂种类及配比来考察其对反应结果的影响，最终确定反应最优条件为：室温下在氮气下以甲醇溶剂（2mL）为溶剂，365 nm紫光灯作为光源反应12小时，可以以82%的产率分离产率获得目标产物3a（图2，entry 1）。

在优化后的反应条件下，本文对异喹啉、乙基乙烯基醚与溴代二氟乙酰胺参与的多组分串联反应的底物适用性进行了初步研究（图3）。首先重点考察了溴代二氟乙酰胺的底物范围。实验结果表明，在标准条件下，苯环对位或邻位无论连接给电子基团还是吸电子基团均能良好兼容。值得注意的是，当用溴代二氟乙酸酯替代溴代二氟乙酰胺时，也能得到目标产物。


图3. 2-溴-2,2-二氟-N-乙酰苯胺底物范围（来源：Chem. Comm.）

扬州大学杨文超课题组Chem. Comm.：通过使用有机膦作为电子供体，利用自由基-极性交叉策略实现Br-RF试剂的多组分反应

随后作者在优化条件下，该三组分策略对多种乙烯基醚也表现出良好的适用性（图4）。不同烷基或苄基取代的乙烯基醚，以及空间位阻较大的环状内烯烃，均能顺利参与反应。此外，作者还考察了一系列异喹啉衍生物及杂环化合物的官能团兼容性。实验结果表明，该类底物在标准条件下同样适用。令人惊喜的是，非醚类烯烃也可成功参与转化，进一步表明了该反应体系的广泛适用性。


图4. 烯烃和杂环化合物的范围底物（来源：Chem. Comm.）

为了阐明反应机制，进行了对照实验（图5a）。在标准条件下，当加入2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）后，反应完全被抑制，且通过高分辨率质谱（HR-MS）检测到自由基捕获的产物5。溴二氟乙酰胺与PPh3在甲醇（0.1 M）中混合后，紫外-可见吸收光谱发生红移（图5b），且溶液经搅拌后变得浑浊，证明形成了有色的EDA络合物。此外，3a与PPh3的混合物在365 nm处的波长强度明显高于3a与1a的混合物，这表明3a与PPh3形成的EDA络合物可能是该反应进行的关键。最后，光照开/关实验（图5b）证明紫光照射对于反应的顺利转化是必不可少的。

根据上述机理研究以及之前文献报道，本文提出了一个合理的反应机制（图6）。首先，在紫光的照射下，EDA络合物（芳基溴二氟乙酰胺-PPh₃）吸收光子达到激发态，经卤素原子转移（XAT）产生自由基中间体A和二氟酰胺自由基B。随后亲电自由基B选择性与烯烃2a结合生成带有亲核碳原子的烷基自由基C。同时，自由基中间体C通过区域选择性Minisci反应与异喹啉发生加成，生成中间体D。最后，中间体D经氧化以及氢原子转移（HAT）历程得到产物4a。

图5. 控制实验（来源：Chem. Comm.）

图6. 可能的反应机理（来源：Chem. Comm.）



论文信息


An EDA complex-driven multicomponent reaction of Br–Rf with alkenes via radical-polar crossover

Zhen Chen, Jin-Xin Lan, Shu-Peng Zhang, Shuai-Xiao Lu, Yicheng Zhang and  Wen-Chao Yang

Chem. Commun. 2025, DOI: 10.1039/D5CC03971A