免疫疗法，起源可追溯至1868年德国医师Busch的细菌感染治愈癌症案例，以及1893年William Coley博士提出细菌用于癌症治疗的构想。
如今，免疫疗法已经多种多样，如检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法。然而，这些疗法存在一个根本性局限：它们高度依赖患者自身的免疫细胞。对于那些因化疗或放疗导致免疫系统受损的癌症患者而言，该如何治疗呢？
8月5日，由日本“中科院”之称的北陆先端科学技术大学院大学与第一三共公司带来了一项开创研究：开发出一种不依赖免疫系统的细菌癌症疗法AUN微生物联合体。这项创新研究成果已发表在 nature biomedical engineering 期刊上。
AUN由两种天然存在的细菌组成：奇异变形杆菌（A-gyo），一种肿瘤驻留微生物；以及沼泽红假单胞菌（UN-gyo），一种光合细菌。它们以完美的协同作用，在小鼠和人类癌症模型中展现出卓越的肿瘤清除能力，即使在免疫受损的环境中也无需免疫细胞的帮助。这种疗法具有高度的生物相容性，且副作用极小，包括能够抑制细胞因子释放综合征。
这项研究深入探索了AUN超越常规疗法的独特机制。
选择性破坏肿瘤血管系统和癌细胞：AUN能够特异性地引起肿瘤内部血栓形成和血管塌陷，最终导致广泛的肿瘤坏死。肿瘤在AUN给药后24小时内明显变暗，颜色变化源于肿瘤特异性血栓形成。凝血蛋白因子VII的活性在AUN给药后24小时达到平台期，与肿瘤颜色发生显著变化的时间点一致。H&E、TUNEL和TNF-α染色表明，AUN治疗的小鼠肿瘤组织出现明显的损伤，包括细胞间碎片化，伴随大规模细胞凋亡和强烈的炎症反应。纤维蛋白（一种血液凝固蛋白）也在AUN处理的肿瘤切片中显著表达。
A-gyo的结构转化：由肿瘤代谢物触发，A-gyo会从短的游泳者细胞（约2.5微米）转变为超长的群游者细胞（约20-50微米）。这种转化只在AUN与癌细胞（如Colon26细胞）共培养时特异性发生，而不与正常细胞（MRC5）共培养时发生，这表明细菌对癌细胞释放的化学信号具有选择性敏感性。多种肿瘤代谢物，如富马酸、乳酸、O-磷酸乙醇胺和亚精胺，能促进A-gyo的这种转化。在肿瘤组织中也观察到了转化后的A-gyo群游者细胞和大规模血栓形成。这些高度运动的A-gyo能够深入渗透肿瘤内部核心区域。
肿瘤内菌群比例的戏剧性转变：尽管最初的细菌混合比例是A-gyo:UN-gyo约为3:97，但在肿瘤微环境中，这一比例会急剧转变为99:1。这种结构的变化被认为是AUN突出抗癌性能和高安全水平的关键驱动因素，因为它能重新激活AUN在肿瘤中被抑制的溶血管和溶瘤活性。
功能优化和致病性抑制：UN-gyo仅在与A-gyo共存时才发挥调节的作用，帮助抑制两种菌株的致病性，同时增强其肿瘤特异性细胞毒性。A-gyo本身在致病性基因因子（如菌毛和粘附素）方面存在缺陷，其运动性也因此受损。尽管A-gyo和UN-gyo单独培养时表现出β-溶血活性，但AUN联合体在血琼脂平板上没有显示出溶血现象，并且在人体血细胞中也未观察到溶血。这表明当A-gyo和UN-gyo共存于AUN中时，毒性会被减弱。AUN及其组分均不分泌促凝血分子，因此不具有凝血特性。
同时，AUN特异性增加了细胞外铁获取相关基因的表达。由于癌细胞通常利用铁进行启动、生长和转移，研究推测AUN可能从肿瘤微环境中的癌细胞和血液中消耗铁，从而导致肿瘤特异性抑制。
这项疗法独特之处在于其免疫独立性。在缺乏T淋巴细胞的裸鼠、SCID小鼠（缺乏功能性T和B细胞）和NOD-SCID小鼠（SCID加自然杀伤细胞、巨噬细胞和补体活性低）等多种免疫受损模型中，AUN都显示出惊人的抗肿瘤效果。单次高剂量注射虽然初期有效，但可能导致肿瘤复发；而两次注射的AUN方案（先低剂量后高剂量）则实现了100%的肿瘤完全缓解，并显著延长了小鼠的生存期。这种双剂量方案的安全性也得到了验证，未观察到不可承受的体重减轻。
研究发现，高剂量AUN可能导致小鼠死亡的原因并非细菌本身的直接毒性，而是AUN介导的严重细胞因子释放综合征。通过预先给予肝素（一种抗凝剂）或地塞米松（一种抗炎类固醇）可以抑制细胞因子水平，从而挽救小鼠生命。
这进一步证实了AUN的安全性可以通过精细的给药策略来提高。此外，AUN在人结直肠癌HT29、人卵巢癌SKOV3和人胰腺癌BxPC3等多种人类癌症细胞来源的免疫受损模型中也展现了出色的治疗效果，所有受试肿瘤均成功消失，且无不可忍受的副作用。
最后简单总结
AUN这种种创新的细菌癌症疗法协同作用，会选择性地破坏肿瘤血管和癌细胞。其中的 A-gyo 细菌在肿瘤代谢物的作用下会发生结构性转变，增强其抗肿瘤效力；同时，在肿瘤内部，AUN 的细菌比例会发生显著变化，从而优化其功能并重新激活被抑制的血管溶解和溶瘤活性。
此外，AUN 还能分泌多种细胞溶解素直接杀死癌细胞，并消耗肿瘤微环境中的铁元素来抑制肿瘤生长。这些机制最终导致肿瘤内部形成选择性血栓和血管塌陷，引发广泛的肿瘤坏死。
与传统的治疗方法，包括基因工程细菌疗法和免疫肿瘤药物相比，AUN在抗癌功效、肿瘤靶向性、对生物标志物的需求、生产成本、安全性和无需基因工程等方面具有潜在的优势。AUN-based的细菌疗法可能会彻底改变癌症治疗，并推进基于独特作用机制的微生物疗法概念，无论健康免疫系统是否存在。
目前，研究团队正准备启动一家初创公司，并计划在六年内开始临床试验。AUN有望成为免疫受损癌症患者期盼已久的治疗方案，真正开启免疫独立癌症治疗的新时代。尽管初步发现充满希望，但未来的临床试验还需要对大型动物的免疫生物学和生理学因素进行长期和仔细的评估。
参考文献：Iwata, S., Nishiyama, T., Sakari, M. et al. Tumour-resident oncolytic bacteria trigger potent anticancer effects through selective intratumoural thrombosis and necrosis. Nat. Biomed. Eng (2025). https:///10.1038/s41551-025-01459-9