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2025年10月7日，西安交通大学基础医学院遗传与分子生物学系杨娟教授在Advanced Science 发表：Norepinephrine Induces Sertoli Cell Ferroptosis via Receptors Desensitization Causing Stress-Related Male Reproductive Dysfunction，揭示了去甲肾上腺素通过受体脱敏诱导细胞铁死亡导致应激相关的男性生殖功能障碍。

心理压力对男性生殖功能构成严重威胁，但其分子机制尚不清楚。压力引起的交感神经系统过度激活会促使去甲肾上腺素（NE）释放，NE是多种病理生理过程的关键介质。尽管NE与男性生殖功能障碍相关，但具体机制仍不明确。本研究发现，心理压力可通过NE诱导支持细胞发生铁死亡，表现为铁过载、脂质过氧化以及铁死亡相关蛋白表达改变。使用普萘洛尔阻断β-肾上腺素能受体（β-ARs）可显著缓解压力造成的损伤，抑制铁死亡并促进精子发生。体外实验中，特异性β1和β2-AR拮抗剂也能逆转NE引起的支持细胞铁死亡。机制上，NE激活β-arrestin1导致β-ARs脱敏和内化，进而激活抑制性G蛋白（Gi）抑制CREB1介导的GPX4转录，最终促进铁死亡。该研究揭示，NE诱导的β-ARs脱敏是支持细胞铁死亡的关键机制，提示调节β-ARs信号通路可能是治疗压力相关男性生殖损伤的潜在策略。

图一 心理压力导致雄性大鼠生殖功能损伤

为研究慢性心理压力对雄性生殖功能的影响，研究人员采用慢性不可预知轻度应激结合社交隔离的方法建立了为期21天的大鼠模型。

结果：

结果显示，压力暴露显著抑制体重增长，降低蔗糖偏好并激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，表现出类似抑郁的状态。在生殖系统方面，压力导致睾丸器官系数下降，生精小管出现明显组织病理学损伤，精子密度减少，DNA碎片率升高。同时，血清中促性腺激素释放激素、促卵泡激素、黄体生成素和睾酮水平均显著降低。这些结果表明，心理压力可对雄性生殖系统造成多方面损害，从激素调节到精子生成和质量均受到显著影响。

图二 支持细胞铁死亡介导了应激引起的精子发生减少

支持细胞为精子发育提供关键支持，其数量减少会直接损害精子发生。

结果：

研究发现，心理压力导致大鼠支持细胞数量下降且因其成年后不再增殖，提示为细胞死亡所致。通过单细胞RNA测序分析发现，压力激活了支持细胞中的铁死亡和谷胱甘肽代谢相关通路。实验进一步证实，压力大鼠睾丸中铁离子积累、脂质过氧化增加，抗氧化关键蛋白GPX4和SLC7A11表达下降，促铁死亡蛋白ACSL4上升，同时血睾屏障完整性被破坏。使用铁死亡抑制剂Fer-1可显著减轻这些损伤，保护精子密度和支持细胞功能。结果表明，心理压力通过诱导支持细胞铁死亡，破坏血睾屏障，最终导致精子发生障碍。

图三 去甲肾上腺素诱导TM4细胞发生铁死亡

为探究NE诱导支持细胞铁死亡的分子机制，研究使用TM4支持细胞系进行实验。

结果：

结果显示，NE处理后，细胞数量和活力随时间显著下降，PI染色阳性细胞增多，表明NE促进细胞死亡。NE处理导致细胞内亚铁离子大量积累，线粒体膜电位明显降低，提示线粒体功能受损。同时，活性氧（ROS）和脂质过氧化标志物MDA水平显著升高。蛋白分析显示，铁死亡关键蛋白SLC7A11和GPX4表达下调，ACSL4表达上调，免疫荧光也证实了这些变化。此外，NE还降低了紧密连接蛋白ZO-1和Claudin-11的表达，破坏了支持细胞屏障功能。综上，NE可直接诱导TM4细胞发生铁死亡，并损伤其屏障特性。

图四 NE通过β-肾上腺素能受体脱敏抑制CREB1和GPX4表达

NE通过激活β-肾上腺素能受体（β-ARs）触发cAMP依赖的信号通路，通常调节CREB1的转录活性。

结果：

然而，研究发现尽管NE处理上调了β1和β2-AR的mRNA水平，总受体蛋白及其膜定位却减少并伴随CREB1蛋白下调。长时间受体激活导致β-ARs脱敏和内化，减少了CREB1表达。时间进程分析显示，在NE刺激下，膜β1-AR和β2-AR蛋白在特定时间段增加后显著下降，同时铁死亡相关蛋白ACSL4在早期升高随后回落，而SLC7A11和GPX4则在后期显著下调。免疫荧光共定位分析表明，NE促进了β-ARs与早期内体标记EEA1的共定位，提示受体内吞增加并最终通过溶酶体途径降解，导致总β-ARs蛋白水平下降。此外，NE上调了β-arrestin1和抑制性G蛋白Gi2，后者抑制腺苷酸环化酶活性，降低细胞内cAMP水平，从而下调PKA/CREB信号通路。siRNA介导的β-arrestin1和Gi2敲低实验验证了它们在CREB1抑制和铁死亡中的关键作用。CREB1是GPX4的转录调节因子，其敲低会减少GPX4表达并触发铁死亡，而过表达则增加GPX4表达。综上所述，NE通过β-arrestin1介导的β-ARs脱敏和Gi2上调，抑制了CREB1依赖的GPX4转录，导致支持细胞发生铁死亡。这一过程揭示了心理压力通过NE诱导β-ARs脱敏进而损害生殖功能的分子机制。

本研究揭示了心理压力通过激活交感神经系统导致NE持续升高，进而过度激活β-ARs，破坏睾丸氧化还原平衡，是男性生殖功能障碍的关键机制。β-arrestin1介导的受体脱敏引发Gi信号增强，抑制了CREB1/GPX4抗氧化通路，最终触发支持细胞铁死亡。这一发现建立了一条“神经-内分泌-铁死亡”轴，将大脑应激反应与生殖损伤联系起来。靶向调节β-ARs信号可能成为保护慢性应激下精子发生的潜在策略。