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应激引起的社交功能障碍与齿状回（DG）的功能异常有关。然而，慢性应激所导致的社交损害中，DG参与的具体分子机制和/或神经环路尚未完全明确。

基于此，2025年7月2日，四川大学华西医院周诚/陈果研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Stress-induced reduction of sodium leak currents causes social deficits by impairing dorsal dentate gyrus-medial septum glutamatergic projection”揭示了应激引起的钠漏电流减少通过损害背侧齿状回-内侧隔核谷氨酸能投射导致社交缺陷。

本文中，作者发现海马背侧齿状回（dDG）而非腹侧齿状回（vDG）中的钠漏通道（NALCN）表达减少会通过降低谷氨酸能神经元的兴奋性和放电活动，从而引发慢性应激所导致的社交缺陷。此外，本研究还揭示了内侧隔核（MS）是dDG谷氨酸能神经元的重要下游投射区域，在慢性应激引起的社交障碍中发挥了关键作用；激活dDG到MS的谷氨酸能投射能够显著缓解这些社交功能缺陷。综上所述，dDG谷氨酸能神经元中的NALCN是一个有前景的分子靶点，它通过影响dDG谷氨酸能神经元（dDG^Glu）的活性及其向MS的投射，参与调控慢性应激所引起的社交功能障碍。

图一 dDG神经元放电活动的减少与慢性应激引起的社交回避和社交识别能力损害密切相关

作者首先通过慢性束缚应激（CRS）构建了社交功能障碍模型并随后进行了一系列行为学测试。结果发现，慢性应激对小鼠的运动功能影响较小，此外，CRS小鼠与野生型（WT）小鼠在新物体识别指数上无显著差异，表明在本研究中慢性应激并未损害空间记忆和识别记忆。在三箱社交实验中，WT小鼠表现出正常的社交偏好和良好的社交识别能力：在第一阶段测试中，它们明显更倾向于与陌生小鼠1（S1）互动而非空笼子；在第二阶段测试中，它们也更倾向于与陌生小鼠2（S2）而非S1互动。然而，CRS小鼠则表现出明显的社交回避（在第一阶段测试中，与S1和空笼子的接触时间无差异）以及受损的社交识别能力（在第二阶段测试中，与S2和S1的接触时间无差异）。CRS小鼠的社交指数和社交识别指数均显著低于WT小鼠。这一结果表明慢性应激会导致社交回避和社交识别障碍。此外，CRS小鼠还表现出抑郁样症状，表现为悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间延长。为探究dDG和vDG神经元活动是否参与慢性应激引起的社交障碍，在CRS小鼠和WT小鼠的dDG或vDG区域分别植入16通道电极，在社交测试过程中记录神经元放电活动。结果发现，在WT小鼠与S1互动时，其dDG神经元的放电频率显著高于与空笼子互动时；在与S2互动时，放电频率也高于与S1互动时。但在CRS小鼠中，无论是在第一阶段还是第二阶段测试中，与不同目标互动时均未观察到明显的放电差异。此外，当与相同目标互动时，CRS小鼠dDG神经元的放电频率显著低于WT小鼠，表明慢性应激损害了dDG的神经元活动。vDG的记录结果显示，在WT和CRS小鼠与不同目标互动时，vDG神经元的放电活动变化不明显，但CRS小鼠在与相同目标互动时的放电频率也显著降低，提示慢性应激同样影响了vDG的神经活动。综上所述，尽管慢性应激会同时损害dDG和vDG的神经元活动，但只有dDG神经元放电频率的下降与慢性应激引发的社交退缩和社交识别障碍密切相关。

图二 dDG神经元中的NALCN是慢性应激引起社交回避和社交识别障碍的分子靶点

上述所有结果表明，dDG中的NALCN而非vDG中的NALCN可能是慢性应激引起社交功能障碍的分子靶点。为验证这一观点，作者分别在dDG和vDG中注射病毒以敲低NALCN表达。三周后进行行为学测试，行为学测试发现，敲低dDG中的NALCN对运动功能和识别记忆没有影响，但却导致了明显的社交回避和社交识别能力受损：在第一阶段测试中，shRNA-NALCN小鼠与陌生小鼠1（S1）和空笼子的接触时间无差异，在第二阶段测试中，与陌生小鼠2（S2）和S1的接触时间也无差异。相应地，shRNA-NALCN小鼠的社交指数和社会识别指数均显著低于shRNA-NC小鼠。敲低dDG中的NALCN并未影响抑郁样行为。然而，敲低vDG中的NALCN虽未影响社交偏好和社交识别能力，却引发了抑郁样症状。作者接下来通过过表达NALCN验证NALCN的作用，行为学分析显示，在dDG中提高NALCN表达对运动功能、识别记忆和抑郁样行为没有影响，但显著缓解了CRS小鼠的社交退缩并改善了其受损的社交识别能力，表现为社交指数和社交识别指数明显上升。综上所述，dDG神经元中的NALCN是慢性应激引发社交功能障碍的关键分子靶点。

图三 dDG谷氨酸能神经元中NALCN的减少降低了神经元兴奋性，并减少了社交互动过程中的神经元放电活动

接下来，作者研究了dDG兴奋性神经元中NALCN减少引发社交回避和社交识别障碍的神经机制。将靶向谷氨酸能神经元的NALCN敲除病毒或对照病毒注射到dDG中，并在病毒注射两周后将16通道电生理记录电极植入dDG区域。随后，在社交测试过程中记录dDG神经元的放电活动，并分析dDG兴奋性神经元的活动情况，这些神经元通常表现为宽峰波形。在对照组小鼠中，社交测试第一阶段接触陌生小鼠S1时，dDG兴奋性神经元的放电率明显高于探索空笼子时；在第二阶段测试中，接触陌生小鼠S2时的放电率也明显高于接触S1时。而在NALCN敲除的小鼠中，无论是在第一阶段还是第二阶段测试中，与不同目标互动时均未观察到明显的神经元活动变化。随后，作者制备了包含dDG的脑片并进行了膜片钳记录，检测表达病毒荧光的dDG神经元的NMDG敏感电流和神经元兴奋性。结果证实，NALCN敲除病毒显著减弱了dDG谷氨酸能神经元中的NMDG敏感电流。更重要的是，表达NALCN敲除病毒的dDG兴奋性神经元兴奋性显著低于表达对照病毒的神经元，表现为动作电位频率降低、静息膜电位超极化以及阈值电流增大。综上所述，dDG谷氨酸能神经元中NALCN的减少降低了神经元的兴奋性，从而影响了社交互动过程中的神经元放电活动。

图四 激活dDG–MS谷氨酸能投射可逆转慢性应激引起的社交行为缺陷

由于谷氨酸能神经元是DG的主要输出神经元，作者进一步探索dDG谷氨酸能神经元在慢性应激引起的社交行为障碍中所涉及的神经通路。为了研究dDG谷氨酸能输出的下游区域，将AAV9-CaMKIIa-mCherry病毒注射到dDG中。三周后，病毒诱导的荧光广泛表达于dDG颗粒层神经元中。在MS和背侧CA3区发现了密集的纤维末梢标记信号，而在前额叶皮层、中央杏仁核、腹侧被盖区或蓝斑中未见标记，表明MS和CA3是dDG谷氨酸能投射的主要下游区域。鉴于MS是基底前脑中调控社交行为的重要核团，首先检测了dDG向MS的投射。结果显示，MS中可见EGFP标记的纤维，同时dDG颗粒层有大量EGFP阳性神经元，CA3、CA2和CA1也有少量标记，证实MS接收了来自dDG的大量谷氨酸能输入。光遗传刺激诱发了8个MS神经元中的5个产生动作电位。全细胞记录显示，刺激后MS神经元的兴奋性突触后电流（EPSCs）频率和幅度显著升高，并可被CNQX和AP-5抑制，说明存在典型的谷氨酸能兴奋性传递。接着，作者比较了野生型小鼠和慢性束缚应激小鼠MS神经元的EPSCs。结果显示，慢性束缚应激小鼠的EPSCs频率和幅度显著降低，提示慢性应激可能通过降低dDG谷氨酸能神经元兴奋性来损害这一通路。随后激活dDG^Glu-MS投射，发现EPSCs显著增强，进一步证明慢性应激损害了该通路的兴奋性传递。作者评估了激活dDG^Glu-MS对慢性应激引起的社交障碍的影响。将AAV-CaMKIIa-CHR2-mCherry或对照病毒注入dDG并植入光纤至MS，在自由活动状态下蓝光激活神经末梢。结果表明，该操作显著提高了慢性束缚应激小鼠的社交指数和社交识别指数，但对运动功能、记忆或抑郁样行为无影响，说明该通路的激活可以改善社交障碍。为验证dDG^Glu-MS的特异性，也测试了激活dDG^Glu-dCA3的影响。结果显示，该通路的激活对社交行为无明显改善作用。综上所述，dDG^Glu-MS是参与应激引发社交行为缺陷的主要神经环路。