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如何使用血液及血液制品

摘要

IFA 评论(The International Fluid Academy，即国际液体学院)

输血是危重症治疗中不可或缺的一部分。与其他任何医疗干预措施一样，输血也与严重不良反应相关，可能影响患者的预后。多项随机对照试验（RCT）的证据表明，坚持限制性 RBC 输血策略比宽松输血策略更有益。所输注 RBC 的储存时间对患者预后几乎没有影响。同样，血浆和血小板成分也被专家和指南推荐用于治疗目的，或作为预防性措施在操作前或预防危及生命的出血时使用。床旁检测方法，如 TEG 或 ROTEM，是指导输血治疗的有用辅助工具。输血替代方法，如促红细胞生成素和氨甲环酸，可减少总体输血需求，从而减少相关不良反应。

在出血性休克中，由于大量失血，大循环、小循环及组织灌注均受损。液体输注策略的目标是恢复血管内腔容量，从而促进氧气运输。临床问题包括晶体液与胶体液的适应证和区别适应证、临床目标以及剂量。在大出血时，必须使用静脉输液以恢复微循环，防止器官功能障碍和死亡。在失控性出血时，推荐采用有意低血压策略。在一般的失控性出血中，应输注预热液体，以防止因低体温导致的凝血障碍。在合并乳酸性酸中毒的出血性休克中，应避免因基于生理盐水的输液而导致的高氯性酸中毒，应优先使用氯离子平衡溶液。

目前可供选择的晶体液和胶体液种类繁多。在理论上的病理生理驱动策略中，晶体液适用于纠正血管外液缺失，而胶体液适用于补充血管内容量。单独使用晶体液并不能满足病理生理驱动的液体策略，因为其大量丢失到组织间隙。历史上，在主要依赖晶体液复苏的国家，凝血管理基于红细胞浓缩物、冷冻血浆（FFP）、血小板浓缩物的 1:1:1 比例概念。基于比例的输血方案可提供一定容量（3 种成分合计约 600 ml）。然而，FFP 中 8.5% 蛋白溶液的容量扩张效应尚不明确。白蛋白在一些国家被用作内源性胶体溶液用于大出血，但 FFP 和白蛋白均存在缺点、风险和成本问题。

基于凝血因子浓缩物的凝血管理能够通过小体积溶液（50 ml）提供促凝活性；而合成胶体因其具有情境敏感的约 100% 容量扩张效应，常用于此类情况下。然而，合成胶体可能通过诱发血管内稀释性凝血病而加重出血。因此，必须考虑最大剂量。在急性出血时，内皮屏障通常被认为是完整的。

出血性休克中的液体策略在不同国家和大洲间差异较大（从宽松到限制性）。需要开展比较传统方案的研究。在病理生理学驱动的概念中，平衡晶体液加胶体液的联合应用应根据代谢参数（及前负荷参数）进行个体化调整，同时监测（稀释性）凝血病，并积极避免过量和容量负荷过重。

临床病例

G 先生，34 岁男性，因交通事故伤入院急诊科。到达时，患者清醒但躁动，心率 150 次/分，呼吸频率 30 次/分，血压 80/50 mmHg。立即给予氧气吸入，建立两条粗针静脉通路并快速输入 1 升晶体液，同时启动大容量输血方案。进一步检查发现骨盆骨折及腹腔积血。行探查性剖腹术，术中发现脾脏裂伤及后腹膜血肿。行脾切除术，术中失血约 3000 ml。患者术后在升压药支持及持续输入浓缩红细胞（PRBC）的情况下转入 ICU。

问题

Q1. ICU 中血液及其成分的适应证有哪些？

Q2. 红细胞的保存时间是否重要？

Q3. 危重症患者凝血功能障碍的处理方式是什么？

Q4. 输血的不良反应有哪些？

引言

超过半数进入 ICU 的患者会接受输血治疗。在 ICU 中决定是否输注血液及血液成分，通常取决于当前的临床需求及患者的基础合并症。然而，目前已越来越清楚，输血在 ICU 患者中常常伴随不良后果。因此，在做出输血决定之前，有必要权衡风险与获益。循证医学实践可以在这种情境下提供有价值的指导。本章将讨论危重症不同亚组中输血的现有证据，并同时涉及其他与输血相关的常见问题，这些问题可能影响危重症患者的预后。

贫血与红细胞输入

估计约 25% 的 ICU 患者在入院时即存在贫血，而在 ICU 住院期间，近 40% 的患者会出现贫血（Hb < 9 g/dl）。危重症相关贫血的原因包括失血、血液稀释，以及红细胞生成减少和/或破坏增加。在这些患者中，输注红细胞最常见的目的是立即纠正贫血，以改善携氧能力，从而提高组织氧合。然而，红细胞输入还可通过其流变学效应促进止血：红细胞优先集中于血管中央，从而推动血小板和血浆向血管周边移位，改善止血效果。

传统上，红细胞输入的触发点为 Hb < 10 g/dl 或血细胞比容 < 30%，即所谓“10/30 法则”。虽然在危重症患者中，红细胞输入常常可以挽救生命，但越来越多的证据表明，其与感染风险增加、住院时间延长、急性肺损伤、多器官衰竭以及死亡率升高相关，且呈剂量依赖性。

在进一步证据出现之前，通常认为：在无合并症的稳定患者中，输血阈值可设为 Hb 7 g/dl；而在活动性出血或伴有心肌缺血的患者中，阈值可设为 Hb 10 g/dl。不同亚组危重症患者随机对照试验的结果见表 12.1。

表 12.1 随机对照试验比较宽松与限制性输血策略在不同重症亚组患者中的效果

红细胞保存时间与输血预后

根据监管机构要求，红细胞可在采集后保存长达 42 天，具体取决于采血和制备过程中所用的抗凝剂及添加剂。在保存期间，红细胞会发生结构、生化及代谢方面的变化，即所谓“储存损伤”。随着保存时间延长，红细胞效能下降，且生物活性物质的累积可能导致不良生物学效应。

血液中心通常遵循“先进先出”原则（FIFO）发放相容的最早库存红细胞，以减少浪费。但这种常规做法在危重症患者中可能存在风险。尽管多项观察性研究和系统综述提示保存期较长的红细胞可能与不良结局相关，但近期随机对照试验并未证实这一点。截至目前，已有 4 项 RCT 比较了新鲜与保存期较长或标准发放的红细胞，结果均未显示其在死亡率或其他结局上的差异。因此，可以认为红细胞保存时间对患者病情没有临床相关性影响。

表 12.2 随机对照试验：危重症患者中“新鲜”与“储存时间较长”红细胞输血的比较

血小板减少与血小板输注

血小板减少是危重症患者常见的并发症，报道的发生率在入院时为 8.3%–67.6%，而在入院时血小板正常的患者中，其后发生血小板减少的比例可达 44.1%。危重症患者血小板减少的机制包括血液稀释、血小板消耗增加、生成减少、潴留和破坏增加。此外，基础疾病本身及药物导致的血小板功能障碍也会进一步增加出血风险。血小板输注既可用于治疗血小板减少相关出血，也可作为预防措施用于有出血风险或血小板功能障碍的患者。

临床用药评价公众号：在 ICU 中，10%–30% 的患者会接受血小板输注，其中大多数作为预防措施以减少出血风险。虽然在出血性血小板减少患者中，血小板输注是明确适应证，但在 ICU 中预防性血小板输注的证据不足，存在较大争议。目前输注阈值的推荐主要基于专家意见。

由于危重症患者既易出血，又常需接受侵入性操作（手术、置管），因此在决定输注前，必须权衡输血风险与获益。需综合评估出血风险、血小板减少的原因及模式，以及患者合并症情况。

在血小板减少合并出血时，血小板输注是明确的治疗适应证，但并无固定的血小板水平作为必须维持的标准。专家意见及多项指南建议，在急性出血患者中，输注阈值设为 50×10⁹/L。对于严重创伤合并大出血的患者，推荐早期输入血小板，并以 100×10⁹/L 为目标，以预防创伤性凝血障碍。单纯血小板计数降低并非出血及其后果的唯一决定因素。

在 ICU 中，预防性血小板输注常用于拟行手术或影像学介入操作的患者，或存在其他高危因素（如发热、感染、弥散性血管内凝血 DIC、严重肝肾功能障碍、应用抗血小板药物）时。根据专家共识，若无其他出血危险因素，非出血患者的输注阈值推荐为 10×10⁹/L；如存在危险因素，则推荐 20–30×10⁹/L。若可能存在血小板功能障碍，即便血小板未下降，也推荐以 50×10⁹/L 作为阈值。对于神经系统并发症患者（如颅内出血），推荐阈值更高，达到 100×10⁹/L。表 12.3 总结了血小板输注的推荐阈值。尽管在 ICU 中接受侵入性操作患者的输注阈值已有定义，但相关证据基础仍然不足。

表 12.3 血小板输注的临床适应证

凝血障碍与血浆输注

凝血障碍是ICU中另一种常见的情况，发生率可高达重症患者的三分之二。重症患者出现凝血障碍后，与凝血功能正常的患者相比，发生出血并发症的风险增加5倍。评估出血风险和血浆输注效果时，最常用的是凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）。然而，由于患者的凝血状态是促凝与抗纤溶活性之间平衡的净结果，这些检测并不能很好地反映体内止血潜能。

新鲜冰冻血浆（FFP）和冷沉淀输注用于出血的治疗和预防。大约13%的ICU患者在住院期间会接受血浆输注，其中70%用于侵入性操作前的预防性治疗或纠正异常的凝血功能检测。尽管缺乏证据支持在实验室异常矫正或低风险操作（如中心静脉导管置入、经皮气管切开、胸腔穿刺和腰椎穿刺）中使用预防性血浆输注，但ICU中预防性FFP输注仍然普遍存在。表12.4总结了FFP和冷沉淀输注的适应证。越来越多的关注点集中在输注相关的不良反应可能会影响预防性FFP输注的风险与获益平衡。

表 12.4 新鲜冰冻血浆（FFP）和冷沉淀输注的适应证

鉴于常规凝血检测在预测出血方面的能力有限，黏弹性检测方法在监测凝血状态中越来越受到重视，尤其在出血患者中。这些检测相较于常规凝血检测有许多优势，并能更好地指导重症患者的输血治疗。这类检测，例如血栓弹力图（TEG）或旋转血栓弹力图（ROTEM），能全面反映止血情况，包括凝血和纤溶通路。临床用药评价公众号：此外，它们可以在床旁操作，更准确地提供患者动态凝血状态的信息，并且周转时间更快。已有研究表明，TEG在心脏外科和创伤患者中可降低出血相关的发病率和死亡率，但仍需更多临床研究验证其在重症患者中的效用。

特定的 TEG 参数代表了细胞模型止血的三个阶段：起始期、放大期和延伸期

• · R值 = 反应时间（秒），指从检测开始到初始纤维蛋白形成（2 mm幅度）的潜伏期，对应起始阶段，依赖凝血因子（正常4–8分钟）。在ROTEM中的对应术语为凝血时间（CT）。
• · K值 = 动力学（秒），指达到一定血栓强度（20 mm幅度）所需时间，对应放大阶段，依赖纤维蛋白原（正常1–4分钟）。在ROTEM中的对应术语为凝块形成时间（CFT）。
• · α角 = 角度（R和K之间直线的斜率），测量纤维蛋白生成和交联的速度，因而评估血栓形成速率，即“凝血酶爆发”或传播阶段，依赖纤维蛋白原（正常α角：47–74°）。
• · TMA = 达到最大幅度的时间（秒）。
• · MA = 最大幅度（毫米），代表纤维蛋白血栓的最终强度，即血栓的整体稳定性，依赖血小板（80%）和纤维蛋白（20%）通过GPIIb/IIIa相互作用（正常55–73 mm）。在ROTEM中的对应术语为最大凝块强度（MCF）。
• · A30或LY30 = 30分钟时的幅度，指最大幅度后30分钟内幅度下降的百分比，对应纤溶阶段（正常0–8%）。在ROTEM中的对应术语为凝块溶解（CL）。
• · CLT = 凝块溶解时间（秒）。
• · 大致正常值（高岭土激活的TEG，不同检测方法和不同检测血液来源可能有所差异）。

重症监护中的输血不良反应

输注血液及其成分常常可以挽救生命，但也可能带来不良反应，包括代谢并发症（如低体温、酸中毒）、输血传播感染（如HIV、HCV、HBV）、输血相关循环负荷过重（TACO）、溶血性输血反应（HTR）、发热性非溶血性输血反应（FNHTR）、过敏性输血反应、输血相关急性肺损伤（TRALI）、输血相关移植物抗宿主病（TA-GVHD）、医院感染以及输血相关免疫调节（TRIM）。其中，TRALI、TACO和医院感染在ICU环境中最为常见。

TRALI

输血相关急性肺损伤（TRALI）定义为输血后6小时内出现急性非心源性肺水肿，在空气吸入状态下PaO₂/FiO₂比值<300 mmHg，胸片可见双侧浸润影，且无左心房高压。其发生更常见于输注有形成分而非血浆成分。重症患者易感，估计发生率可达8%。TRALI的病死率在9%–15%之间，但在重症患者中可高达40%。

TACO

定义为输血后出现急性呼吸窘迫伴肺水肿、心动过速、血压升高及正液体平衡的证据。虽然所有血液成分均可能导致TACO，但近期研究发现FFP输注是一个常见原因。TACO的确切发生率未知，但在重症患者中十分常见。2010年至2017年间，TACO占英国输血监测系统中输血相关死亡的44%。

医院感染与输血

红细胞输注后的感染风险与输注血量及RBC储存时间相关。多项研究表明，重症患者在输血后医院感染的风险增加。同样，血小板和血浆输注也与心脏外科及脓毒症康复重症患者的术后感染有关。由于RBC常常与血浆和血小板联合输注，因此难以明确具体哪种成分是致病因素。

输血替代方案

如前所述，重症患者的贫血主要由于功能性缺铁（慢性病存在）和促红细胞生成素反应减弱。采用替代策略可以减少贫血的发生率和严重程度，减少RBC输注的需要，并可能降低发病率和死亡率。

• · 静脉铁剂：静脉铁剂作为重症患者贫血的替代治疗进行了研究。然而，IRONMAN研究未能证明其能减少RBC输注需求，但接受静脉铁剂的患者在出院时的血红蛋白水平显著更高。静脉铁制剂在理论上有增加感染和不良反应的风险。
• · 促红细胞生成素：已有多项RCT在重症患者中评估其应用。早期研究显示显著减少RBC使用，但后续试验未能重复这种效果，提示在7.0 g/dl的限制性输血触发标准成为常规后，促红细胞生成素的获益变得微不足道。未观察到其他预后差异。
• · 氨甲环酸：作为一种抗纤溶剂，在CRASH-2研究中显示在创伤环境下可减少输血需求，并未增加血栓栓塞事件风险。其使用同样推荐于产后出血、高危手术及其他非创伤情境。然而，氨甲环酸在高度异质性的重症患者群体中的应用仍需进一步研究。

病例小结

本病例中的患者在血栓弹力图的指导下接受了成分输血治疗。各类成分输注根据检测结果进行调整，直至出血得到有效控制，随后停止输血。作为治疗的后果，患者出现了TRALI，但得到了成功处理。ICU中输注血液及其成分的适应证要么是活动性出血，要么是预防性使用。红细胞的储存时间无关紧要。危重症中的凝血障碍处理应当个体化。临床用药评价公众号：输血的潜在不良反应包括感染、TRALI、TACO、溶血、移植物抗宿主病以及免疫调节。

结论

血液及血液制品是主要的救命治疗，尤其是在有活动性出血或存在重大出血风险的危重症患者中。启动输血的阈值应基于个体因素。然而，大多数情况下的证据支持限制性使用。在做出输血决策时，应考虑不良事件的风险–获益比。新型黏弹性检测提供了动态评估，并能帮助合理化成分输血的决策。

本文核心要点

• · 红细胞输注用于提高携氧能力并促进止血。
• · 在危重症患者中，限制性红细胞输血策略在减少输血需求量和改善患者预后方面更有益处。
• · 红细胞的储存时间对患者预后没有临床显著影响。
• · 血小板输注适用于治疗血小板减少性出血。
• · 危重症患者的预防性血小板输注应在评估出血风险、血小板减少的原因和模式以及合并基础疾病存在的情况下进行。
• · FFP和冷沉淀输注用于危重症患者凝血障碍的治疗和预防。
• · 床旁检测方法如血栓弹力图（TEG）或旋转血栓弹力图（ROTEM）在监测凝血状态方面的重要性日益增加，并可用于指导输血。
• · TRALI、TACO和医院感染是ICU环境中常见的输血相关反应。
• · 输血替代措施如静脉铁剂、促红细胞生成素和氨甲环酸应在可行时予以考虑。