BSI的主要致病菌包括细菌性病原体大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）以及真菌性病原体白色念珠菌。BSI可由多种菌种引起，原发部位多样，可导致继发感染并引发不同程度的宿主反应（下图）。
图中展示了人体内可能引发血流感染的主要部位。
针对每个感染源部位，列出了预防和治疗血流感染的潜在机会。
为改进BSI管理的机会，我们探讨了感染的风险因素以及当前预防、检测和治疗的方法。由于这些主题广泛、多因素且在其他文献中已有单独论述，我们的目标是提供一个理解BSI的框架，该框架可用于综合临床和基础研究。我们并非旨在对发病机制或临床护理进行广泛回顾，而是提供在这些学科交叉领域的平衡概述。最后，我们提出了转化研究在改进、预防和管理致命性BSI方面的机遇。
BSI 中的主要病原体
多项研究已根据流行率对引起BSI的病原体进行了排序，这些研究涵盖广泛的患者队列并遍及全球众多中心。值得注意的是，各物种的BSI流行率因感染来源以及感染是在社区还是医疗保健环境中获得而异。大多数BSI是单一微生物感染，多微生物感染占临床病例的5%–13%。尽管引起BSI的主要菌种相对稳定，但感染频率在不同风险因素的人群中以及地理分布上存在差异。这些频率基于培养结果，而改进的分子检测方法很可能揭示出以往诊断不足的病原体。
在21世纪初，金黄色葡萄球菌是BSI的首要致病菌，大肠杆菌紧随其后，是第二常见的病原体。具体而言，在2004年之前的研究中，金黄色葡萄球菌约占BSI的20%–22%，大肠杆菌占5%–20%。这一趋势在2004年后发生了微妙变化，大肠杆菌成为BSI的主要病原体——当时大肠杆菌占BSI的20%–27%，而金黄色葡萄球菌约占19%–25。总体而言，大肠杆菌和金黄色葡萄球菌引起了半数的临床BSI，这使得这些菌种成为未来干预措施的主要关注领域。
目前尚不确定由特定菌种引起的BSI是否更易引发脓毒症。鉴于脓毒症的感染源常常无法确定，识别此类趋势将十分困难。
a 频率和死亡率以多项研究的范围给出。
b 治疗基于药敏试验选择，并可能因耐药模式而异。
CLABSI，中心导管相关血流感染
革兰阳性菌血症的主要致病菌是金黄色葡萄球菌（一种凝固酶阳性兼性厌氧球菌），其次是凝固酶阴性葡萄球菌。金黄色葡萄球菌可感染心脏瓣膜，导致感染性心内膜炎，并扩散至血管和关节中的假体材料。金黄色葡萄球菌具有很强的适应性，能够在多种不同的身体部位定植，特别是近20%无症状个体的皮肤或鼻咽部。尽管金黄色葡萄球菌可在鼻腔内共生，但它也是皮肤和软组织感染（如化脓性蜂窝织炎、软组织或肌肉内脓肿、坏死性筋膜炎）的常见来源，这些感染可能成为金黄色葡萄球菌血流感染的源头。然而，原发感染源常常难以确定，此类情况下通常推测为中心静脉导管或皮肤入侵是病因。凝固酶阴性葡萄球菌是一组多样化的皮肤共生菌，其致病性通常低于金黄色葡萄球菌。然而，路邓葡萄球菌是一种凝固酶阴性葡萄球菌，具有与金黄色葡萄球菌相似的毒力特征，包括导致感染性心内膜炎的能力。诸如表皮葡萄球菌等凝固酶阴性葡萄球菌是常见的皮肤共生菌，但也可引起人工瓣膜心内膜炎和导管相关性血流感染。凝固酶阴性葡萄球菌血流感染在住院患者中尤为常见。
其他革兰阳性菌也是重要的菌血症病原体。无乳链球菌（B族链球菌）因在孕妇中定植而对新生儿构成特定的血流感染风险，但其侵袭性疾病在非妊娠女性中的发病率也在增加，且随年龄和基础疾病风险升高。此外，肠球菌，特别是粪肠球菌和耐万古霉素的屎肠球菌，是血流感染的常见原因。梭菌属菌种尽管相关的血流感染疾病负担相对较低，但其死亡率风险却属最高。梭菌血流感染后30天死亡风险高达41.7%，且即便入院一年后死亡率仍居高不下。这凸显了血流感染的复杂性，其影响常在感染发生后持续存在。
革兰阴性菌血症尤其令人担忧，因为抗菌药物耐药菌种的流行率日益增加。血流感染是抗菌素耐药性相关死亡的第二大常见病症，仅次于呼吸道感染。引起革兰阴性菌血症的最主要菌种是大肠埃希菌，其相关的30天死亡率也最高。大肠埃希菌是一种高度多样化的兼性厌氧杆菌，代谢适应性强，可定植于肠道、泌尿道和皮肤，并常见于环境中。肠外致病性大肠埃希菌是一个独特但异质性的致病型，其从菌血症分离株测序得到的泛基因组包含约7万个独特基因。ExPEC菌株的主要系统发育群为B2和D群，其中最显著的序列型是ST131。与原发血流感染相关的分离株比共生分离株更常呈现多重耐药。
尽管大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌是两种最常见的血流感染病原菌，但肺炎克雷伯菌始终位列第三。克雷伯菌属是一组多样化的细菌，拥有丰富的附属基因组，使得每个菌株差异很大。克雷伯菌作为医院内感染的常见原因尤其棘手。呼吸道、胃肠道和泌尿道是克雷伯菌属的常见储存库，这些菌种必须运用多种不同的适应性策略以在这些不同的生态位中生存。
其他革兰阴性杆菌，包括柠檬酸杆菌属、肠杆菌属和不动杆菌属，也常在菌血症中检出。尽管对其致病机制了解较少，但通过在小鼠菌血症模型中进行转座子测序，已为其中一些菌种鉴定出与血流感染中适应性相关的候选基因。大肠埃希菌、克雷伯菌属、柠檬酸杆菌属和肠杆菌属均属于肠杆菌目，对这些菌引起感染的治疗因其对β-内酰胺类抗生素的耐药性而变得复杂。肠杆菌目中多重耐药分离株的全球频率从1997-2000年间的6.2%上升至2013-2016年间的15.8%。鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌也是革兰阴性菌血症的常见病原菌，其抗菌素耐药性日益增加，在医疗环境中的流行率上升，且死亡率高。
真菌也常从血流感染中分离出来，近几十年来流行率有所增加。念珠菌属是主要的真菌性血流病原体，在免疫功能低下个体中感染率很高。自2015年以来，估计念珠菌引起了10%的血流感染，并且与血流感染病原体中某些最高的死亡率相关。念珠菌多样且适应性强，可在多种生态位定植。真菌性血流感染中的重要菌种包括白念珠菌、耳念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌。美国疾病控制与预防中心（CDC）一直对耐药性念珠菌种类进行监测，这源于日益增加的耐药性问题。耳念珠菌（C. auris）因其对现有各类抗真菌药物均表现出耐药性而成为特别值得关注的病原体。由于该菌种可能被常规实验室诊断方法误判，从而延长了获得适当治疗所需的时间。
尽管许多微生物可引起菌血症，但仅少数菌种导致了大多数临床血流感染病例。重要的血流感染病原体，如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和念珠菌属，也与最高的归因死亡率相关。其高发生频率和高死亡率提示它们具有极其有效的毒力机制。其他病原体，如克雷伯菌和耳念珠菌，与日益增长的抗菌素耐药性相关，并在住院患者中引起机会性感染。通过理解这些病原体如何引起血流感染，我们可以改进诊断、预防和治疗方法。
血液中天然无微生物存在，血液或滤过器官没有明确的微生物群。因此，任何进入血液的细菌必定是从原始储存库入侵，穿过宿主屏障进行播散。一旦进入血液，细菌必须通过代谢灵活性适应新的微环境，并抵抗宿主清除机制才能建立血流感染（BSI）。这些发病机制的三个阶段可广泛适用于各类病原微生物，尽管其传播机制因原发感染部位不同而存在差异，且细菌在早期发病阶段的适应性变化可能影响其在血液中的生存能力。
进入血液可能发生在没有先前已知感染的情况下。这被定义为直接性或原发性菌血症，可引起社区和医院内感染。病原体可来自环境或患者体内无症状定植部位。微生物可通过伤口进入血液，环境中的菌株可能轻易穿过皮肤屏障，或直接被引入血液。在社区环境中，静脉吸毒者可能通过污染的针头引起菌血症。在医院环境中，直接菌血症可能通过手术干预期间使用的非无菌设备，或通过在对非无菌部位（如胃肠道或泌尿道）进行干预时引入。中心静脉导管若被患者或环境污染物污染，可成为原发性菌血症的来源。事实上，在医院中，病原菌可在许多储存库中存活，例如与水槽排水管和床栏杆相关的疫情暴发。
图2 ：细菌进化出了独特的机制，以在不同的原发生态位中定植并建立感染，这些机制因菌种和原发部位而异。
a 肺部
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肺炎克雷伯菌依赖多糖荚膜抵抗宿主防御，并通过铁载体获取铁以进行复制。
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其播散至血管周间隙和血流依赖于铁载体与宿主因子缺氧诱导因子1α的相互作用。
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对于铜绿假单胞菌，其在肺部的适应性和散播依赖于III型和II型分泌系统，这些系统将效应蛋白（外毒素）注入宿主细胞，以逃避先天免疫并渗透过屏障进入血液。
b 泌尿道
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大肠埃希菌和其他尿路病原体利用复杂的黏附机制（如菌毛）来抵抗尿流并侵袭膀胱上皮。
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借助毒素分泌和黏附机制，大肠埃希菌可降解宿主屏障并向上移行至肾脏，继而播散至血流。
c 肠道
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肠道内源性微生物组中的致病菌，如肠球菌、弗氏柠檬酸杆菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，可在菌群失调（例如抗生素治疗后）情况下竞争性排除共生菌，从而促进易位至血流。
d 皮肤
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金黄色葡萄球菌在皮肤和鼻腔的定植得益于复杂的多糖荚膜，该荚膜可掩盖细菌表面抗原。
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该菌还利用基质结合蛋白在这些部位锚定。
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当皮肤屏障因伤口受损时，金黄色葡萄球菌可利用这些免疫逃避和基质结合策略播散入血。
e 植入装置
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留置装置和医疗设备可能被真菌性念珠菌污染，这些真菌利用高效的黏附机制形成生物被膜。
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丝状白念珠菌能抵抗中性粒细胞的清除，从而使感染持续存在。
细菌亦可在无症状定植后进入血液。对金黄色葡萄球菌而言，皮肤和鼻咽部的定植是发展为血流感染的重要风险因素。在某些患者中（常见于抗生素治疗后），肠道微生物组中的致病菌可竞争性排除共生菌（即菌群失调），从而促进其易位至血液。类似地，黏膜屏障的破坏（如黏膜炎期间）可能促进共生菌易位进入循环系统。肠球菌、肠外致病性大肠埃希菌、弗氏柠檬酸杆菌或肺炎克雷伯菌等血流感染病原体即可源自肠道微生物组。
在继发性菌血症的情况下，病原体在播散至血液之前，会在初始部位引起临床感染。多个原发感染部位均可导致血流感染；特别是已定植的黏膜表面被认为可释放病原体。肺炎和尿路感染是继发性菌血症的常见来源，其通过间歇性或持续性释放病原体所致。病原体在原发感染部位损伤宿主组织能力，可通过破坏组织特异性的上皮和内皮屏障从而增加进入血流的几率，进而提高菌血症的发生风险。一旦进入循环系统，针对菌血症的免疫清除机制并非单一。研究已发现针对系统性感染至少存在两种不同的免疫应答途径。在肝脏内的快速应答中，免疫细胞可捕获并清除循环中的病原体。在脾脏内的较慢速应答中，适应性免疫系统被激活以产生针对循环病原体的长期免疫记忆。脾脏和肝脏均在菌血症清除中发挥重要作用，二者贡献程度可能因感染菌种而异。菌血症清除过程中很可能还存在其他免疫清除途径。免疫清除机制对脓毒症发生的相对贡献程度尚需进一步研究确定。流经肺或肾脏等组织的细菌亦可能诱发额外的免疫清除机制。
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框1 | 血流感染中胞内病原体的发病机制 单核细胞增多性李斯特菌和肠道沙门氏菌肠道亚种伤寒血清型是兼性胞内细菌病原体，可引起血流感染。它们的致病机制在生命周期、宿主细胞相互作用和免疫逃避方面各不相同，其胞内生活方式影响着抗生素治疗方案的选择。这两种细菌采用不同的策略入侵宿主细胞、逃避免疫系统并引起全身性疾病。它们与宿主的复杂相互作用凸显了治疗由这些多能病原体引起的血流感染所面临的挑战。 单核细胞增多性李斯特菌 单核细胞增多性李斯特菌是一种革兰阳性杆菌，可引起李斯特菌病，这种感染主要影响孕妇、新生儿、老年人和免疫功能低下者。摄入受污染的食物后，该菌能在酸性胃环境中存活并到达小肠，在此处吸附并入侵肠上皮细胞。其表面蛋白内化素与宿主受体E-钙黏蛋白结合。一旦进入细胞内，单核细胞增多性李斯特菌利用李斯特菌溶血素O 以及两种磷脂酶来逃离吞噬体并避免与溶酶体融合降解。在细胞质中，该菌劫持宿主的肌动蛋白聚合机制，在胞质中推进并进入相邻细胞，而不暴露于细胞外环境。这种向前推进作用由细菌表面蛋白ActA介导，导致肌动蛋白”彗尾”的形成。当单核细胞增多性李斯特菌突破肠道内皮后，便可引发菌血症。在血液中，细菌可能播散至肝脏和脾脏等部位，并被巨噬细胞吞噬。在巨噬细胞内，单核细胞增多性李斯特菌能够存活和复制，加重感染并导致全身性李斯特菌病。 伤寒沙门氏菌 单核细胞增生李斯特菌（L. monocytogenes）是一种革兰氏阳性、杆状细菌，可引起李斯特菌病，这种感染主要影响孕妇、新生儿、老年人以及免疫功能低下者。摄入被污染的食物后，L. monocytogenes 能够耐受胃部的酸性环境，并到达小肠，在此处黏附并侵入肠上皮。其表面蛋白InlA与宿主细胞上的E-cadherin受体结合，介导细菌内化。进入细胞后，L. monocytogenes 利用李斯特菌溶血素O（LLO）和两种磷脂酶（PlcA和PlcB）破坏吞噬体膜，从而逃逸至胞质溶胶，并避免与溶酶体融合而被降解。在细胞质中，该细菌劫持宿主的肌动蛋白聚合系统，通过形成肌动蛋白“彗星尾”结构推动自身在细胞质内移动，并进入邻近细胞，整个过程不暴露于细胞外环境。这一运动由细菌表面蛋白ActA介导。当L. monocytogenes 穿透肠道内皮屏障时，可能引发菌血症。进入血液后，细菌可播散至肝脏和脾脏等器官，并被巨噬细胞吞噬。在巨噬细胞内，L. monocytogenes 能够存活并大量繁殖，加重感染，导致全身性李斯特菌病。 |
初始部位的定植和感染
血液传播病原体通过多种机制实现定植并感染不同原发部位，但普遍存在黏附因子、铁获取系统和多糖荚膜等共性特征。对于肠外致病性大肠杆菌（ExPEC），菌血症分离株与表达黏附因子的菌株存在显著关联性，包括P菌毛（pap基因编码）及其他菌毛如S菌毛（sfa基因）和F1C菌毛（foc基因），以及非菌毛黏附素（afa基因）。同样，铜绿假单胞菌依赖菌毛等黏附机制接近并附着于上皮细胞，特别是鞭毛和IV型菌毛。念珠菌属具备多种黏附机制（部分具有种属特异性），可牢固附着于生物性和非生物表面，促进原发感染期间的生物膜形成。因此，念珠菌属易于在重症监护病房和免疫功能低下患者常用的留置医疗器械表面形成生物膜。值得注意的是，念珠菌血症患者延迟移除中心静脉导管已被证实是死亡率的重要危险因素。近期发现耳念珠菌特异性黏附素Scf1可促进表面结合、定植和毒力作用。总体而言，黏附素介导病原体在皮肤、非生物表面和黏膜的持续定植。
荚膜和铁获取系统在初始定植和感染中具有关键作用。金黄色葡萄球菌通过其多糖荚膜遮蔽表面抗原，从而抵抗吞噬作用。细菌与纤维蛋白原结合形成的保护性基质可阻止补体成分C3b的结合及后续的免疫清除机制。肺炎克雷伯菌则通过多种策略侵袭肺部、肠道和泌尿道等原发感染部位。肺部感染引发强烈炎症反应，该菌依赖多种荚膜类型在肺部存活。此外，肺炎克雷伯菌利用多个非冗余铁载体系统在多种环境中（包括肺部）高效获取铁元素。缺失铁载体的突变株无法在血管周围间隙侵袭和增殖。
侵入和传播到血液中
细菌进入血液需突破上皮、内皮以及基底膜、黏膜或血管周围间隙等组织特异性屏障（图2）。由于原发感染部位与血液间的屏障类型存在显著差异，细菌需具备多种毒力策略以确保有效易位。细菌传播的共性机制包括毒素分泌、铁载体利用以及炎症反应的操控（图2）。
肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）菌株常通过分泌溶血素（hlyA）、细胞坏死因子（cnf）和细胞致死性扩张毒素（cdt）破坏上皮屏障完整性。铜绿假单胞菌则通过多种机制分泌毒素：其III型分泌系统可将ExoU、ExoS、ExoT和ExoY等细胞毒素注入宿主细胞，导致细胞死亡并抑制伤口愈合；II型分泌系统则通过ExoA毒素的ADP-核糖基化活性干扰蛋白质合成，延缓上皮修复。此外，该菌还利用蛋白酶LasB等毒力因子破坏紧密连接结构。群体感应自诱导剂M-（3-氧代十二烷酰基）-I-高丝氨酸内酯可通过调节E-钙粘蛋白、β-连环蛋白、闭锁蛋白和ZO-1的表达水平及磷酸化状态，破坏上皮屏障完整性。其脂多糖（LPS）亦可增加上皮通透性。
ExPEC基因组中编码铁载体合成与摄取系统的基因（如iroN、fyuA、ireA和iutA）对感染至关重要，这些基因编码铁载体转运蛋白。位于毒力岛上的Sit转运系统（sit）可介导铁和锰的摄取，近期大规模全基因组测序研究已证实其在ExPEC血行播散中的作用。对于肺炎克雷伯菌，铁载体不仅促进其在血管周围间隙的复制，还可通过宿主环境铁耗竭稳定肺上皮细胞中的缺氧诱导因子1α（HIF1α），进而促进血行播散，但具体分子机制及向菌血症进展的路径仍待阐明。总体而言，细菌传播过程受菌血症各阶段适应性的影响，其测量存在技术挑战，亟需开发新型研究方法以明确该致病关键环节的干预靶点。
病原体在血液及血液过滤器官中的存活
当微生物进入血流后，可能会随循环系统移动，但会迅速被脾脏和肝脏等器官过滤清除。病原体采用多种策略来逃避或改变与白细胞及补体系统的相互作用（图3）。为了在这种环境中生存，细菌必须抵御抗菌肽、血清补体、渗透压应激、氧化爆发及其他因素的攻击。常见的毒力策略包括：利用多糖荚膜、展现代谢灵活性以及使免疫细胞失活。
图3 ：病原微生物通过多种策略在血液及血液过滤器官中存活。
a. 金黄色葡萄球菌在血管中形成病灶（感染灶），作为细菌增殖的储存库，并促进再次入血。该菌可上调血管内皮细胞中血管性血友病因子（vWF）的表达，并通过vWF结合蛋白锚定于内皮细胞。细菌效应蛋白（如葡萄球菌凝固酶）进一步诱导血小板聚集，导致血管内血栓形成。
b. 革兰阴性菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷菌和弗劳地柠檬酸杆菌）依赖代谢灵活性在血液微环境中存活。中心碳代谢是其血液中存活的必需条件，不同菌种对氨基酸代谢的依赖性存在差异。
c. 所有引起血流感染的病原体均需逃逸血液中的免疫清除机制，例如补体沉积与膜攻击复合物（MAC）形成，或抗菌肽的靶向杀伤。多种微生物通过分泌多糖荚膜阻断MAC在表面组装，利用蛋白酶切割补体成分，或修饰脂多糖（LPS）电荷以排斥带电抗菌肽。
d. 多糖荚膜亦可调控病原体与免疫细胞亚群的相互作用。无荚膜的肺炎克雷伯菌或无法抵抗吞噬的荚膜型菌株可被肝脏库普弗细胞快速清除；而K2荚膜型肺炎克雷伯菌可在库普弗细胞内增殖，导致宿主细胞死亡并形成脓肿，细菌在脓肿中进一步扩增后再次入血。
病原微生物在血液中存活需首先逃逸补体和抗菌肽的杀伤作用。大肠杆菌（E. coli）具备多种抗抗菌肽机制，包括抗微生物肽敏感基因（sap基因簇编码产物）。大肠杆菌等革兰阴性菌可通过修饰脂多糖（LPS）的电荷特性，排斥带正电荷的抗菌肽。此外，由prc基因编码的蛋白酶可通过蛋白水解作用失活补体成分，从而赋予血清杀菌抗性。与初始定植和感染阶段类似，许多血流感染（BSI）病原体（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌）依赖其多糖荚膜在血液中存活。对于肺炎克雷伯菌，已鉴定出多种荚膜血清型可广泛抵抗补体介导的杀伤作用，但不同血清型与宿主的相互作用存在差异。荚膜特性的修饰（如链长变化）可导致显著的高黏液黏稠表型，该表型受宿主互作调控。这种高黏液表型在与BSI后遗症（如化脓性肝脓肿、脑膜炎和眼内炎）相关的高毒力菌株中尤为显著。
金黄色葡萄球菌通过黏附血管壁、形成基质和启动凝血机制，在血管内形成感染灶作为细菌增殖和再入血的储存库。该菌利用α-毒素和葡萄球菌凝固酶诱导血小板聚集，并交联纤维蛋白促进细菌-血小板复合物形成。随后，其通过血管性血友病因子（vWF）结合蛋白将感染灶锚定于血管壁。进入血液后，金黄色葡萄球菌可诱导循环中性粒细胞募集并促进炎症细胞因子释放。值得注意的是，心脏瓣膜及心腔内膜形成的感染灶可引发感染性心内膜炎，显著增加死亡风险。肠球菌属（如粪肠球菌和屎肠球菌）是感染性心内膜炎的另一常见病原体。肠球菌通过胶原结合蛋白Ace和生物膜相关菌毛（ecb）等毒力机制，促进其对血管和心脏瓣膜的黏附。
对多数微生物而言，逃逸宿主免疫应答是血液存活的关键。铜绿假单胞菌利用III型分泌系统逃避免疫杀伤：ExoS通过抑制中性粒细胞肌动蛋白聚合，ExoU则干扰细菌内化过程。细菌还可通过逃逸补体沉积，阻断膜攻击复合物（C5b-C9复合物）在表面组装。例如，LasB和碱性蛋白酶AprA可降解补体效应分子C1和C3，蛋白酶抑制剂可阻断补体活化。此外，包括藻酸盐在内的胞外多糖通过遮蔽细菌表面抗原决定簇，干扰补体级联反应，从而限制调理作用和吞噬作用。铜绿假单胞菌还可延长O-特异性抗原以阻止膜攻击复合物插入，或通过招募补体负调控因子及补体调节蛋白结合至表面，抑制补体沉积。
感染期间，念珠菌属可呈现酵母型或菌丝型形态，并以浮游或生物膜形式生长，引发不同的免疫应答。例如，真菌β-葡聚糖被Toll样受体和Dectin-1广泛识别，但白色念珠菌酵母形态主要诱导Th17反应，而菌丝形态则以Th1反应为主。白色念珠菌可通过高度炎性的中性粒细胞胞外陷阱（NET）释放诱导中性粒细胞死亡，但NETosis依赖于真菌形态：酵母型强烈诱导NETosis，而菌丝型生物膜则通过抑制活性氧生成主动抑制胞外陷阱释放（该作用具有菌株特异性）。其他念珠菌属可普遍抑制NET释放。例如，耳念珠菌可广泛抑制NETosis，从而比白色念珠菌更有效逃避免疫杀伤。
研究还发现增强细菌血液适应性的新机制，并揭示了系统性感染中的新型宿主-病原体互作。例如，荚膜类型的影响不仅限于抗补体作用：肺炎克雷伯菌K2荚膜型可协助逃避免疫清除（通过肝脏驻留的库普弗细胞）。其他肺炎克雷伯菌菌血症相关因子具有组织特异性。脾脏特异性适应因子多样，但并非在肝脏中必需。部分因子仅在血液中发挥作用：例如，LPS生物合成酶GmhB具有部分冗余功能，在脾脏和肝脏适应性中必需，但在肺部感染中非必需。
风险因素与预防
多种宿主易感因素可增加血流感染（BSIs）的风险。血流感染在年龄的两个极端人群中显著增多，即新生儿和65岁以上老年患者中发病率更高。在老年人中，这可能与免疫衰老有关，同时伴随年龄相关的皮肤完整性下降、气道保护能力减弱以及膀胱功能减退，这些因素均可增加原发感染部位的发生风险，进而导致血流感染。
总体而言，无论病原体种类如何，男性发生血流感染的比例均高于女性，且这种性别差异随年龄增长而进一步扩大。值得注意的例外是，由大肠埃希菌（E. coli）引起的血流感染在女性中更为常见，这很可能与女性既往尿路感染史较多有关。
某些合并症会显著增加革兰阴性菌所致血流感染的风险，尤其是免疫抑制状态，如造血干细胞移植、终末期肾病、HIV/AIDS、危重症及肝硬化等。社区获得性革兰阴性菌血症常发生于存在解剖结构异常的患者，例如结构性肺病、尿路梗阻和/或胆道梗阻等，这些异常会削弱宿主清除定植微生物的能力。
需要重症监护的患者尤其容易发生血流感染，其风险随着住院时间延长、使用免疫抑制剂以及使用侵入性设备（如导管或呼吸机）而增加。此外，任何破坏黏膜屏障完整性的疾病（例如炎症性肠病、化疗所致胃肠道黏膜炎）也会增加血流感染的风险。由葡萄球菌属（Staphylococcus）引起的血流感染则更常见于存在皮肤屏障破坏的患者，如留置血管导管者或注射吸毒者。
除上述内在宿主风险因素外，病原体定植本身也会显著增加后续发生血流感染的风险。例如，大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）引起的菌血症在夏季达到高峰，这与肺炎克雷伯菌定植率升高相关，但其季节性机制尚不清楚。定植与后续感染之间的关联为干预提供了机会。例如，若在孕妇中检出无乳链球菌（GBS）定植，则可通过产时抗生素预防显著降低新生儿早发型败血症的发生风险。GBS定植可使新生儿血流感染风险增加25倍以上；若母亲定植，新生儿早发型GBS感染发生率为1–2%；鉴于孕妇GBS定植率为10–30%，目前标准做法是在分娩时对定植孕妇给予抗生素预防，尽管该策略需投入大量医疗资源，但已将新生儿败血症总体发生率降至接近未定植母亲所生婴儿的水平（<0.05%），且母亲严重抗生素不良反应极为罕见。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）定植同样与血流感染密切相关。鼻腔MRSA筛查阴性对7天内不发生MRSA血流感染的阴性预测值高达97%。针对MRSA的去定植措施包括鼻腔使用莫匹罗星（mupirocin）及氯己定（chlorhexidine）沐浴。在重症监护病房（ICU）患者中普遍应用这两种方法，已被证实可显著降低MRSA所致血流感染及总体血流感染的发生率，因此目前被推荐用于ICU，并在其他高危人群中实施靶向去定植策略。
术前使用针对皮肤共生菌的抗生素也是标准护理措施之一，可有效减少手术部位感染，并可能降低血流感染风险。对定植菌株进行特征分析还可指导个体化干预以预防血流感染。例如，对无症状泌尿生殖道细菌定植者进行培养导向的抗菌治疗，可减少操作后血流感染的发生；类似地，根据直肠培养结果选择针对性预防性抗生素，可降低经直肠前列腺活检后由大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌等定植病原体引起的血流感染风险。另一种策略是采用经会阴途径活检，避免接触胃肠道，从而显著降低感染率。
胃肠道是血流感染病原体的最大储存库，因此也是预防血流感染最重要的干预靶点。除金黄色葡萄球菌外，许多主要血流感染病原体均定植于胃肠道。抗生素等引起的肠道菌群失调可导致革兰阳性或革兰阴性病原体过度生长（占比>30%），从而使后续血流感染风险增加5至9倍。对于肺炎克雷伯菌而言，这种因过度生长带来的感染风险独立于其他患者危险因素。定植菌株的遗传特性可能通过营养竞争压制其他微生物，或直接杀灭竞争菌种，从而驱动感染风险。
结合对患者风险因素的理解以及对定植菌株的特征分析，可指导精准干预，降低血流感染风险。选择性去定植使用非全身性抗生素可能有效，但如同前列腺活检预防策略一样，依赖抗生素预防耐药菌感染难以持续，因为耐药性会迅速演化。因此，目前正积极开发新型非抗生素去定植方法。其中许多策略基于一个已被证实的原则：粪便移植及微生物组产品（已在世界多地获得监管批准）可有效减少病原体定植。
治疗
血流感染（BSIs）的现代管理包括使用剂量恰当、对致病病原体具有体外活性的抗菌药物治疗，并结合“感染源控制”措施，以清除初始感染灶并预防继发性血流感染。感染源控制的具体操作因临床综合征而异，可能包括拔除感染的血管内导管、经皮或手术引流化脓性感染灶（如腹腔脓肿、软组织脓肿、脓胸）、对泌尿生殖系统及肝胆道进行减压操作，以及在感染性心内膜炎和血管移植物感染中对受累的血管内感染灶进行手术清创。
准确诊断血流感染的致病病原体对治疗至关重要，目前采用多种方法识别病原体。血培养是诊断的金标准，但存在重要局限性，必须加以克服以优化治疗效果。血流感染的临床表现通常取决于致病病原体种类及宿主状态。一般而言，患者常表现为全身性症状，如发热、寒战、出汗、乏力或食欲减退。由肠杆菌目细菌（Enterobacterales）、金黄色葡萄球菌（S. aureus）或溶血性链球菌感染的患者，病情可能迅速恶化（暴发性起病）；而肠球菌及其他革兰阴性菌感染者则可能表现为更为隐匿、进展缓慢的病程。在上述症状中，发热患者出现剧烈寒战（rigours）最能预测血培养阳性结果。
某些特定合并感染会显著增加血流感染的可能性。其中，脑膜炎和导管相关感染发生可检出菌血症的概率最高（>50%），其次为急性肾盂肾炎、化脓性肝脓肿和重症社区获得性肺炎（20–50%）；而下尿路感染导致菌血症的可能性较低（<10%）。因此，血流感染的诊断需结合体格检查、详尽病史采集及实验室检测综合判断。
表 2 |.血流感染的诊断方法
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框 2 | 血流感染的实验室诊断 血培养是诊断血流感染（BSIs）病原体的金标准，但其存在明显的局限性，例如敏感性和特异性较低，且诊断耗时较长（见表 2）。尽管血流感染具有生命威胁性，但血液中的细菌浓度可能很低，甚至低于 1 CFU/ml。为优化检测的敏感性和特异性，应采集多套血培养标本（≥2 套）。此外，病原体可能仅间歇性地进入血液循环，导致培养结果呈阴性，例如念珠菌属（Candida species）的诊断即为此类情况。血培养标本通常通过皮肤穿刺静脉采血或经留置导管采集，而这两处均可能存在细菌定植。采样过程中若被定植菌污染，可导致假阳性结果，从而影响检测的特异性。若在多套血培养中分离出相同的微生物，则更可能是真正的菌血症病原体，而非皮肤污染物。 采集的血液样本会在自动化仪器中孵育，这些仪器可连续监测细菌生长情况。一旦检测到细菌，鉴定流程通常从革兰染色和形态学描述开始，继而通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）或聚合酶链式反应（PCR）进行种属水平的鉴定，最后对一组适用于治疗的抗生素进行表型药敏试验。 由于血培养结果出具缓慢，目前已开发出多种策略以缩短获得可操作信息所需的时间（见表 2）。这些策略包括直接从阳性血培养瓶中进行病原体分子或表型鉴定，以及抗生素敏感性检测。然而，在临床实践中，经验性抗生素治疗通常已较为有效，因此那些未能缩短或省略培养步骤的干预措施对患者预后的影响有限。近期出现了直接从血液样本中检测病原体的新技术，包括采用新型扩增子检测方法的 PCR 技术，以及对血浆中游离 DNA 进行宏基因组测序（见表 2）；在这些技术发展的早期阶段，它们在病原体检出范围、特异性及周转时间等方面仍存在权衡取舍。 |
由于血培养的速度仅取决于病原体的倍增时间（见框 2 和表 2），其速度过慢，无法指导初始抗生素的选择。因此，对于具有典型临床综合征的患者，通常首先经验性地使用广谱抗生素，待病原体鉴定及抗菌药物敏感性试验结果明确后，再转换为窄谱抗生素。
血流感染（BSIs）最终抗菌治疗的优选疗程和给药途径在很大程度上基于历史惯例。当联合有效的感染源控制措施时，BSIs 的抗菌治疗疗程可适当缩短。对于部分选定患者，高生物利用度的口服抗生素可作为静脉给药的合理替代方案用于确定性治疗。
通常推荐单药治疗 BSI；常规采用联合抗菌治疗进行 BSI 的确定性治疗虽可能缩短菌血症清除时间，但并未带来以患者为中心的临床获益，反而可能引发药物毒性。然而，在缺乏有效感染源控制措施的情况下，治疗广泛耐药病原体时可能仍需联合用药。
抗生素的选择应综合评估患者情况、微生物特性及临床表型。尽管体外药敏试验可在受控实验室条件下预测多种抗生素对致病菌的有效性，但头对头的体内临床试验证实，针对特定病原体，具体抗生素的选择可能影响患者的发病率和死亡率（见表 2）。对于由难治性病原体引起、且存在难以通过感染源控制清除的持续感染储灶的 BSI 患者，抗菌药物的选择可能影响复发风险及后续耐药性的出现。
此外，感染部位对抗菌药物选择至关重要，因为某些药物可能无法在特定感染组织腔室（尤其是骨组织、中枢神经系统、泌尿生殖道以及肺泡上皮衬液）中达到有效浓度。
与抗生素选择同等重要的是剂量问题。BSI 患者，尤其是脓毒症患者，常伴有生理状态改变，包括肾清除率增加、低白蛋白血症和分布容积改变，这些因素均可能影响抗菌药物的药代动力学暴露。治疗药物监测（TDM）已常规用于某些抗菌药物（尤其是氨基糖苷类和糖肽类），以指导剂量调整。未来仍需开展研究，以明确治疗药物监测在更常用抗生素（如 β-内酰胺类）中的作用。
尽管抗生素时代极大地改善了患者预后，但由于多种原因（其中尤以抗菌素耐药性（AMR）的出现最为突出），现有抗菌治疗在许多 BSI 病例中仍告失败。亟需开发新型 BSI 治疗策略以应对这些挑战。
未来研究和治疗的有前景方向包括：开发具有全新作用机制的抗菌药物，以规避细菌现有的耐药机制。对于存在高负荷血管内感染储灶的患者（例如人工瓣膜心内膜炎、心脏植入式电子装置感染和血管移植物感染），治疗失败常归因于微生物生物膜的存在——细菌被包裹在胞外聚合物基质中，从而免受传统抗菌药物的作用。采用辅助疗法穿透生物膜，是提高特定患者治愈率的潜在策略，尽管该做法的疗效尚不明确。对于反复发生导管相关性 BSI 的患者，可预防性使用含杀菌剂的导管“封管”溶液。噬菌体（即感染细菌的病毒）可能是治疗难治性 BSI 的一种有吸引力的选择，但将其应用于当代临床实践仍面临操作上的挑战。最后，靶向细菌毒力因子的辅助疗法（如毒素中和、群体感应抑制、病原体免疫逃逸阻断或抗黏附策略）仍是持续探索的研究领域，亟需开展临床前和临床研究予以验证。
结论与展望
血流感染（BSIs）是对公共健康的严重威胁，可导致脓毒症、循环衰竭和多器官功能衰竭，进而引发死亡。免疫功能低下者、老年人、新生儿以及在重症监护病房（ICU）接受治疗的患者，尤其容易发生 BSI 并面临更高的死亡风险。少数几种病原体造成了绝大多数 BSI 负担，这可能与其频繁暴露于宿主以及具备逃避血液清除机制的致病策略有关。BSI 可源于环境中的病原体或人体内定植/感染部位的病原体，并可能形成血管内感染灶，播散至包括肝脏和脾脏在内的任何器官——而这些器官通常负责过滤血液。
诊断与治疗密不可分。经验性抗生素治疗用于弥补血培养过程缓慢的不足，而后续的实验室病原鉴定和抗菌药物敏感性试验则为确定性治疗提供依据。鉴于人口老龄化持续、抗菌素耐药性（AMR）不断出现，以及器官移植等伴随免疫抑制治疗的应用日益增多，处于 BSI 风险中的患者数量将持续上升，凸显了持续改进 BSI 医疗照护的迫切需求。
目前我们对 BSI 发病机制的认识仍存在关键空白，阻碍了相关进展。对于最常见的菌血症病因，病原体如何从原发感染部位播散入血，以及微生物因素与宿主因素各自在其中的相对贡献尚不明确。同样，哪些关键储库通过反复向血液“再播种”而维持菌血症状态也尚不清楚。肾脏、肝脏和脾脏可能是当前诊断手段无法检测到的关键储库。基础与转化研究若能阐明病原体在原发部位的适应性、播散途径及在血流中存活的机制，将为开发新型治疗和诊断方法提供靶点。这些科学洞见随后需应用于诊断检测、药物研发和临床试验，以推动下一代工具用于应对 BSI。
为应对 BSI 发生率不断上升并显著改善患者预后，亟需突破性技术。理想的 BSI 检测应兼具血培养的广谱覆盖能力、更高的敏感性和特异性，并具备足以指导首剂抗生素使用的快速周转时间。为此，必须开发不依赖培养的诊断方法。基于新一代测序（NGS）的直接样本检测是一项具有前景的颠覆性技术，但要实现广泛应用，还需做到快速、操作简便、可在医院实验室本地化开展，并且价格合理，以便被医保覆盖，同时适用于中低收入国家和地区。
此外，需主动开发新型治疗策略，优先选择那些极难诱导耐药性进化的候选药物。这可能意味着需摆脱传统来源于微生物的化合物（因其天然伴随耐药性的共同进化），转而通过计算方法探索全新的生物化学空间。另一项颠覆性策略是转向测量并调控宿主反应：前者可加速诊断，后者则有助于减轻脓毒症造成的组织损伤。
最后，在特定情况下，通过去定植进行预防可能对 BSI 管理有效。基于粪便微生物移植（FMT）高效性的研究已展现出有希望的方向，有望发展出安全且低成本的干预措施。然而，其实施需要建立一种激励预防性医疗的财务机制，并且为了可持续性，其益处必须对患者、医疗系统和支付方均清晰可见且可量化。
总之，当前在基础研究、诊断检测和药物开发领域已有诸多令人振奋的进展，若能有效整合并转化应用，将有望显著减轻 BSI 带来的疾病负担。
本文翻译自（鉴于语种的关系，并不能完全保持与原文意思一致，建议阅读原文）：Holmes, Caitlyn L et al. “Bloodstream infections: mechanisms of pathogenesis and opportunities for intervention.” Nature reviews. Microbiology vol. 23,4 (2025): 210-224. doi:10.1038/s41579-024-01105-2