* PCABI是心脏骤停幸存者预后不良（高死亡率、严重神经精神后遗症）的最主要决定因素，给患者、家庭和社会带来沉重负担。 * 发病率因人口老龄化和药物过量相关心脏骤停增加而上升。 * 虽然现场干预（如CPR、除颤）改善了结局，但重症监护环境下的干预措施在改善PCABI结局方面效果甚微。 * 近期多项临床试验得出中性结果，可能原因包括样本量不足、对疗效过度乐观估计，以及未充分认识到PCABI的巨大异质性。 * 文章的核心论点：PCABI在多个层面上存在高度异质性，这是理解其病理生理、治疗效果和设计临床试验的关键。 **循环骤停生理： 可除颤心律（VF/VT）导致血流和灌注瞬间崩溃；不可除颤心律（PEA/Asystole）常伴随前期低氧/低血压，导致灌注逐渐下降，脑暴露于更长时间的“温缺血”。两者损伤机制和严重程度不同。 **再灌注损伤： 涉及钙内流、活性氧爆发、线粒体功能障碍、凋亡、免疫失调等复杂机制，患者间反应可能存在差异。 *解剖学表型： 不同脑区（灰质>白质；海马、皮层、丘脑、基底节易损）对缺血敏感性不同，导致损伤模式多样，单一“良好/不良”结局二分法不足以反映。 脑氧供-弥散偶联： 部分患者存在“弥散限制”（对流氧供与组织弥散失偶联），部分则偶联良好。这对旨在增加脑血流的干预（如升压）有重要启示。 颅外器官功能障碍： 多器官衰竭的严重程度不同，可能主导部分患者的结局，影响“神经保护”试验结果。 *脑电图表型： 包括非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）、缺氧后肌阵挛、广泛性周期性放电（GPDs）以及具有反应性背景的脑电图等。这些模式的意义（是损伤本身还是严重程度的标志？）和治疗反应存在异质性。 *对临床干预反应的异质性 ： 解释了为何许多临床前有效的干预（如治疗性低温、升压策略）在大型临床试验（TTM, TTM-2, NEUROPROTECT, COMACARE, BOX）中效果不一致。患者亚组（如不同严重程度、不同骤停机制）可能对特定治疗有不同反应。 * 主要依赖简单病史变量：初始心律（可除颤 vs 不可除颤）、是否目击、发生地点（IHCA vs OHCA）。 * 可能错误纳入或排除可能对干预有反应的患者（如长时程VF骤停比短时程PEA骤停损伤可能更重）。 * 未能捕捉PCABI的复杂性（解剖、生理、电生理）。 * “无反应者”（病情过轻/过重）稀释平均治疗效果。 * “一刀切”治疗可能使部分患者暴露于无效甚至有害的干预。 * 不同亚组可能从不同治疗中获益，导致整体中性结果。 * 需要更精细的分层/富集策略：基于更复杂的临床检查、生物标志物、神经监测、影像学数据，而非仅靠简单病史变量。 **核心理念 ：在自主循环恢复（ROSC）后早期（“时间就是大脑”），快速、多模态评估患者个体特征，实现实时表型分析，指导个体化管理决策和临床试验设计。 *临床检查：在减少镇静干扰下评估神经功能（如脑干反射）。 有创（脑组织氧、ICP、微透析、深部EEG）：金标准但风险高、普及难。 无创（优先）：EEG（识别恶性/良性模式，评估背景反应性）、经颅多普勒超声（TCD, 评估脑血流动力学）、近红外光谱（NIRS, 早期可能有价值）。 血液神经生物标志物： NSE, UCH-L1, GFAP, NfL, Tau等，反映神经元、星形胶质细胞、轴突损伤程度，可作为脑损伤严重程度的床边指标（图4）。 * 神经影像学： CT：快速普及，AI可辅助识别早期水肿/灰白质分辨丧失；CT灌注可评估脑血流动力学。 *整合与应用： 提出整合可推广工具（如无干扰检查、非增强CT、床旁生物标志物、EEG/TCD）的快速表型分析路径（图5, 图6），用于： * 为个体化治疗决策（如是否强化升压、选择何种TTM目标）提供依据。 * 优化临床试验入组（富集策略）和设计（如适应性设计、比较个体化目标 vs 固定目标）。 6. 结论： PCABI是复杂且高度异质性的疾病，是心脏骤停后不良结局的主要原因。 * 异质性是当前治疗效果不佳和临床试验中性结果的关键因素。 * 未来研究和临床实践应聚焦于早期、快速、多模态的表型分析，以识别不同的病理生理亚型，并据此实现个体化的复苏后管理，从而改善患者结局。 总结一句话：心脏骤停后脑损伤（PCABI）具有高度异质性（病理生理、解剖、生理、电生理、治疗反应），当前基于简单病史的分层方法不足，导致治疗效果有限和临床试验中性结果；未来需在ROSC后早期采用多模态（临床检查、神经监测、生物标志物、影像学）表型分析方法，以实现个体化管理并改善预后。
心脏骤停后脑损伤（PCABI）发生于心脏骤停复苏过程中及复苏之后。在幸存者中，它是决定临床结局最常见的因素。心脏骤停后脑损伤不仅与高死亡率相关，还会导致严重的长期神经精神后遗症，症状范围从意识障碍到各类精神疾病，包括抑郁症、创伤后应激障碍及焦虑症等。这些长期后果会显著增加医疗成本，并给患者及其家庭带来沉重负担。近年来，随着全球人口老龄化以及与药物过量相关的心脏骤停发生率普遍上升，心脏骤停后脑损伤的发病率也在不断增加。 心脏骤停后脑损伤结局的微小改善得益于现场干预措施，例如即时心肺复苏和除颤。遗憾的是，尽管脓毒症、急性呼吸窘迫综合征等其他重大危重症的治疗效果已有所改善，但重症监护环境下的干预措施在改善心脏骤停后脑损伤结局方面却未见明显成效。这一现象可能是由于针对心脏骤停后脑损伤的有效治疗方法和管理策略匮乏所致。近期，多项关于心脏骤停后脑损伤的临床试验均得出中性结果，这可能归因于研究样本量不足以及对疗效的过度乐观估计。然而，患者之间心脏骤停后脑损伤的异质性也可能未得到充分认识。 危重症医疗的核心原则之一是为所有患者提供统一的医疗干预；但如今，人们越来越意识到应考虑采用个性化治疗方案。因此，有学者主张在处理危重症时，应重点关注潜在的病理生理学机制和表型，而非仅依据“综合征”分类来对待患者。传统上，心脏骤停后脑损伤的分层依据是简单的病史变量，如心脏骤停发生地点（例如院内 vs. 院外）、是否被目击、是否为可除颤心律等。这些分层方案未能涵盖心脏骤停后脑损伤的复杂性以及患者之间的细微差异。此外，它们对心脏骤停后脑损伤的体内严重程度做出假设，仅能确定其严重程度、发病机制及对临床干预反应的“可能性”或“风险”。这种做法可能会错误选择患者，或遗漏那些可能对干预措施有反应（或无反应）的合适患者。因此，我们需要一种新的方法，专注于复苏后早期对心脏骤停后脑损伤患者进行实时表型分析。 本文通过叙述性综述，强调心脏骤停后脑损伤的异质性及其对临床试验和结局评估的影响。具体而言，本文旨在：（1）综述当前心脏骤停后脑损伤患者的分层方法；（2）综述循环骤停在生理学方面的异质性；（3）综述心脏骤停后脑损伤在神经解剖学、生理学和脑电图方面的表型；（4）综述心脏骤停后脑损伤患者对干预措施反应的异质性；（5）提出复苏后早期心脏骤停后脑损伤表型分析的方法。 当前对心脏骤停后脑损伤（PCABI）的分层方法主要关注初始心脏骤停的病史变量。在基于人群的观察性结局研究、转化研究和随机对照试验中，最常见的做法是根据首次记录的心律对心脏骤停后脑损伤患者进行分层。区分初始心脏骤停是“可除颤心律”还是“不可除颤心律”，旨在区分原发性心律失常与导致心血管功能丧失的非心脏原因（图1）。不可除颤心律性心脏骤停的原因包括低氧血症、通气不足、出血、电解质紊乱、有毒物质摄入、创伤、阻塞性心血管病理生理改变，或由可除颤心律持续存在而恶化为无脉性电活动或心搏停止。不可除颤心律与更差的临床结局相关，且因其病因存在异质性，许多临床试验将这类患者排除在外。近年来，由于与阿片类药物相关的心脏骤停发生率普遍上升，不可除颤心律性心脏骤停后脑损伤患者的数量也有所增加。 图1，循环骤停中可除颤心律与不可除颤心律的生理机制 A 展示了正常窦性心律恶化为心室颤动后，固有血流动力学（B）和灌注（C）突然崩溃的过程。相反，D 展示了固有血流动力学和潜在心脏电节律的逐步减慢。在这种情况下，灌注在较长时间内逐渐下降，从而使大脑在全身性低血压期间暴露于长时间的温缺血状态。
同样，心脏骤停是否被目击也被用作一种分层方案。一般而言，发生非目击性心脏骤停且为不可除颤心律（如心搏停止）的患者会被排除在临床试验之外，因为人们认为这类病例的临床结局往往难以挽回。无论初始心律如何，非目击性心脏骤停都是患者功能结局不佳的独立预测因素。 最后，心脏骤停的发生地点（分为院内心脏骤停（IHCA）和院外心脏骤停（OHCA））也被推崇为分层依据。这种观点认为，发生院内心脏骤停的患者，其临床结局可能会受到入院时基础疾病的影响，因此结局更差；然而，丹麦近期一项全国性注册研究分析显示，院内心脏骤停与院外心脏骤停患者的结局相似。这一出乎意料的结果部分可能是因为院内心脏骤停能被快速识别，从而减少了脑部的持续损伤。此外，与院外场景下可能需要非专业人员启动复苏相比，院内心脏骤停患者通常能得到高级重症监护团队的及时复苏。
尽管上述心脏骤停后脑损伤（PCABI）的分层策略在临床上看似合理，但这些方法存在固有的缺陷。这些分层方案通过关联病史变量来推测患者体内心脏骤停后脑损伤病理生理学的严重程度。总体而言，这些基于病史的分层方案可能与心脏骤停后脑损伤的严重程度相关，但单独来看，每个变量只能解释心脏骤停后脑损伤异质性中很小一部分的变异。例如，不可除颤心律或非目击性心脏骤停预示着较差的预后，但一名发生心室颤动（VF）、持续60分钟且未接受非专业人员心肺复苏的目击性心脏骤停患者，其心脏骤停后脑损伤的机制和严重程度，很可能比因可快速逆转病因导致的短暂无脉性电活动（PEA）骤停（虽为非目击但已被快速纠正）更为严重。这并非说这些单一的分层变量没有价值，而是它们各自只能解释心脏骤停后脑损伤总变异中极小的一部分。因此，需要一种多维度的方法来获取必要的信息。
此外，基于现场心脏骤停人口统计学特征对心脏骤停后脑损伤进行分层，其前提是这些变量的解读和记录能在高强度的临床环境中准确收集——而在这种环境中，多种人为因素会同时以时间敏感的方式发生作用。因此，需要其他策略来规避这些缺陷，以便实时对心脏骤停后脑损伤患者进行快速表型分析。
循环骤停的生理学特征
研究心脏骤停后脑损伤（PCABI）可从其病理生理学的损伤阶段入手，包括循环骤停期间的全脑缺血，以及自主循环恢复（ROSC）后的再灌注阶段。就循环骤停而言，大脑暴露于脑缺血的方式以及由此引发的下游细胞功能障碍存在异质性。首先，由原发性心律失常引发的突发性心脏骤停，其特征是心脏固有输出量和脑灌注近乎瞬间丧失（图1）。脑氧供和神经元有氧代谢的突然中断，会导致依赖能量和离子的通道功能停止，动作电位消失。在临床上，这表现为意识丧失和脑电图上的等电位节律。有趣的是，临床报告显示，从心室颤动发作到临床意识丧失之间存在4-30秒甚至更长的延迟，这表明人类大脑维持短暂功能的能力有限但存在个体差异。重要的是，这一临床发现可能与心室颤动发生后脑血流量虽减少但仍存在有关。
相反，不可除颤性心脏骤停的病因可能以循环骤停生理状态在较长时间内逐渐恶化为特征（图1）。例如，长期的前期低氧血症和/或低血压会导致固有心血管功能逐渐丧失，并使脆弱的大脑暴露于持续的脑缺血中。这从直观上可部分解释为何不可除颤心律患者在自主循环恢复后，心脏骤停后脑损伤的结局更差。临床报告表明，在由进行性低血压/低氧血症引发的循环骤停中，大脑电活动可能在心脏固有输出量完全丧失前4-10分钟就已消失，这意味着在心血管功能完全丧失之前，大脑就已遭受损伤。事实上，无论是院内心脏骤停还是院外心脏骤停患者，若在心脏骤停前出现生命体征进行性恶化，其临床结局均比突发心血管衰竭的患者更差。
毫无疑问，表现为可除颤心律与不可除颤心律的患者，其临床结局存在差异。与不可除颤心律的心脏骤停后脑损伤患者相比，可除颤心律的患者获得良好神经结局的比例更高。直观来看，可除颤心律可能与更短的无血流持续时间相关，且除颤治疗具有临床疗效，这与不可除颤心律不同。鉴于这些不同结局可能反映了潜在的循环骤停生理特征，临床上通常将不可除颤心律与可除颤心律患者视为不同的表型。然而，基于患者自身的病理生理学特征和对临床干预的反应，两类人群中都存在识别异常病例的可能性。
在细胞层面，自主循环恢复后神经血管单元的再灌注会引发多种病理生理后遗症，这些后遗症在广大心脏骤停后脑损伤患者中可能存在不同程度的表现。再灌注发生后，钙立即渗入神经元和神经胶质细胞，进而抑制线粒体功能（图2）。此外，再灌注早期活性氧的产生会进一步导致线粒体功能障碍，使三磷酸腺苷生成不足，无法维持细胞的稳态功能（图2）。在线粒体功能障碍的情况下，细胞内半胱天冬酶的激活还会导致神经元和神经胶质细胞延迟性程序性死亡。最后，自主循环恢复早期的免疫系统失调这一概念近年来逐渐受到关注，它可能成为心脏骤停后脑损伤患者潜在的可调控靶点。这一话题的复杂性在于，固有免疫系统的反应究竟是适应性的还是 适应不良的 的，目前相关临床试验的结果存在矛盾。例如，IMICA试验将患者随机分为安慰剂组和托珠单抗（白细胞介素-6阻滞剂）组，结果显示两组结局无差异；而STEROHCA试验发现，接受静脉注射甲基强的松龙的患者结局有改善的迹象。不同患者的固有免疫系统对神经血管单元再灌注的反应可能存在异质性，阐明这一细微差异显然是该领域下一步的研究方向。
心脏骤停后脑损伤的细胞病理生理学 A 展示了既往缺血的神经血管单元的再灌注过程。小胶质细胞（黄色）激活并释放促炎细胞因子，这一过程占主导地位，可能导致脆弱神经元的焦亡。缺血再灌注损伤还会引发星形胶质细胞（紫色）激活，这可能参与血脑屏障通透性增加的机制。多种病理生理后遗症共同作用，最终导致轴突和神经元变性。B 展示了细胞内机制，包括钙内流以及活性氧诱导的线粒体功能障碍。线粒体途径可引发细胞凋亡。
心脏骤停后脑损伤的解剖学表型
从解剖学角度来看，人类大脑由不同区域组成，可分为大脑、脑干和小脑。这些结构在脑血管生理学和细胞组成方面存在重要差异。大脑内的灰质中密集分布着神经元和关键神经核团的细胞体。此外，大脑还包含皮层下白质，其由负责信号传导的有髓轴突构成。鉴于这些解剖学差异，灰质和白质在脑氧利用率的代谢率及脑血流量（CBF）特征上存在显著差异也就不足为奇了。具体而言，为维持正常代谢和神经元稳态，灰质组织对脑血流量的需求（60–80 mL/100 g·min）远高于皮层下白质（20–30 mL/100 g·min）。因此，在全脑缺血-再灌注损伤后，灰质区域对心脏骤停后脑损伤（PCABI）尤为敏感。此外，脑深部核团（丘脑和基底神经节）位于大脑内的远端分水岭区域，在全脑缺血状态下，对脑血流量的严重减少格外敏感。
表现出选择性易损性的组织区域包括海马、大脑皮层、丘脑和基底神经节（图3）。这些区域中任何一个单独受损，都可能使心脏骤停后脑损伤幸存者呈现出不同的长期结局表型。重要的是，与大脑内的幕上结构相比，脑干对缺血性损伤相对耐受，但人类中这一现象背后的确切机制尚未得到充分阐明。鉴于心脏骤停后脑损伤中观察到的解剖学损伤模式存在异质性，将神经功能结局量表简单二分法为“良好”与“不良”可能无法涵盖这些解剖学损伤模式的细微差异，因此需要大量研究来阐明这一领域。
图3，心脏骤停后脑损伤的解剖学损伤模式 左栏展示了大脑冠状面（上）和轴状面（下）的示意图。具有选择性易损性的解剖学病灶标注如下：（A）大脑皮层——灰质；（B）皮层下白质；（C）海马；（D）基底神经节（由尾状核、壳核和苍白球组成）；（E）丘脑。 图的右栏为头部轴状位MRI图像，显示了心脏骤停后脑损伤（PCABI）的选择性损伤模式，图像上标注的字母与左栏示意图中相应的解剖学病灶一一对应。
心脏骤停后脑损伤的生理性表型
大多数关于心脏骤停后脑损伤（PCABI）的重症监护研究都以自主循环恢复（ROSC）后的再灌注阶段为目标。毫无疑问，心脏骤停后脑损伤的病理生理学具有动态性，其损伤阶段由多种机制共同表征。历史上，减轻早期再灌注损伤的方法是快速实施治疗性低温。近年来，大型精心设计的临床试验对治疗性低温的疗效提出了质疑。另一种方法侧重于在自主循环恢复后增强和优化脑氧供。在这方面，研究者探索了通过提高平均动脉压或轻度高碳酸血症来增加脑血流量的策略。遗憾的是，临床试验结果并未一致显示这些策略能改善结局。
重症监护中的一个关键生理学假设是：流向目标器官的血流量增加会使氧向组织的扩散增加，且在 线粒体 功能完好的情况下，会发生有氧代谢，维持细胞稳态。这种对流性氧供与向终末器官组织的正常扩散之间的耦联，是人类氧级联生理功能的基础。重要的是，在危重症中，对流性氧供与弥散之间可能会出现失偶联。多模态神经监测已证实，在心脏骤停后脑损伤患者中，弥散限制是脑组织缺氧的一种机制。在这种情况下，部分心脏骤停后脑损伤患者表现出对流性氧供与弥散之间的失偶联，而其他患者则表现出完整的扩散功能。弥散功能完整的心脏骤停后脑损伤患者可能会从旨在增加脑血流量的干预措施中获益，而那些存在弥散限制的患者则不会。这些心脏骤停后脑损伤的生理性表型可能代表了潜在的异质性病理生理学，且这些表型的临床意义可能在一定程度上解释了近期大型临床试验的中性结果。
心脏骤停后脑损伤生理性表型的另一个考虑因素与颅外疾病严重程度和器官功能障碍有关。颅外器官的全缺血-再灌注损伤可引发一系列下游不良后果，如心肌功能障碍伴心源性休克、严重肝功能障碍、弥散性血管内凝血、急性肺损伤和肾损伤等。在这些情况下，临床结局可能由多器官衰竭的严重程度决定，而非特指心脏骤停后脑损伤。在自主循环恢复后的即刻阶段，识别这种特定的严重表型可能具有挑战性，且可能导致将患者纳入测试“神经保护”干预措施的试验中。尽管随机设计可能会在治疗组之间平衡这些表型，但纳入这些患者仍可能导致试验效力不足。
未来的研究需要通过可推广的评估技术来检测心脏骤停后脑损伤患者中这些表型的存在，为临床试验的入组和结果提供信息。为此，及时识别这些表型至关重要，这能使临床医生调整管理策略。截至目前，尚不清楚这些病理生理学表型变化是否在自主循环恢复后早期出现，因此这成为心脏骤停研究中必不可少的探究方向。明确的下一步工作是将下游的解剖学和电生理学表型与心脏骤停生理学的差异（即可除颤心律与不可除颤心律）联系起来。这将使临床医生和试验研究者能够在自主循环恢复后的早期阶段，就患者心脏骤停后脑损伤的预期自然病程做出有依据的判断。
利用脑电图（EEG）评估心脏骤停后脑损伤（PCABI）的兴趣日益浓厚。脑电图服务的可及性提高，以及用于检测异常节律和癫痫发作的自动化软件的出现，推动了对心脏骤停后脑损伤脑电图模式的深入研究。在循环骤停阶段，脑电图模式的特征是脑电节律逐渐减慢，当脑血流量减少超过皮层梗死阈值（<10 mL/100 g·min）时，最终会出现等电位模式。在成功复苏后的再灌注阶段，兴奋性毒性神经递质（如谷氨酸）的释放以及抑制性神经递质受体（如γ-氨基丁酸受体）的内化，可能使脆弱组织易出现与癫痫发作或非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）相符的异常脑电图节律。 在心脏骤停后脑损伤病理生理学的兴奋性毒性阶段，非惊厥性癫痫持续状态的检测和管理引起了广泛关注。在诊断方面，癫痫发作的临床表现可能因同时使用镇静剂而被掩盖，因此心脏骤停后脑损伤患者需要进行脑电图监测。用于识别非惊厥性癫痫持续状态的脑电图监测的确切时长尚不明确，但研究表明，当脑电图记录时长超过8小时时，诊断非惊厥性癫痫持续状态的敏感性会提高。采用的具体脑电图导联组合也是一个有争议的问题——全导联监测虽能提高癫痫检测的敏感性，但通常需要神经生理学专业知识来解读。自动化软件设备已得到评估，在替代非惊厥性癫痫持续状态评估方面显示出良好前景。 缺氧后肌阵挛是一种特殊的脑电图表型，既引起了对心脏骤停后脑损伤预后的关注，也涉及治疗方面的考量。历史上，肌阵挛性癫痫持续状态被视为神经预后不良的确定性标志，但近年来研究证实，其预测不良临床结局的假阳性率约为5%。因此，多项指南建议，在进行预后判断前，应尝试药物治疗以终止肌阵挛性癫痫持续状态。 同样，广泛性周期性放电（GPDs）被认为可能是心脏骤停后脑损伤患者的治疗靶点。在TELSTAR试验中，表现出广泛性周期性放电的心脏骤停后脑损伤患者被随机分配至旨在抑制广泛性周期性放电的药物治疗组与标准治疗组。有趣的是，两组患者的临床结局并无差异，这表明广泛性周期性放电可能是损伤严重程度的标志，而针对这种脑电图表型的干预措施并不能改变心脏骤停后脑损伤患者的结局。尽管已有研究显示恶性脑电图模式与临床结局存在关联，但一个关键的研究空白是：这些恶性模式究竟是具有损伤性，还是潜在心脏骤停后脑损伤严重程度的临床体征。在开展旨在评估抗癫痫治疗对心脏骤停后脑损伤疗效的临床试验之前，必须解决这一基础性研究问题。 最近，出现了脑电图的另一种应用：识别具有反应性背景活动且神经功能恢复良好的心脏骤停后脑损伤患者。在这种情况下，自主循环恢复后24-48小时内进行脑电图检查，可识别出未发生严重心脏骤停后脑损伤的患者，并对临床试验中的患者群体进行分层。
心脏骤停后脑损伤（PCABI）在临床干预中的异质性
近年来，尽管大量临床前数据显示干预措施对心脏骤停后脑损伤患者有益，但多项临床试验却表明，在广泛的患者群体中，这些临床干预缺乏疗效。解读临床试验结果时，一个核心问题是“试验中的研究人群是否能代表我们面前的患者”。在复苏科学领域，这一原则尤为重要——设计良好的试验对历史上用于减轻心脏骤停后脑损伤的广泛临床干预措施提出了质疑或反驳。 具体而言，在HACA试验和Bernard等人的试验发表后，治疗性低温的应用得到了广泛关注。治疗性低温的临床疗效得到证实，并在复苏科学领域得到普及。然而，2013年的TTM试验显示，接受治疗性低温的心脏骤停后脑损伤患者与维持正常体温（36°C）的患者在死亡率方面结果相当。2021年的TTM-2试验进一步证实了这一结果，该试验表明治疗性低温与采用早期发热管理（>37.7°C）的正常体温组效果相似。尽管这两项试验的方法学和结局评估都很严谨，但仍有一些重要问题需要注意。首先，试验参与者的死亡率约为50%，低于典型的非试验心脏骤停后脑损伤人群。其次，与基于人群的分析相比，这两项试验中旁观者心肺复苏的比例极高，但这种差异并非TTM试验所独有。临床上需要注意的是，实际临床实践中遇到的心脏骤停后脑损伤严重程度可能比当前大型试验所反映的更严重。最后，两项试验均纳入了“可能为心脏原因”的患者，排除了院外非目击性心脏骤停（如初始心律为心搏停止）的患者。这些重要的人口统计学特征或许能解释为何死亡率低得令人惊讶。总体而言，这些试验的人口统计学数据表明，其纳入的心脏骤停后脑损伤队列病情相对较轻，且并非完全适用于所有医疗环境。相反，HYPERION试验纳入了不可除颤心律的心脏骤停后脑损伤患者，结果显示治疗性低温对此类人群有效，但该试验的脆弱性指数为1，这意味着在广泛推广试验结果之前，还需要进行验证性研究。有趣的是，试验中纳入的院内心脏骤停患者（绝对风险降低约10%）比院外心脏骤停患者（绝对风险降低约2%）获益更显著。即将开展的大型临床试验（如STEPCARE、ICECAP和PRINCESS-II）计划纳入广泛且异质的心脏骤停后脑损伤人群，这无疑将阐明在使用治疗性低温或发热治疗时，这些考量因素的重要性。 此外，增强和优化脑氧供的策略也被用于心脏骤停后脑损伤的治疗，其中主要干预措施是动脉压增强。三项临床试验（NEUROPROTECT、COMACARE、BOX）累计将院外心脏骤停且为可除颤心律的患者随机分为“正常”（>65 mmHg）平均动脉压组与“增强”平均动脉压组（NEUROPROTECT和COMACARE试验中为85–100 mmHg；BOX试验中为>77 mmHg）。迄今为止，尚无令人信服的证据表明此类策略具有一致的临床疗效；但需要注意的是，这些现有试验仅纳入了总体心脏骤停后脑损伤患者中相对较小的一部分，且未包括那些人口统计学特征提示损伤更严重的患者。此外，亚组分析表明，增强策略可能带来颅外生理益处，包括降低血清肌钙蛋白水平和增加尿量。未来需要进一步研究，以明确增强平均动脉压策略在广泛的心脏骤停后脑损伤人群中是否有效，以及是否存在“有反应者”亚组。 传统临床试验旨在评估一种或多种随机分配的干预措施对结局的平均因果效应。随机对照试验（RCTs）以随机化为工具，力求在各治疗组间平衡随机化时存在的可测量和不可测量的混杂因素。患者间的异质性从多个方面威胁着传统随机对照试验的实用性，这一点在心脏骤停复苏后的患者中尤为突出。 从设计来看，随机对照试验的样本量足以检测出最小的“临床相关”治疗效应。假设某干预措施在随机化后180天能使死亡率和功能依赖性降低5%，这被认为具有临床意义。但试想，试验中纳入的部分患者在入组时，要么病情过轻、要么过重，均无法从试验干预中获益。换言之，这些患者的基线临床特征决定了其结局。在随机对照试验中，这些无反应者会被平均分配到各治疗组，从而稀释观察到的群体水平平均治疗效应。因此，即便大多数入组受试者更可能获益，且获益程度超过试验设计时设定的效应量，试验结果仍可能呈中性。同样重要的是，对所有心脏骤停后脑损伤患者进行统一干预，可能会使部分患者暴露于潜在有害的治疗操作中，却无法获得生物学层面上合理的益处。例如，对于存在弥散限制的心脏骤停后脑损伤患者，使用血管活性药物增强平均动脉压不仅不太可能改善脑组织氧合，还可能使患者面临血管加压药（如引起肠系膜或指端缺血）或正性肌力药（如导致心律失常）的有害影响。这种通过实时表型分析实现的“个体化复苏”，可通过避免对个体无生物学依据的治疗，降低患者风险。 心脏骤停后的随机对照试验通常追求实用性，会根据简单的病史特征组合（如非目击性心搏停止）、检查结果（如能遵循口头指令）或24-48小时内死亡可能性高（如自主循环恢复后出现严重难治性多器官衰竭）等排除不太可能对治疗有反应的患者。但这些简单指标能否充分识别治疗无反应者，尚不确定。例如，在一大群心脏骤停复苏后接受脑部CT扫描的患者中，五分之一出现严重早期脑水肿（被认为反映不可逆的原发性缺氧缺血性脑损伤），其中≥50%的患者有目击性心脏骤停和/或初始心律并非心搏停止。 患者间异质性的非确定性表现也可能削弱群体水平治疗效果评估的实用性。越来越多的数据表明，对治疗有反应的心脏骤停后患者中，不同亚组可能从不同治疗策略中获益。例如，中重度病情患者（通过包括神经影像学、临床检查和脑电图在内的多模态评估量化）可能从33°C的低温控制中获益，而轻度病情患者可能无需这种治疗或从其他目标体温中获益。当试验人群中不同部分分别从不同治疗组获益时，试验整体结果可能呈中性。一项颇具吸引力的试验（STEPCARE，NCT05564754）将研究自主循环恢复后最小化镇静的效果，从而通过无干扰的临床检查作为判断心脏骤停后脑损伤严重程度的指标。该试验获得的见解或将帮助临床医生和研究人员在自主循环恢复早期对心脏骤停后脑损伤的严重程度进行分层。 为解决这一问题，随机对照试验已尝试检测治疗与按简单病史特征（如年龄、性别）或骤停特征（如初始心律、骤停持续时间）定义的患者亚组之间的交互作用。但这些简单指标能否足以确定个体患者的最佳治疗目标，仍存疑。事实上，与随机对照试验的基本前提不同，对提供临床护理的医生而言，更重要的是评估干预措施对所治疗个体患者的潜在益处——而这正是传统随机对照试验无法捕捉的。 面对患者间的异质性，有多种策略可克服传统试验设计的局限性。基于心脏骤停后初始检查、疾病严重程度的血液生物标志物、神经诊断或影像学的多种工具，可捕捉更细微的临床信息，为预测性或预后性富集策略提供依据，从而为合适的患者匹配合适的干预措施。这些丰富的临床数据源还可结合起来，创建更复杂的数据驱动型临床表型。此外，对治疗目标相关生理过程的持续或重复临床监测，可用于随时间推移根据个体患者的需求调整治疗。例如，心脏骤停后试验可不再比较两个预设的血压目标，而是连续评估个体患者的脑血管自动调节功能，并将个体化血流动力学目标与常规治疗进行比较。值得注意的是，这种方法存在实际挑战，包括使用何种监测设备、如何在床边快速实施监测，以及如何通过标准化的平均动脉压逐步调节来确定“最佳”的患者特异性阈值。 纳入患者特异性异质性考量，凸显了开展快速表型分析心脏骤停后脑损伤患者相关研究的重要性。关注这一领域还有望推动自主循环恢复（ROSC）后管理策略向个体化方向发展。可采用与心脏骤停后脑损伤预后评估相似的多模态策略，对患者进行表型分析。这种心脏骤停后脑损伤表型分析方法可分为以下几个评估领域：（a）临床检查；（b）神经监测；（c）床旁血液神经生物标志物；（d）神经影像学（表1）。 历史上，由于需要使用镇静药物以快速实施治疗性低温，心脏骤停后脑损伤（PCABI）患者的即时临床检查受到了干扰。因此，对自主循环恢复（ROSC）后即刻临床检查的全面评估研究尚未广泛开展。作为脑功能的一项指标，临床检查在区分真正遭受严重心脏骤停后脑损伤与未受严重损伤的患者方面具有巨大潜力。随着TTM1和TTM2试验结果的发表，为实施低温而立即使用镇静药物的做法似乎正在减少。因此，在自主循环恢复后即刻通过“暂停镇静”来评估神经功能的理念成为可能。 长期以来，神经监测设备一直被推崇为在活体中评估脑损伤严重程度的床旁工具。有创神经监测仍是监测和评估急性脑损伤病理生理学的金标准。在心脏骤停后脑损伤中，脑组织氧分压和颅内压监测等技术近期已用于描述性分析，以揭示患者在颅内顺应性、脑血管反应性以及从微循环到脑实质的氧扩散等方面的异质性。利用有创神经监测的进一步研究应纳入微透析代谢评估和深部脑电图功能监测。必须注意的是，有创神经监测存在风险且适用性有限。因此，有创监测研究应致力于同时在金标准有创监测与可推广的无创方法之间建立一致性，以提高研究结果的临床普及性。尽管有创神经监测是实现这些目标的金标准，但诸多缺点使其无法作为一种可广泛应用的表型分析工具（表1）。特别是对患者的操作风险、神经外科专业知识的要求、放置延迟以及成本，都是有创神经监测应用的障碍。此外，相当一部分心脏骤停后脑损伤患者因急性冠脉综合征治疗而接受抗凝或抗血小板药物，这也构成了有创神经监测放置的禁忌证。因此，无创监测设备更受青睐。经颅多普勒超声应运而生，尤其是自动化设备的出现，不再需要具备专业技术的人员操作。其他选择包括用于检测脑电图表型的脑电图。未来的研究应致力于明确与心脏骤停后脑损伤其他病理生理学领域（包括 脑血管生理学 ）相关的脑电相关性。近红外光谱已被证实可用于识别自主循环恢复后的即时阶段，且可能有助于识别存在下游生理后遗症风险的患者。但对自主循环恢复延迟阶段的监测研究表明，近红外光谱可能无法准确反映心脏骤停后脑损伤患者的脑血管生理学状态。 血液脑生物标志物是心脏骤停后脑损伤领域出现的另一项评估工具（图4）。传统上，反映细胞体损伤（神经元特异性烯醇化酶、泛素羧基水解酶L1）、星形胶质细胞损伤（胶质纤维酸性蛋白）和轴突损伤（神经丝轻链、tau蛋白）的标志物已用于心脏骤停后脑损伤的预后评估。然而，如今已逐渐转向将生物标志物用作评估心脏骤停后脑损伤严重程度的指标。Hoiland等人的研究表明，在出现脑组织缺氧的心脏骤停后脑损伤患者中，上述生物标志物从脑内新释放出来。初步数据显示，与心脏骤停后脑损伤患者传统的血液检查（如血清乳酸、肝酶和肌酐）相比，这些生物标志物在检测活体脑组织缺氧方面具有更高的敏感性和特异性。床旁生物标志物分析平台的出现，为未来利用生物标志物洞察患者特异性病理生理学状态提供了可能。 图4 神经血管单元损伤相关血液生物标志物的细胞来源 左栏展示了神经血管单元的细胞结构及组成，包括包裹脑小动脉的星形胶质细胞（紫色）、退化的神经元胞体和轴突（粉色）以及反应性小胶质细胞（黄色）。图中在生物标志物来源细胞的附近标注了各标志物的起源：NSE（神经元特异性烯醇化酶，来自神经元胞体）、Nf-L（神经丝轻链，来自轴突损伤）、GFAP（胶质纤维酸性蛋白，来自星形胶质细胞）、UCHL-1（泛素羧基水解酶L1，来自神经元胞体）、Tau（来自轴突损伤）。 右栏放大展示了脑微血管结构，可见血脑屏障通透性增加，星形胶质细胞终足突起受损。图中显示上述生物标志物渗漏到血液中并进入循环系统。 神经影像学是评估神经损伤患者的核心技术。这种空间成像技术的优势在于，它能对整个大脑进行详细评估，深入了解可能存在选择性损伤的解剖部位。标准头部计算机断层扫描（CT）应用广泛，在医疗环境中相对普及。人工智能模型的进步提供了初步数据，能够识别出存在轻微或早期灰白质分辨力丧失的心脏骤停后脑损伤（PCABI）患者——这种表现可反映潜在心脏骤停后脑损伤的严重程度。其他CT扫描技术可提供脑血管生理学数据，包括半定量脑血流量、局部脑血流动力学差异以及缺血半暗带组织的识别。随着对造影剂诱导肾病的担忧逐渐减弱，CT灌注扫描有望为自主循环恢复（ROSC）早期心脏骤停后脑损伤患者的脑血流动力学特征提供宝贵见解。头部磁共振成像（MRI）长期以来被视为神经影像学的金标准。便携式MRI技术已经出现，无需将心脏骤停后脑损伤患者移出监护环境即可进行检查。已有数据证实，在心脏骤停后脑损伤患者中开展此类成像以评估预后的可行性。明确的下一步研究是在自主循环恢复后早期进行这些检查，并通过系列评估来描述心脏骤停后脑损伤MRI表现的自然病程。 关于心脏骤停后脑损伤表型分析，一个关键考量因素是时间。心脏骤停后脑损伤是一种动态变化的临床病症，“时间就是大脑”这一格言对于可实施的干预措施而言至关重要。干预措施实施时间距离自主循环恢复（ROSC）越远，其临床疗效的下降就越明显。多项因干预延迟而未显示出结局改善的中性临床试验包括：平均动脉压增强、轻度高碳酸血症以及治疗性低温。在这些试验中，目标干预措施均在自主循环恢复后4-6小时以上实施，而此时心脏骤停后脑损伤的再灌注损伤已有相当一部分发生。 传统上，对心脏骤停后脑损伤患者采用多模态神经评估，是为了在自主循环恢复后72小时或更晚时间点进行神经预后判断。然而，在自主循环恢复后即刻阶段，将这种全面的解剖学和生理学神经评估策略用于表型分析并非标准做法。数十年来，自主循环恢复后即刻的首要任务是快速实施治疗性低温，因此无法对心脏骤停后脑损伤的严重程度及患者体内的异质性进行表型分析。随着具有里程碑意义的TTM1和TTM2试验结果的发表，对所有心脏骤停后脑损伤患者均快速实施治疗性低温的必要性可能已降低，这为在自主循环恢复后即刻开展心脏骤停后脑损伤表型分析策略提供了机会窗口。可通过整合可推广的评估工具（包括床旁神经监测设备、神经影像学、电生理学及血液脑生物标志物评估）实现多模态表型分析（图5）。表型分析评估中还应纳入用于分层心脏骤停后脑损伤患者严重程度的临床评分系统。例如，匹兹堡心脏骤停分类和心脏骤停存活者复苏后院内评分，分别为临床医生和试验研究者提供了具有临床意义的风险分层方案，可纳入临床实践和试验设计中。 图5，一种用于心脏骤停后患者表型分析以辅助个体化管理决策的方法 图中展示了一种建议的心脏骤停后脑损伤（PCABI）患者多模态评估方法，作为评估其疾病病理生理学以实现快速表型分析的模型。该方法将快速实施神经影像学检查（CT±MRI），并结合脑电图、血液生物标志物检测及床旁神经监测。通过这种方式，可获得重要的临床表型信息，为未来临床试验的入组、设计及结局评估提供依据。 从缺血性卒中研究中可借鉴经验，在这类研究中，神经影像学检查和表型分析的及时性被置于优先地位。近年来，通过对个体患者采用精细化的再灌注策略，这种重视及时性的做法已带来了结局的改善。在自主循环恢复（ROSC）后的早期阶段，也应采用类似的表型分析方法，优先对心脏骤停后脑损伤（PCABI）的严重程度和患者自身的病理生理学状况进行及时、全面的评估（图5）。尽管具体的表型分析方法、操作顺序以及基于心脏骤停后脑损伤表型分析策略制定的个体化干预措施仍有待确定，但这种理念上的转变颇具前景。例如，在急诊室优先快速开展神经影像学检查（头颅CT±灌注成像），同时暂停镇静以进行基线神经功能检查，可为临床医生提供即时数据，用于对心脏骤停后脑损伤的严重程度进行风险分层（图6）。随后对血液神经生物标志物的分析，以及实施无创且可推广的神经监测（如脑电图或经颅多普勒超声），可进一步提供损伤严重程度、脑血流动力学及功能方面的评估信息。这种方法面临的挑战是，如何采用具有可推广性的手段（如非增强CT、暂停镇静进行神经检查、床旁生物标志物评估）对心脏骤停后脑损伤的严重程度进行全面评估，以推动该策略在所有医疗环境中广泛实施（图6）。做到这一点，将能在各类医疗环境中采用统一的方法，并为广大心脏骤停后脑损伤患者带来符合伦理的公平与平等原则。研究应聚焦于使用可在床旁开展且具有高度可推广性的设备，对心脏骤停后脑损伤患者进行快速表型分析（图6）。 图6，心脏骤停后脑损伤的表型分析路径 建议的快速表型分析路径可包括：首先进行即时、无干扰的临床检查，重点评估脑干功能。随后，快速开展非增强CT±灌注序列的神经影像学检查，接着进行床旁生物标志物检测，并应用可推广的无创神经监测技术，以评估脑血流动力学和脑功能。 心脏骤停后脑损伤（PCABI）是一种复杂的病症，常导致不良结局，且在重症监护环境中尚无广泛有效的治疗方法。心脏骤停后脑损伤在病理生理学方面存在显著异质性，其对干预措施的反应可能也存在差异。未来的研究应聚焦于明确心脏骤停后脑损伤的表型，并将其纳入临床试验，以探究干预措施对“有反应者”与“无反应者”的影响。此类策略或有助于实现复苏后护理的个体化。
