急性冠脉综合征（ACS）是冠心病最凶险的表型，斑块破裂、血栓形成与微循环障碍交织成“死亡三角”。支架、他汀、抗血小板虽能开通大血管，却管不住反复炎症、内皮再损伤和药物耐受，五年再发事件率仍高达20%。

当现代医学在“单靶点—单通路”里打转时，中医“清热活血”思路提供了另一条解题路径：加味四妙勇安汤（HJ11）由金银花、玄参、当归、甘草、桂枝、连翘、丹参、虎杖八味组成，临床先声夺人——可缓解胸痛、降低炎症指标，但其“多成分—多靶点—多通路”的科学内涵一直缺少系统解码。

中国中医科学院西苑医院与基础理论研究所团队最新发表于《Phytomedicine》的论文，首次把UPLC-QE-Orbitrap-MS化学谱、心肌转录组、网络药理学与体内外功能验证四线合一，证明HJ11通过“DDAH/ADMA/NO轴”整合抗炎—抗氧化—保护内皮，为中医复方治疗ACS提供了可复制的研究范式。
图1 论文首图

HJ11汤剂的化学成分及入血成分的检测与表征

方未出，药先明。研究者按药典标准制备HJ11，经30 min常压煎煮、浓缩至1 g生药/mL，HPLC先锁定“君药”金银花中绿原酸含量0.39%，总酚酸0.57%，为后续定量埋下伏笔。继而采用UPLC-QE-Orbitrap-MS全扫描/数据依赖二级扫描模式，在正、负离子通道中共鉴定212种化学成分——有机酸35个、黄酮24个、苷类22个、酯类17个，首次绘出八味药材“指纹同框”总离子流图。更关键的是，大鼠连续3天灌胃7 g/kg后，腹主动脉采血，蛋白沉淀—低温离心—0.22 μm过滤，血浆中仍检出49个“入血成分”，以黄酮、有机酸、氨基酸为主；其中M1（山奈酚-3-葡萄糖醛酸苷）经高分辨质谱精确质量、二级碎片与文献比对确认，提示II相代谢以葡萄糖醛酸化为核心路径。成分可测、可入血、可定量，为解释疗效奠定了“物质云”基础。
图2 HJ11汤剂的化学成分及入血成分的检测与表征


HJ11抗ACS损伤的转录组测序分析和网络药理学整合分析
有了“物质基础”，再看“基因应答”。研究者结扎SD大鼠左前降支建立ACS模型，28天后取梗死边缘心肌组织进行Illumina MiSeq双端测序。以|log2FC|≥1.5且P<0.05筛选，HJ11组较模型组上调基因73个、下调1583个；若把阈值收紧到|log2FC|≥2，则聚焦389个核心差异基因，其中TNF、IL-1β、NF-κB、PRMT1、DDAH2等直接指向ADMA代谢与炎症风暴。转录组像一张“暗室地图”，把HJ11可能干预的分子路标一次点亮——提示复方并非“广撒网”，而是精准收敛到内皮功能障碍与炎症信号交叉点。

基因地图需要“航线规划”。研究将75个可测入血成分对应375个预测靶蛋白，与OMIM、GeneCards数据库挖掘的ACS疾病靶标交叉，得到229个“药—病”共有靶点；STRING构建PPI网络，Cytoscape拓扑分析锁定IL-6、TNF、AKT1、VEGFA、NF-κB等30个高置信度核心靶。GO与KEGG富集显示：生物过程聚焦“氧化应激—细胞外刺激应答”，分子功能富集在“一氧化氮合酶调节”，而通路前10位涵盖脂质与动脉粥样硬化、PI3K-Akt、流体剪切应力、TNF、IL-17等信号。尽管ADMA通路因数据库局限未排前列，但炎症—动脉粥样硬化—氧化应激三大模块已把DDAH/ADMA/NO轴隐含其中，为机制验证搭好“理论脚手架”。

图3 HJ11抗ACS损伤的转录组测序分析和网络药理学整合分析


动物验证
  • HJ11在ACS模型大鼠中的保护作用
    回到在体层面，32只模型大鼠随机分为假手术、模型、HJ11（7 g/kg/d）及阿托伐他汀（10 mg/kg/d）四组，灌胃28天。超声心动图与血清学显示：HJ11把LVEF从模型组45%拉回至63%，梗死面积缩小38%，cTnI、CK-MB显著下降；同时IL-2、IL-6、hs-CRP、TNF-α一并下调，提示心肌损伤与炎症同步缓解。尤其值得注意的是，HJ11在7 g/kg剂量即显现平台效应，高剂量（14、18 g/kg）并未进一步增效，提示“中剂量最优”符合中医“以平为期”思想，也避免资源浪费与潜在毒性累积。

  • HJ11对ACS大鼠血清ADMA和NO水平的影响
    内皮保护是ACS二级预防的“第二战场”。ADMA作为eNOS内源性抑制剂，其血浆浓度与心血管事件风险呈线性正相关。ELISA结果显示，模型组血清ADMA升至1.85 μmol/L，NO跌至18 μmol/L；HJ11干预后ADMA回降至1.1 μmol/L，NO回升至34 μmol/L，疗效与阿托伐他汀并驾齐驱。该结果首次在ACS大鼠证实HJ11可“扶正祛邪”——既抑制ADMA又提升NO，为“清热活血”提供了现代生化注脚。

心脏保护新思路！加味四妙勇安汤“多靶点舰队”同时修复线粒体、抑制ADMA、急性冠脉综合征有了“中国方案”！
  • HJ11对DDAH/ADMA/NO通路相关基因和蛋白的调控作用
    信号轴不能仅停留在代谢物水平。RT-qPCR与Western blot进一步揭示：HJ11显著下调合成酶PRMT1的mRNA与蛋白表达，同时上调代谢酶DDAH2、AGXT2及eNOS，NF-κB p65亚基同步被抑制。由此，复方把“ADMA龙头”拧紧，把“DDAH/AGXT2排水口”开大，eNOS重获底物充裕，NO生物利用度提升；而NF-κB下调则阻断炎症正反馈，形成“ADMA降—NO升—炎症退”的良性循环，从分子层面阐释了“活血解毒”的科学内涵。

图4 HJ11在ACS模型大鼠中的保护作用



细胞验证
  • HJ11对LPS诱导的HUVEC细胞活力的影响
    体外实验用LPS诱导人脐静脉内皮细胞（HUVEC）炎症模型，把“动物故事”搬到细胞层面。CCK-8显示1 μg/mL LPS作用24 h可使细胞活力下降约50%，而25 μg/mL HJ11含药血清即可显著逆转损伤，12.5、6.25 μg/mL呈剂量依赖，提示复方无细胞毒且保护窗口宽。此结果为后续机制实验锁定了“安全有效窗”。

  • HJ11对LPS诱导的HUVEC细胞中炎症因子和ADMA水平的影响
    炎症因子检测表明，LPS使IL-1β、IL-6、TNF-α分别飙升至对照组的4.2、5.1、3.8倍，ADMA亦升高2.3倍；加入HJ11后，高剂量组三大炎症因子降幅>50%，ADMA回降至基线水平，与动物数据互证。细胞实验进一步证明，HJ11的“抗炎+调ADMA”双效不依赖整体神经—内分泌背景，可直接作用于血管内皮，为临床外推提供细胞学证据。

  • HJ11对LPS诱导的HUVEC细胞中ROS水平的影响
    氧化应激是ACS“二次打击”的核心。MitoROS荧光探针显示，LPS使HUVEC内ROS升高2.1倍，线粒体呈颗粒状高亮；HJ11 25 μg/mL组ROS水平下降48%，且随剂量递减呈梯度效应，提示黄酮、酚酸类成分协同清除自由基，保护线粒体膜电位，减少NO被超氧阴离子“吞噬”，从而稳住“ADMA/NO”天平。至此，HJ11“抗炎—抗氧化—调ADMA”三效合一的分子拼图完整呈现。

图5 细胞验证



小结

纵观全文，该研究以“化学谱—转录组—网络预测—动物—细胞”五级证据链，把传统经验方升级为“机制透明”的现代复方。HJ11并非单兵作战，而是黄酮、酚酸、皂苷、酮类等49个入血成分组成的“协同舰队”，同步打击PRMT1-DDAH2-ADMA-NO轴、NF-κB炎症轴及ROS过载，实现“一轴两翼”系统干预。相比他汀单纯调脂，HJ11兼顾内皮功能与炎症调控；相比单靶点NO供体，它又通过代谢酶长效提升内源性NO，避免耐药与反射性氧化应激。未来，该团队拟采用基因敲除/抑制剂“反向验证”核心靶点，并在更接近人体的微流控芯片与灵长类模型中检验剂量—时间窗，为走向多中心RCT夯实基础。


参考文献：
Zhao N, Dang M, Sun Y, Ma Y, Xia Y, Jin Q, Yang X, Gao Y, Hu J, Bai D. Integrated chemical composition, transcriptomics, and network pharmacology to reveal the mechanism of Jia-Wei-Si-Miao-Yong-An Decoction in ACS model rats. Phytomedicine. 2025 Sep;145:157027. doi: 10.1016/j.phymed.2025.157027. Epub 2025 Jul 2. PMID: 40645073.

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