微精选

背景  

血管内取栓（Endovascular Thrombectomy, EVT）对大血管闭塞性卒中疗效显著，但其对中等脑血管血管闭塞（Medium-Vessel Occlusion, MeVO）的适用性尚不明确。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

方法  

本研究为多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点评估（PROBE设计）III期临床试验。纳入发病12小时内、影像学显示存在可挽救脑组织的中血管闭塞（定义为大脑中动脉M2/M3段、前动脉A2/A3段、后动脉P2/P3段闭塞）患者，随机分配至EVT联合常规治疗组或单纯常规治疗组。主要终点为90天改良Rankin量表（mRS，范围0无症状至6死亡）评分0-1分患者比例。

结果  

2022年4月至2024年6月，共纳入5国58个中心530例患者（EVT组255例，常规治疗组275例）。84.7%患者闭塞部位位于大脑中动脉分支。90天mRS 0-1分比例在EVT组为41.6%（106/255），常规治疗组为43.1%（118/274）（校正比率比0.95；95% CI 0.79-1.15；P=0.61）。EVT组90天全因死亡率13.3%（34例），显著高于常规治疗组的8.4%（23例）（校正风险比1.82；95% CI 1.06-3.12）。EVT组症状性颅内出血（sICH）发生率5.4%（14/257），常规治疗组2.2%（6/272）。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

结论 

对于发病12小时内、影像学筛选的中血管闭塞性卒中，血管内治疗在90天功能转归方面未显示出优于常规治疗，且与更高的出血风险和死亡率相关。（注册号NCT05151172）

颅内颈内动脉或大脑中动脉M1段（主干）闭塞导致的急性缺血性卒中（大血管闭塞）死亡率高，未经治疗预后差。相比之下，中动脉闭塞导致的急性缺血性卒中预后较好，因为血管树的闭塞部位更靠远端，闭塞下游的缺血脑组织体积较小。然而，目前即使采用最佳药物治疗，仍有一半的急性中动脉闭塞性缺血性卒中患者预后不佳，三分之一的患者在发病90天后功能不能独立。

静脉注射溶栓药物（如阿替普酶或替奈普酶）的药物治疗，相较于大血管闭塞性卒中，更有可能使急性中动脉闭塞性缺血性卒中实现动脉再通。但静脉溶栓后早期再通率不到50%。

血管内取栓（Endovascular thrombectomy，EVT）是治疗大血管闭塞性急性缺血性卒中的高效方法，即使是基线时已有广泛缺血改变的患者也适用。随机试验的事后分析和非随机研究数据表明，对于急性中动脉闭塞性缺血性卒中，EVT可改善患者预后。然而，专门针对中动脉闭塞性卒中EVT疗效和安全性的前瞻性临床试验的确定性数据有限。“改善中动脉闭塞结局的血管内治疗”（Endovascular Treatment to Improve Outcomes for Medium Vessel Occlusions ，ESCAPE-MeVO）试验旨在评估，对于发病12小时内（从最后一次已知正常时间算起）的急性中动脉闭塞性缺血性卒中患者，在常规治疗基础上加用EVT是否能带来良好的功能预后。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

方法

试验设计

我们开展了一项3期、多中心、前瞻性、随机、开放标签、对照且结局评估盲法的试验（PROBE设计）。患者按1:1的比例随机分组，分别接受基于指南的EVT联合常规治疗（EVT组）或单纯基于指南的常规治疗（常规治疗组）。试验由一个独立的数据和安全监测委员会进行监测。试验资助方未参与试验设计、实施、方案或手稿的编写修改，以及数据的收集与分析。作者对数据的准确性、完整性以及试验与方案的一致性负责，本试验方案可在NEJM.org与本文全文一同获取。

参与试验的站点均为具备EVT治疗能力的医院，其伦理委员会批准了本试验。患者或其法定授权代表提供书面知情同意书，或根据当地和国家相关标准获得紧急同意。

随机化采用实时、动态的基于网络的算法，通过最小充分平衡法，依据患者年龄、性别、基线美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、动脉血管区域（大脑前动脉、大脑中动脉或大脑后动脉）和入组站点进行分配，以实现分布平衡。随机化时间在完成符合要求的影像学检查后确定，由入组医生或试验协调员将关键数据变量录入基于网络的系统进行最小化处理，点击随机化图标后，记录在中央服务器上的时间即为随机化时间。

患者人群

符合条件的患者为因急性中动脉闭塞性缺血性卒中就诊于医院急诊科的成年患者。中动脉闭塞定义为大脑中动脉M2或M3段闭塞、大脑前动脉A2或A3段闭塞，或大脑后动脉P2或P3段闭塞（见补充附录中的图S2和图S3，可在NEJM.org获取），特别排除A1和P1段。

患者需在卒中发作后12小时内（定义为患者最后一次已知正常的时间）进行随机分组，且基线NIHSS评分大于5分（评分范围0 – 42分，分数越高表示神经功能缺损越严重）；若评分为3、4或5分，则治疗医疗团队需根据患者职业和生活状况判断存在致残性缺损。临床缺损与闭塞部位相符，且基线无创影像学检查需显示有可挽救的脑组织。详细的纳入和排除标准见试验方案。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

基线神经影像学检查遵循当地机构的工作流程和方案。神经影像学检查可在试验站点（具备EVT治疗能力的医院）进行；若涉及院际转诊，也可在转诊的外围医院进行；若治疗医疗团队认为有必要，可重复检查。患者基于以下影像学检查结果符合试验要求：无需使用对比剂的计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）（头部非增强CT或MRI未显示广泛缺血改变）、CT血管造影（CTA）或磁共振血管造影（MRA）（CTA或MRA显示至少有中等程度的侧支循环），或灌注成像（CT或磁共振灌注成像显示核心 – 半暗带不匹配的可视化证据）。试验方案中提供了详细的影像学入组标准。

治疗方法

EVT组患者使用Solitaire X系列器械（经批准的EVT器械，美敦力公司生产）进行首次取栓尝试，可同时进行抽吸或不进行抽吸。后续是否进行额外的血管内治疗，由操作者根据情况决定，可使用任何已批准的器械或器械组合。我们为试验站点的工作人员提供并讨论了快速、有效且安全进行EVT的指导意见。为确保血管内器械在远端动脉血管中的安全操作和部署，鼓励使用全身麻醉。

各试验组患者均接受加拿大、美国和欧洲指南推荐的当前急性卒中管理标准治疗。治疗包括：若符合静脉溶栓的指南指征，使用替奈普酶或阿替普酶进行静脉溶栓；卒中单元护理；早期康复；卒中机制检查；卒中预防治疗；以及降低血管风险。

临床评估与结局指标

在患者就诊时评估其人口统计学特征、病史、实验室检查指标、卒中症状及严重程度（详见试验方案）。主要结局指标为90天时使用改良Rankin量表进行评估，该量表为7级有序分类量表，评分范围从0分（无残疾）至6分（死亡）。评分由不知晓治疗分组的经过培训的人员进行评估。关键次要结局指标和安全性结局指标包括：90天时改良Rankin量表评分0、1或2分；90天死亡率；90天时Barthel指数评分；患者报告的生活质量；以及24小时随访影像学检查中的梗死体积。

使用中动脉闭塞 – 扩展脑梗死溶栓（MeVO-eTICI）评分（范围0 – 3分，分数越高表示再灌注程度越高）评估EVT的技术再灌注成功率。影像学评估，包括梗死体积测量，由独立的中央核心实验室人员进行，这些人员不了解患者的临床数据（包括功能结局），且尽可能不知晓治疗分组情况。临床数据由独立监测人员进行验证。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

统计分析

疗效的统计分析在意向性治疗人群中进行，该人群包括所有按照随机分组的患者。安全性分析人群包括所有接受治疗的患者（实际治疗人群），符合方案人群包括所有未违反纳入或排除标准且按照随机分组接受治疗的患者。本试验旨在检测90天时改良Rankin量表评分分布的变化（将5分和6分合并为一个类别），假设EVT可使共同优势比（即改良Rankin量表评分降低1分的优势比）大于1。

预计样本量为500例患者。考虑到可能存在的失访情况，将样本量增加至530例。2024年4月3日，在完成250例患者的90天随访后，进行了一次正式的中期安全性和疗效分析。根据Lan – DeMets的α消耗法确定中期成功的P值，最终成功的P值设定为0.0398。中期分析的结果是指示继续完成试验。

若患者在30天时的评分已知且90天时仍存活，主要结局指标（改良Rankin量表评分）采用末次观察值结转法进行推算；若30天和90天的评分均缺失，但患者90天时存活，则将改良Rankin量表评分推算为4分（详见补充附录）。

*基线特征的完整列表见表S2。EVT指血管内取栓术，MCA为大脑中动脉。

†种族为患者报告

§基线时，大多数患者的闭塞位置通过CT血管造影（CTA）确定。3例患者（血管内治疗组1例，常规治疗组2例）采用了磁共振血管造影（MRA）。血管内治疗组共36例患者、常规治疗组44例患者存在大脑前动脉或后动脉闭塞。7例患者（血管内治疗组2例，常规治疗组5例）未获得核心实验室判定结果。近端M2段的定义为：始于大脑中动脉主干分叉或三分叉处（根据血管内治疗共识声明），并向远端延伸1厘米终止。远端M2段紧随其后，终止于岛叶环状沟。M3段定义为岛盖段。

¶阿尔伯塔卒中项目早期计算机断层扫描评分（Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score， ASPECTS）的值范围为0 ~ 10分，较低的值表示较大的梗死。该值由核心实验室确定。

‖常规治疗组3例患者跨组后的血管造影间隔时间如下：从入院至动脉入路的中位时间，100分钟（四分位距，38 ~ 149）；从入院至最终再灌注的中位时间为120分钟（四分位距，50 ~ 208）；从发病到最终再灌注的时间为425 min（四分位数间距，290 ~ 468 min）。程序性镇静方式为全身麻醉1例，清醒镇静1例，局部麻醉1例。所有3例患者的扩大脑缺血溶栓评分均为2b或3分（评分范围为0 ~ 3分，评分较高表示灌注较完全）。

** MeVO-eTICI再灌注评分范围为0 ~ 3分，评分较高表示再灌注较好评分为2b、2c或3表示再灌注成功。

我们使用标准描述性统计方法报告数据。原计划使用多变量比例优势模型对主要结局指标进行分析，并对最小化算法中使用的变量进行调整。然而，根据赤池信息准则，比例优势模型并不优于多项模型，且比例优势假设在统计学上不成立。对此我们有所预期，按照统计分析计划，我们将首个次要结局指标——90天时改良Rankin量表评分0或1分（表示功能结局良好），与2 – 6分进行比较，提升为主要结局指标。未调整的结局指标使用Fisher精确检验进行比例比较，调整后的结局指标使用具有Poisson分布和稳健（Huber – White）方差估计及对数链接的广义线性模型，直接生成率比。连续变量采用两样本t检验进行比较，然后使用多元线性回归提供效应量的调整估计值。使用生存分析评估死亡率，通过Cox比例风险模型得出调整后的死亡风险估计值。通过图形和统计方法对比例风险假设进行评估，结果显示该假设成立。 浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

所有的二次分析，包括主要治疗效应的亚组分析，均视为探索性分析，未进行多重性调整。P值小于0.05被认为具有统计学意义，所有假设检验均为双侧检验。使用Stata 18.0软件（StataCorp）绘制图表。在数据库锁定前确定的统计分析计划中提供了更多详细信息，该计划与试验方案一同提供。

结果

患者情况

 2022年4月29日至2024年6月28日，来自5个国家的58个站点共纳入530例患者（表S1）。患者被随机分配接受EVT联合常规治疗（255例）或单纯常规治疗（275例）（图S1）。1例被分配至常规治疗组的患者在随机分组后立即退出试验，未纳入意向性治疗分析。44例患者（8.3%）存在50处方案违反情况（29处因知情同意不当，17处因未满足纳入或排除标准，4处[0.8%的患者]因治疗交叉[3例从常规治疗转为EVT，1例从EVT转为常规治疗]）。另外，EVT组有8例患者首次未使用Solitaire X器械；因此，共有52例患者（9.8%）存在方案偏离。8例患者（EVT组3例，常规治疗组5例）的主要结局数据缺失并进行了推算。

总体而言，EVT组和常规治疗组患者的基线特征相似（表1）。患者的中位年龄为75岁（四分位间距为64 – 82岁），男女入组人数几乎相等。基线NIHSS评分中位数为8分（四分位间距为5 – 11分），84.7%的患者原发性闭塞位于大脑中动脉分支。患者人群的代表性见表S3。

大多数患者在转诊医院或入组站点同时接受了静脉溶栓治疗。EVT组从入院到动脉穿刺的时间约为1.5小时。在EVT组首次血管造影时已实现再通的39例患者中，32例（82%）接受了静脉溶栓治疗。EVT使75.1%的患者实现成功再灌注（MeVO-eTICI评分为2b、2c或3分）。EVT组从发病到再通的中位时间为359分钟，43.1%的患者接受了全身麻醉。

*除梗死体积外，正负值均为平均值±SD，其中提供了平方根变换（见下文）。

†主要结局是90日时的改良Rankin量表评分。改良Rankin量表评分范围为0 ~ 6分，0分表示无症状，1分表示无临床意义残疾，2分表示轻度残疾，3分表示中度残疾，4分表示中重度残疾，5分表示重度残疾，6分表示死亡。主要结局报告为改良Rankin量表评分为0分或1分（表示功能结局良好）的患者百分比。

‡ Barthel（巴氏）指数是一种基本日常生活活动的分类量表，总分范围为0分（不能进行任何基本日常生活活动）~ 100分（能够进行所有基本日常生活活动）。28例患者(5.3%；EVT组12例患者和常规治疗组16例患者)

§欧洲生活质量5维5水平（EQ-5D-5L）指数范围为0 ~ 1，指数较高表示患者报告的生活质量较高。69例患者(13.0%；对于EVT组34例患者和常规治疗组35例患者)。

¶ EuroQol视觉模拟量表（EQ VAS）范围为0 ~ 100分，评分较高表示患者报告的生活质量较高。75例患者(14.2%；对于EVT组36例患者和常规治疗组39例患者)。

‖梗死体积呈非正态分布，因此未报告标准差。平方根变换更接近正态分布，并用于提供校正后的估计值。4例(0.8%；EVT组1例和常规治疗组3例患者)的随访头颅CT或MRI扫描缺失。未对这些缺失数据进行填补。

疗效结局

主要结局指标（90天时改良Rankin量表评分）在随机分组后的中位时间86天进行评估。EVT组255例患者中有106例（41.6%）改良Rankin量表评分为0或1分（表示功能结局良好），常规治疗组274例患者中有118例（43.1%）评分为0或1分（调整后率比为0.95；95%置信区间为0.79 – 1.15；P = 0.61）（表2和图1）。90天时，EVT组138例患者（54.1%）改良Rankin量表评分为0、1或2分，常规治疗组161例患者（58.8%）评分为0、1或2分（调整后率比为0.92；95%置信区间为0.80 – 1.05）（表2）。对预设亚组的治疗效果（改良Rankin量表评分0或1分）分析显示，根据治疗时间不同可能存在异质性（图S5）。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

Barthel指数和患者报告的生活质量等次要结局指标结果与主要结局指标相似。18 – 54小时头部随访影像学测量的梗死体积在两组间无显著差异（EVT组为31.9ml，常规治疗组为29.1ml ）。EVT组死亡率（13.3% [34例患者] ）似乎高于常规治疗组（8.4% [23例患者] ）（调整后风险比为1.82；95%置信区间为1.06 – 3.12）（表2和图S6）。符合方案人群和实际治疗人群的结果（图S7和图S8）与意向性治疗人群相似。

安全性结局

在实际治疗人群中评估安全性，该人群包括EVT组的257例患者和常规治疗组的272例患者。EVT组严重不良事件发生率（33.9% [87例患者] ）高于常规治疗组（25.7% [70例患者] ）（表3）。最常见的严重不良事件包括肺炎、复发性卒中、索引卒中进展或恶化以及症状性颅内出血。主要手术并发症（如血管穿孔或夹层）罕见，EVT组有5例患者发生。研究人员仅将1例手术并发症视为严重不良事件。症状性颅内出血在EVT组257例患者中有14例（5.4%）发生，常规治疗组272例患者中有6例（2.2%）发生（表3）。在这20例患者中，12例（60% ；EVT组7例，常规治疗组5例）症状性出血与90天死亡相关。

[此处插入表3：严重不良事件和颅内出血分类（实际治疗人群），因内容较多，详细数据略]

图1. 90天改良Rankin量表评分分布（意向治疗人群）

改良Rankin量表评分范围为0 ~ 6分，0分表示无症状，1分表示无临床意义残疾，2分表示轻度残疾，3分表示中度残疾，4分表示中重度残疾，5分表示重度残疾，6分表示死亡。图表显示了接受血管内取栓 (EVT) +常规治疗组和仅接受常规治疗组在90日时的评分分布情况。意向治疗人群包括接受随机分组的所有患者，但有1例患者在随机分组后立即退出。由于四舍五入，百分比可能不等于100。

讨论

在这项随机、开放标签的3期试验中，纳入的急性中动脉闭塞性缺血性卒中患者在最后一次已知正常时间起12小时内就诊，且基线影像学显示有可挽救脑组织，但EVT在90天时的功能结局并不优于常规治疗。除发病至随机分组的时间可能存在差异外，预设亚组中未观察到明显的异质性。我们发现，接受当前最佳药物治疗的急性中动脉闭塞性卒中患者中，约40%在90天时存在严重残疾，这一结果与先前队列研究的结果一致。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

ESCAPE-MeVO试验试图为经影像学筛选的急性症状性中动脉闭塞患者快速实施EVT。EVT未比常规治疗带来更好结局，可能有以下原因。

第一，EVT组严重不良事件比常规治疗组更常见。虽然血管损伤等即时手术并发症罕见，但部分事件，尤其是症状性颅内出血和卒中进展，可能归因于EVT手术本身。肺炎和其他感染可能与手术镇静类型等辅助干预措施有关。这些因素的综合作用可能导致EVT组死亡率略高于常规治疗组。

第二，并非所有病例都能实现EVT技术成功，EVT组约四分之一的患者在最后一次颅内血管造影中显示再灌注不完全（最终MeVO-eTICI评分为0 – 2a）。尽管MeVO-eTICI和eTICI量表存在技术差异，但一项针对大血管闭塞的EVT试验中，85%以上的患者实现了再灌注。

第三，ESCAPE-MeVO试验的工作流程时间比先前涉及大血管闭塞患者的试验更长，从发病到再通的中位时间为359分钟，而ESCAPE试验中这一数据为241分钟。中动脉闭塞性卒中的决策可能比大血管闭塞性卒中更复杂，某些情况下可能需要更多时间安排全身麻醉。相比之下，ESCAPE试验中9.1%的患者使用全身麻醉，本试验中这一比例为41.3% 。闭塞血管的技术操作难度，尤其是较小的远端闭塞，可能导致再灌注延迟。这意味着EVT可能实施过晚，此时可挽救的脑组织体积可能不足以显著改善结局。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

第四，EVT组中少数（255例中有39例[15%] ）中动脉闭塞患者在符合条件的无创成像和首次颅内血管造影之间实现了再通，尽管这些患者完成了血管造影，但无需进行取栓术。在这些患者中，大多数（39例中有32例[82%] ）的再通与静脉溶栓治疗相关。

本试验结果与随机试验的事后分析和非随机研究结果不同，绝大多数此类研究表明，EVT对中动脉闭塞性卒中有益。这种差异表明，先前的非随机研究可能存在严重的选择偏倚和混杂因素，凸显了严格进行随机对照试验的重要性。

我们未要求试验站点记录筛查日志，因此不清楚有多少急性中动脉闭塞性卒中患者因排除标准不符合试验要求，也不知道有多少患者在试验外接受了EVT治疗。试验外的患者治疗可能使结果偏向无效假设。我们未对试验中心的个体神经介入医生进行资质认证，而是基于站点层面的指标进行站点选择。这种方法可能对技术和安全性结局均产生影响。最后，我们的试验要求一线使用Solitaire X器械，尽管该方法在手术上是安全的，但其他技术方法可能更有效。