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小干扰 RNA（siRNA）是一种新型核酸药物，其通过 RNA 干扰（RNAi）机制，在转录后水平靶向沉默靶基因的表达，从而发挥治疗疾病的作用。mRNA（信使RNA）为遗传讯息的传递者，DNA通过mRNA传达指令才能合成蛋白质。siRNA就是通过降解mRNA屏蔽了KRAS基因的指令，使其无法合成KRAS蛋白质，这就绕开KRAS蛋白难以靶向结合的难题，使KRAS基因沉默失效。

尽管 siRNA 药物具有巨大的开发潜力和临床应用前景，但同样面临着多重挑战。首先，siRNA 作为一种带有负电荷且相对分子质量较大的亲水性生物分子，难以直接穿透细胞膜进入细胞内部，且进入细胞内的 siRNA 极易被核酸酶降解并快速清除。

其次，siRNA 必须从内体和溶酶体中有效逃逸，才能到达其作用位点，并与目标基因结合，从而沉默靶基因。

因此，如何实现有效的内体逃逸并避免溶酶体降解，是确保 siRNA 治疗效果最大化的关键瓶颈。

此外，siRNA 可能在非靶标部位积累，引发一系列毒副作用。目前，已上市的 siRNA 药物主要用于治疗肝脏疾病，但如何高效、精准地将 siRNA 递送到肝外特定组织/细胞，仍是亟待解决的问题。

目前治疗KRAS突变的siRNA 药物只有3款进入临床，其中进度最快的是Silexion Therapeutics的siG12D LODER，已经完成II期研究。

siG12D LODER联合化疗治疗局部晚期KRAS G12D或G12V突变胰腺癌，延长总生存期

siG12D LODER是一种微型可生物降解的聚合物，其中包含KRAS G12D siRNA（siG12D）可在 12~16 周内局部缓慢释放靶向 KRAS G12D 的 siRNA，这是一种局部治疗，siG12D LODER需要通过超声引导内镜植入肿瘤之中。

2011 年，启动了 siG12D LODER 的Ⅰ期临床试验。在这项研究中，15 例局部晚期胰腺癌（LAPC）患者接受 siG12D LODER 治疗，同时接受标准化疗。结果显示，研究人员在对 12 例患者进行 CT 扫描分析后，未发现患者肿瘤恶化的情况，其中大部分患者（10/12）病情维持稳定，有 2 例患者病情有所缓解。同时，在 70%（7/10）的患者中，观察到肿瘤标志物 CA19-9 水平下降。在接受 siG12D LODER 治疗后 6 ~ 8.5 个月，60% 的患者出现部分缓解，40% 的患者病情维持稳定。

siG12D LODER II期研究分为两个队列：

• 队列1纳入局部晚期胰腺癌，分为siG12D LODER+化疗（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）和单纯化疗组，两组化疗药相同。

• 队列2纳入局部晚期或临界可切除胰腺癌，siG12D LODER+化疗（FOLFIRINOX或吉西他滨+白蛋白紫杉醇）。

两个队列总共纳入43例局部晚期患者，6例临界可切除患者，35例患者KRAS状态可知，其中G12V, n=12; G12D, n=11; G12R, n=7; Q61R, n=2; 野生型, n=1。

研究结果显示，在总体患者中，siG12D LODER+化疗和单纯化疗的中位总生存期（OS）无差异（21.1 vs. 22.2个月）。而在KRAS G12D和G12V突变患者中siG12D LODER+化疗（队列1+队列2）的中位OS达19.4个月，数值上比单纯化疗组的13.8个月长。

在KRAS G12D和G12V突变患者中siG12D LODER+化疗（队列1+队列2）患者的客观缓解率（ORR）达到56%。而在那些治疗后肿瘤变为可切除的患者中ORR为67%。相对应化疗组的ORR分别为20%和40%。

Silexion Therapeutics公司目前在开发SIL-204，这种siRNA针对KARS 泛 G12x 和 G13D。

图二 治疗肿瘤变化瀑布图，Chemo为化疗

其他的siRNA包括日东电工株式会社的NBF-006（靶向GSTP）和MD 安德森癌症中心的iExosomes(靶向KRAS G12D)，这两款药物都是静脉滴注全身给药。分别开展针对非小细胞肺癌（NSCLC）和KRAS G12D突变胰腺癌的I期研究，均为单药试验。

这两种药物单药疗效不算特别显著，NBF-006治疗38例（不论是否KRAS突变）NSCLC患者，有2例持久部分缓解，17 例患者疾病稳定，疾病控制率为 19/38（59%）。iExosomes治疗12例KRAS 12D突变胰腺癌患者，检测到循环Kras G12D DNA 水平降低，但最佳疗效只有3例患者疾病稳定，后续研究考虑与免疫治疗联合。

总的来说siRNA目前难以独挑大梁，需要联合治疗。

图片来源：摄图网

KRAS蛋白难以紧密结合，那直接把它降解失活也是一种治疗策略。目前进入临床的KRAS蛋白降解剂是蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)，只有安斯泰来的KRAS G12D降解剂ASP-3082，值得注意的是这是一种需要静脉滴注的药物。

ESMO 2024大会口头报告了ASP-3082 单药治疗KRAS G12D突变实体瘤患者的I期临床研究结果。

研究纳入 98 例患者，包括胰腺癌（n=67）、结直肠癌（n=16）、非小细胞肺癌（n=13）或其它癌症（n=2）。患者的中位年龄为64 岁，56% 为男性，既往全身治疗的中位线数是2（1-7）。

安全性方面，68/98 (69.4%) 例患者发生治疗相关不良事件 (TRAE)，包括 5 例 3 级，但没有4 级或 5 级事件。

≥5% 的患者发生的 TRAE 包括疲劳、输液相关反应、瘙痒、恶心、荨麻疹、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高和呕吐。

450 mg 剂量组，有 2 例患者出现剂量限制性毒性；600 mg 剂量组 ，有1 例患者出现 剂量限制性毒性。

尚未达到最大耐受剂量。根据临床前建模模拟，预测的临床疗效最低剂量为 >100 mg。

疗效方面，共有 35 例患者接受 ≤90 mg 的治疗，ORR 为 0%，DCR 为 25.7%。

140 mg (n=9) 时，ORR 为 11.1%，其中胰腺癌患者为 20%（1/5）；DCR 为 33.3% ，其中 胰腺癌患者为 40%(2/5），结直肠癌患者为 25%（1/4 )。

200 mg (n=9) 时，ORR 为 0%，DCR 为 55.6% (3/7 例 胰腺癌 患者，1/1 例 NSCLC，1/1 例结直肠癌)。

300 mg (n=12) 时，ORR 为 33.3% ，其中胰腺癌患者为 42.8%（3 /7），NSCLC 患者为 25%（1/4）， CRC 患者为 0%（0/1 )；DCR 为 75.0%， 其中胰腺癌患者为71.4%（5/7），NSCLC 患者为 100%（4/4），CRC 患者为 0%（0/1 )。

300-600mg时，胰腺癌的ORR为18.5%，DCR为48.1%；NSCLC的ORR为23.1%，DCR为84.6%。

图三 300-600mg ASP-3082治疗胰腺导管癌（PDAC）和非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤变化瀑布图

总的来说，ASP-3082 单药治疗的疗效并不亮眼，不过安斯泰来目前并没有放弃ASP-3082的意思，后续在胰腺癌将开展二线单药，一线联合化疗的研究；NSCLC将开展二线单药研究、结直肠癌将开展二线单药和联合西妥昔单抗的研究。ASP-3082也有在中国开展临床研究。

此外，安斯泰来还有另一款KRAS G12D降解剂ASP-4396正在开展实体瘤的I期研究。

目前正在临床试验的KRAS疫苗有两类，肽疫苗和mRNA疫苗。DC（树突状细胞）疫苗之前有过临床试验，但没有继续研发。

ELI-002是 美国Elicio Therapeutics研究的肽疫苗。最早进行临床试验的是ELI-002 2P，这是针对KRAS G12D和G12R的肽疫苗。该疫苗使用G12D和G12R突变KRAS肽（Amph-peptides-2P）的两亲物（Amph）修饰与CpG寡核苷酸佐剂（Amph-CpG-7909）一起增强淋巴结抗原递送和免疫应答。

图片来源：摄图网

AMPLIFY-201 I期研究纳入25例手术后有微小残留病灶 (ctDNA 和/或血清肿瘤抗原阳性)的KRAS G12D或G12R突变患者，其中20例为胰腺癌，5例为结直肠癌。

入组患者接受ELI-002 2P疫苗注射，期间不接受抗癌治疗。疫苗注射在四个部位——每只手臂和腿各一处。肽会到达附近的淋巴结，这些淋巴结中充满了对产生有效免疫反应至关重要的免疫细胞。

入组患者分两个阶段接种疫苗——初始阶段接种六剂，几个月后接种四剂加强剂。25例患者中有11例接种了加强剂。疫苗会引起轻微的副作用，如注射部位疼痛和疲劳，但总体轻微，耐受性好。

84% 的患者产生了预期的免疫反应，这意味着针对 KRAS 突变癌细胞的免疫 T 细胞被激活并数量增加。

此外，84% 的患者体内残留癌细胞的标志物（血液中循环的肿瘤 DNA 量）也减少了。其中44% (11/25) 下降 ≥30%；32%(8/25)下降 ≥50%； 24% 的患者体内的肿瘤 DNA 完全清除(6/25；n  = 3 胰腺癌和n  = 3 结直肠癌)。

图四 接种疫苗后肿瘤标志物的变化（ctDNA或CEA/CA19-9） PDAC为胰腺导管腺癌、CRC为结直肠癌   T cell response T细胞反应——红色代表高于中位数，白色代表低于中位数

最重要的是，T 细胞反应更高的患者也会经历更长的疾病不复发的时间，即无复发生存期（RFS）。具体而言T 细胞反应高于中位数（定义为与基线相比的倍数变化≥12.75 倍）的患者（13例），46% ctDNA清除，中位RFS未达到。而T细胞反应低于中位数的患者（12例）ctDNA全部没有清除，中位RFS仅4.01个月。

Elicio Therapeutics已开发出广谱的ELI-002 7P，针对KRAS G12D、V、R、C、S、A 和 G13D突变，共7种突变。IA期研究纳入术后有残留微小病灶的胰腺癌和结直肠癌患者接种ELI-002 7P，结果显示T细胞反应比ELI-002 2P更高。目前已开展ELI-002 7P术后辅助治疗高复发风险KRAS突变胰腺癌的II期随机对照研究，对照组为术后观察。

约翰霍普金斯大学的西德尼·金梅尔综合癌症中心（Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins）开发的针对KRAS的长肽疫苗，目前正在开展两项I期研究。一项研究（NCT05013216）是给有胰腺癌遗传风险的健康人注射疫苗，预防胰腺癌发生，这个研究是很有意义的，直接源头上阻止癌症发生，期待有好的结果。另一项研究（NCT04117087）是KRAS长肽疫苗联合纳武利尤单抗（PD-1单抗）和伊匹木单抗（CTLA-4单抗）治疗术后的KRAS突变胰腺癌，以及后线治疗KRAS突变的MMR-p 结直肠癌。

图片来源：摄图网

mRNA-5671是默沙东和mRNA疫苗大腕Moderna合作开发的针对KRAS G12D, G12V, G13D 和G12C的mRNA疫苗。mRNA-5671在2019年就开始单药或联合帕博利珠单抗（K药，PD-1单抗）治疗晚期KRAS突变的NSCLC、胰腺癌和结直肠癌的I期研究，但研究数据显示单药没有缓解病例，联合K药的缓解率在5%-12%。2022年默沙东宣布放弃mRNA-5671疫苗开发。

国际医学期刊《细胞研究》2024年报道了上海交通大学医学院附属瑞金医院研究团队用KRAS G12V mRNA疫苗联合帕博利珠单抗（PD-1单抗）治疗1例KRAS G12V突变局部晚期胰腺癌、1例经治KRAS G12V突变晚期NSCLC，取得部分缓解的病例报告。

2024年9月，瑞金医院赞助开展一项KRAS新抗原 mRNA疫苗ABO2102单药或联合特瑞普利单抗（商品名：拓益，国产PD-1单抗）后线治疗KRAS 突变胰腺癌的临床研究。研究目前仍在招募（NCT06577532）。

试验用到的ABO2102疫苗是苏州艾博健生物科技开发的mRNA疫苗，针对KRAS G12A、G12C、G12D、G12V和G13D突变。

TCR的意思是T细胞受体，是在T细胞表面特异性受体，可以接受肿瘤抗原，是T细胞的导航。与CAR只能接受细胞表面抗原不同，它还能接受细胞内部的抗原，应用范围更广。

基于TCR的抗癌疗法最直接的就是TCR-T疗法，即用患者自身的T细胞，加上改造过可以靶向特定抗原的TCR，改造后的T细胞体外扩增后再回输患者体内。《新英格兰医学》报道过美国一个KRAS G12D突变晚期胰腺癌病例，接受靶向KRAS G12D的TCR-T疗法治疗，取得部分缓解，肿瘤消退72%，持续6个月以上。TCR-T疗法也有明显的缺点，获取、改造、扩增、回输T细胞等一系列程序非常耗费时间，晚期肿瘤尤其是胰腺癌这种进展迅速的肿瘤，患者很可能没有那么多时间等待。

针对TCR-T疗法的缺点，即用型的TCR-TCE疗法就发展出来了。这种疗法是将TCR和特定的抗体结合，目前多数是CD3受体抗体。TCR-TCE疗法中TCR的作用是将T细胞引导向肿瘤细胞，CD3受体抗体作用在于激活T细胞。

德国Medigene公司和中国药明生物合作开发靶向KRAS G12V的TCR-TCE，Medigene负责TCR部分，药明生物负责CD3抗体和TCE部分，目前尚未开展临床研究。此外Medigene公司也与中国的岸迈生物合作开发TCR-TCE。期待有更多类似的药物开发。

总结，目前小分子抑制剂以外的靶向KRAS疗法多数处于早期研究阶段，没有太多惊艳的数据，但是这些研究拓宽了KRAS靶向治疗的路径，为治愈提供了更多的可能性，有朝一日会带来丰硕的成果。

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