1965年提出的劳伦分型把胃癌分成肠型胃癌和弥漫型胃癌两种。这个分型至今仍在使用。
注意这里的“肠型胃癌”和粘液表型概念中的“肠型胃癌”是两码事。
欧美病理学界的观点认为，肠型胃癌的发生一般需要经历胃炎、萎缩肠化、异型增生、癌变等阶段，也就是说，肠型胃癌的发生需要经历一个癌前病变的阶段。
所谓的癌前病变是指已证实与胃癌的发生 密切相关的病理变化，在术语概念上包括了异型增生和上皮内瘤变。
2000年版who分类引入了“上皮内瘤变”的概念，2010年版who分类强化了“上皮内瘤变”术语的应用，旨在取代“异型增生”。
但2019版的who分类又重新用回了异型增生这个术语。
异型增生和上皮内瘤变通常分成两级，基本上是可以对应上。
异型增生的分级是从结构异型和细胞异型两个方面进行评估的。
低级别异型增生的结构异型比较轻，腺体的形态和尺寸都相对规整，腺体轻度拥挤，细胞核特征表现为纺锤状的核形，基底侧排列，轻度的染色质着色。
高级别异型增生的结构异型通常比较明显，腺体的形态和尺寸各异，腺体有分支和扭曲，细胞核中度着色，复层表现会比较明显，核分裂像也会增多。
异型增生和腺癌的区别在于有无发生间质浸润。要诊断癌必须有浸润的证据，原来所说的浸润是指看到单个细胞或者小巢状、小梁状细胞簇侵犯间质。
第五版的who标准也把明显的结构异型认为是浸润的一种表现。如果看到腺体排列异常拥挤，存在复杂分支，有出芽、筛状结构的形成，需要考虑粘膜内浸润性癌。
另外，书中也提到，即使肿瘤组织的细胞学异型程度很轻，但如果结构异型很明显（包括腺体之间尺寸和形态差异很大），也应该诊断高级别异型增生，高级别异型增生包括了原位癌。
新版who分类对胃异型增生的定义是胃上皮存在明确的肿瘤性改变，但缺乏间质浸润的证据。
‘存在明确的肿瘤性改变’，意味着上皮组织的异常改变不是再生性或者反应性的非典型性改变，同时这种异常改变是比较容易被识别为肿瘤性改变。
‘缺乏浸润的证据’，就是看不到前面提到的浸润的证据，包括单个或小簇状的肿瘤细胞巢浸润间质以及非常明显的结构异常表现。这些表现出现了，就不能诊断异型增生了，要考虑癌了。
新版的分类增加了一些异型增生亚型，目前异型增生有4个亚型。
肠型异型增生和小凹型异型增生是比较常见的亚型；新增的两个子型是隐窝异型增生和锯齿异型增生。
如果从异型增生角度来定义胃的腺瘤，那么隆起形态的异型增生病变都属于胃的腺瘤。
日本病理group分类里面也有腺瘤的概念。group 3 为胃腺瘤。
日本标准的胃腺瘤指的是胃的良性上皮性肿瘤，但这里的胃腺瘤与who标准的胃腺瘤不大一样。
group分类中的胃腺瘤对病变的肉眼形态没有要求，因此理论上可以是隆起型的，可以是平坦型的，甚至是凹陷型的，而who标准中的胃腺瘤要求是隆起形态的。
日本标准的胃腺瘤的诊断范围非常窄，只有两个类型，肠型腺瘤和胃型腺瘤。他们都有很严格的诊断标准。肿瘤性的上皮组织在诊断上一旦除外了group3的这两类腺瘤，几乎都会被诊断为group 5（即胃癌）。
肠型异型增生的肿瘤细胞排列成管状、管状绒毛状或者绒毛状结构。
肿瘤细胞呈柱状，细胞核增大拉长呈笔芯样，深染，可有复层排列，胞浆呈现不同程度的嗜酸性，缺乏黏液，类似大肠腺瘤的细胞，所以肠型异型增生也叫做腺瘤型异型增生。
肿瘤腺上皮可伴有杯状细胞、神经内分泌细胞和潘氏细胞的分化。
根据细胞异型性和结构异型，肠型异型增生也是可以大致分成低级别和高级别异型增生。
低级别的肠型异型增生的细胞核位于基底侧，极性保持，核浆比不高，可有杯状细胞和潘氏细胞的分布，左图黑色箭头指向的是潘氏细胞，左图红色箭头指向的是杯状细胞。肿瘤腺管切面是椭圆形的，腺体轮廓比较规则。
高级别的肠型上皮内瘤变核浆比高，核飘到游离缘，假复层明显，杯状细胞和潘氏细胞分化的表现几乎没有了，都这种单一形态的肿瘤性柱状上皮，腺体切面形态有扭曲和扩张，轮廓也不规则。
肠型异型增生中可以伴有潘氏细胞分化和神经内分泌细胞分化，图中箭头所指的是潘氏细胞，它的特点是，核在基底侧，胞浆中有嗜酸性的颗粒，发红，朝向腔面这一侧。
肠型异型增生中的神经内分泌细胞的胞浆也可以呈现红色，但是和潘氏细胞的胞浆朝向刚好相反，神经内分泌细胞的胞浆是朝向基底侧的，分泌的物质是排到固有层内，可以通过判断胞浆的朝向来鉴别潘氏细胞和神经内分泌细胞。
肠型异型增生的PAS-AB染色提示肿瘤细胞的胞浆缺乏黏液，而在游离缘这一侧，有时可以见到一条染色阳性的纤细线条结构，这就是肿瘤细胞呈现吸收上皮分化的刷状缘结构。
杯状细胞分化和伴有刷状缘结构，在肠型异型增生中很常见。因此肠型异型增生的muc2 和cd10免疫表达经常是阳性的。
而胃型的免疫表型标记，比如muc5ac、muc6，在肠型异型增生中通常是不表达的，或者是很罕见的。
CD10表达阳性提示存在刷状缘结构，如果异型增生的表层结构刚好又是直管状的，表面是平整排列的，那么，位于小凹开口边缘的刷状缘在NBI下会呈现明显的小线条状LBC表现，同时周边会围绕着网格样的微血管。
肠型异型增生的肿瘤细胞呈现吸收细胞的分化，细胞胞浆里常有脂类物质的驻留，nbi放大下病变表面就会出现wos样的表现。
制片过程中有一个酒精脱水的步骤，脂类物质就会酒精溶解掉，胞浆出现区域性的白化表现，非常类似小肠吸收上皮细胞吸收了脂滴后在切片中的表现。
脂类物质占据胞浆的比例越大，白化表现就越明显。
如果脂类物质成份不多，HE下胞浆白化表现就不明显，这个时候可以借助免疫组化方法。比如脂肪分化相关蛋白（Adipophilin）的标记来判断有无脂类物质的沉积。
也可以采用特殊染色的方式，比如oil red染色来显示，发红的区域就是沉积在胞浆中的脂类物质。
在一些肠型的异型增生病变中，Ki67表达是呈现条带状的分布，位于表面上皮的下方区域，而在表层区域ki67没有表达。
同时，异型增生的粘膜表面平整，表层细胞的异型程度比较低，似乎存在着表面分化的表现，另一方面，肿瘤腺体竖直排列，缺乏结构异型。
具有这些特点的肠型异型增生就是日本group分类中的肠型腺瘤。不满足这些特点的肠型异型增生病变呢？按日本的诊断标准，会归到肠型的分化型腺癌中。
前面介绍了肠型异型增生，下面我们来看另一个亚型，小凹型异型增生。大家要注意是小凹型异型增生，而不是小凹异型增生，两者不是一码事。
就像未分化型胃癌和未分化胃癌，少了一个字，是两个完全不同的概念。
小凹型异型增生，顾名思义，肿瘤细胞长得很类似小凹上皮细胞，小凹上皮细胞有什么特点呢？
小凹上皮细胞的细胞核是呈卵圆型的，胞浆富含黏液，有顶端黏液帽结构，表达muc5ac。
小凹型异型增生的肿瘤细胞也有类似的特点，但细胞稍微增大，有核大深染的改变。
小凹型异型增生细胞容易排列形成管状绒毛状或者绒毛状结构，也可以向深部延伸，像拉长的小凹，可伴有不规则的分支。
肿瘤细胞在形态上非常类似胃小凹的粘液细胞，尤其是在低级别异型增生的情况下，但也还是能看到细胞核稍有增大，可以见到有核分裂像增多的表现，胞浆黏液色泽有时会呈现淡嗜酸性的改变。
但只要有粘液分布，一般都会存在黏膜帽结构。右边是pas-ab的染色图，可以看到细胞胞浆中的黏液小颗粒被染成了粉红色。
在靠近游离缘的区域，胞浆里面的粘液小颗粒都是聚集到一起的，像是被包裹起来的，形成一个水滴样的形态，位置上是在细胞的顶端，所以在术语也被称作顶端粘液帽，而粘液帽下方粘液小颗粒就没聚集到一起，大家可以对比一下。
低级别的小凹型上皮内瘤变核呈卵圆形，稍增大，位于基底侧，胞浆透亮，位于靠游离缘的顶端区域，核浆比比较低。
高级别的小凹型上皮内瘤变核呈也是呈卵圆形，胞浆粘液成分较少，核浆比比较高，同时结构的异常更显著。
小凹型异型增生也可以出现在一些其他类型的病变中。比如家族性腺瘤性息肉病变伴发的多发胃底腺息肉，也容易出现小凹型异型增生。
异型增生成分位于被覆上皮区域，下方是非肿瘤性的泌酸腺。
在日本的group分类中，小凹型异型增生这种类型的病变，是分到分组5里面，根据它具体的组织结构表现，可能归为乳头状腺癌，也可能归为高分化管状腺癌。
从细胞来源的角度来划分，则是属于“腺窝型分化型腺癌”，也就是小凹型分化型腺癌。
隐窝异型增生是新增的亚型，这里的隐窝我个人的理解是指腺体的底部区域。隐窝异型增生指异型增生区域局限在隐窝部，也就是腺体底部区域，而黏膜的表层，是存在分化成熟表现的。
异型增生区域有着比较明显的细胞学异型表现，包括细胞核的多形性，复层，核尺寸增大，核浆比增高，核不规则程度的增加，染色质深染，核分裂像的增加。
在巴雷特食管起源的上皮性肿瘤中有一类“基底隐窝型异型增生”，表现跟这个类似。这种类型的异型增生，多出现在传统型的异型增生的周围，有时在腺癌的周边区域也能见到。
隐窝型异型增生常发生在肠化的背景中。
所以，早期的一些研究，也把隐窝型异型增生称作肠化伴腺体基底部的不典型性表现。
正常胃黏膜的增殖区域位于腺体的峡部区域，当肠化上皮累及黏膜全层以后，胃黏膜上皮的增殖带会发生移行，由腺体的峡部移行到肠化腺体的底部区域。
也许能从增殖区域的改变来解释隐窝型异型增生的位置起源。
和肠化相比，隐窝异型增生的ki67表达指数是明显增高的，也会出现p53的过表达。
隐窝异型增生也被认为是胃腺癌（特别是luoran分型中的肠型腺癌）的一种前驱病变，隐窝异型增生应该被视为一种肿瘤性的病变。但在具体的诊断实践上，这种异型增生亚型很少被使用。
锯齿状异型增生的上皮排列成突向腔内的微乳样结构，管腔锯齿化，可延伸至黏膜表面。
肿瘤上皮也可以排列成外生性的绒毛指状形态，同样，绒毛带有裂隙样的锯齿结构，由于它往往是呈现隆起型的大体形态，因此也常被称作锯齿状腺瘤。
胃的这种锯齿状异型增生病变常常合并有腺癌成份，提示它有较高的恶变潜能。
肿瘤细胞的核可以呈现卵圆形或者呈现拉长的笔杆状，可见复层改变，胞浆明显嗜酸性。细胞学表现和锯齿结构的表现非常类似大肠的传统锯齿状腺瘤。
大肠的TSA有很多杯状细胞的分布，所以通常会表达MUC2，也同时表达muc5ac和muc6。
但胃部出现的这种锯齿状异型增生，主要表达MUC5AC，muc6局灶性表达，而muc2和cd10是不表达的。
既往有研究发现，锯齿状异型增生容易进展成浸润性癌，尤其是存在高级别异型增生成份的时候。由于它黏液表型表达MUC5AC，所以锯齿状异型增生被认为是胃型表型的胃腺癌的前驱病变。
这是一例锯齿状异型增生发生癌变的病例，内镜下病变呈现一个息肉样的隆起，表面有凹凸不平的结节。
左下图是高级别的锯齿型异型增生，锯齿特征非常明显，右下图是腺癌的成份，出现在异型增生区域内。
在新版的who分类中，胃的腺瘤有4个亚型：肠型腺瘤、小凹型腺瘤、幽门腺腺瘤、泌酸腺腺瘤。
其中，肠型腺瘤和小凹型腺瘤是从异型增生的角度来定义的，都是隆起形态的异型增生。
肠型腺瘤也就是隆起形态的肠型异型增生。肠型腺瘤是第三常见的胃息肉，次于增生性息肉和胃底腺息肉，多分布在肠化所在区域，60%在胃的下部。它可以散发出现，也可以在某些息肉病综合征中以多发的形式出现，比如出现在家族性腺瘤性息肉病之中。
肠型腺瘤常呈现取代式（置换式）的增殖方式，常能见到双层楼结构，上层是腺瘤性上皮细胞，下层是非肿瘤性的腺上皮。
有一些的肠型胃腺瘤，在HE染色中，能看到长杆状核，胞浆嗜酸性等经典的表现，而免疫组化却提示肠型和胃型的细胞表型同时存在，细胞表型是混合型的，这种类似的肠型腺瘤在书中还有一个名字，叫做小凹异型增生。
注意这个术语，不是小凹型异型增生，也不是小凹型腺瘤。
这种混合黏液表型的肠型腺瘤，进展为腺癌的风险要比单纯的肠型表型的腺瘤要高。
小凹型腺瘤就是隆起形态的小凹型异型增生，也可以分成散发性和综合征性的。
散发性的小凹型腺瘤很罕见，而且没有进展成癌的报道。更常见的是综合征性的小凹型腺瘤，见于家族性腺瘤性息肉病（FAP）和胃腺癌和近端胃息肉病（GAPPs）中，以及一些其他的胃底腺息肉病中。
小凹型腺瘤多发生在胃底腺黏膜的区域。肿瘤性上皮细胞呈柱状，胞浆有粘液，能看到顶端黏液帽结构，细胞核在基底侧排列。腺瘤下方常能见到非肿瘤性的泌酸腺组织。
幽门腺腺瘤定义为由肿瘤性的 幽门型腺体 构成的胃上皮性息肉，主要出现在胃底和胃体区域。
跟A型胃炎，HP相关胃炎有关，多呈现隆起型的外观，有明显的膨胀感，表面可见形成大小不等的分叶结构，肿瘤内部见大量的形态和尺寸不等的管状腺体切面，相互之间背靠背地拥挤排列，部分可见囊性扩张。
幽门腺腺瘤的肿瘤细胞类似幽门腺细胞，这也是它得名的原因，细胞呈立方型和矮柱状，外观像香梨，胖胖的。
前面介绍的小凹型腺瘤，细胞是长柱状的，外观像青瓜，比较苗条。
幽门腺腺瘤的细胞核呈卵圆形，位于基底侧，胞浆也有粘液，黏液颗粒是松散分布的，所以胞浆黏液呈现毛玻璃样的外观。
PAS染色能很清晰显示胞浆粘液颗粒分布，紫红色的是黏液颗粒，是松散分布的，没有聚到一起，也没有被包裹起来，缺乏顶端黏液帽结构。
幽门腺腺瘤的细胞特异性表达muc6，是弥漫阳性的。
幽门腺腺瘤在早期阶段可以没有异型增生改变，简单地说，看不到明显的核大深染，主要表现为腺体异常密集的分布。
出现异型增生后，核浆比会增加，黏液会逐渐减少，结构异常会更明显，幽门腺腺瘤出现癌变的几率是比较高的，50%的病变中可以看到腺癌的成份，但大部分都是黏膜内癌，发生黏膜下浸润的比例不超过10%
这是PAS染色在幽门腺腺瘤伴低级别异型增生区域 和 高级别异型增生区域的表现。低级别区域还有比较多的黏液，高级别区域的黏液就几乎没有了。
幽门腺腺瘤伴高级别异型增生区域，虽然黏液成份缺乏，但muc6的免疫表达还是弥漫阳性的。
不伴异型增生的幽门腺腺瘤，严格意义上，不能归到异型增生的范畴，但它属于上皮内瘤变。
就像大肠的ssa/p，有不伴细胞异型的ssa/p和伴细胞异型的ssa/p，不伴细胞异型的ssa/p不属于异型增生，但它属于上皮内瘤变。
幽门腺腺瘤和ssa/p就是以前用来说明“异型增生”和“上皮内瘤”两个术语之间的差异的时候经常举的例子。
不伴异型增生的幽门腺腺瘤，在免疫表达有着特征性的表现。
肿瘤区域表达muc6，表面覆盖muc5ac阳性的非肿瘤性小凹上皮，两者界限清晰，Ki67表达区域位于表面上皮下方，刚好是在表面上皮和肿瘤上皮之间的区域，所以这些表达也是呈现某种梯度分布，如果表达出现紊乱，就提示出现异型增生改变。
这种不伴异型增生的幽门腺腺瘤，对应日本group分类中的胃型腺瘤。
而伴有异型增生的幽门腺腺瘤，日本病理诊断标准通常会考虑为胃型的腺癌。
值得注意的是，书中提到，伴有异型增生的幽门腺腺瘤中，有少部分是可以局灶表达MUC2或者CDX2的，我们也有遇到过类似的病例。
需要提醒的是，在幽门腺腺瘤中，不伴有异型增生的成分和伴有异型增生的成分往往是同时存在的。
由于内部有大量管状腺体密集分布，向表面膨胀，挤压小凹，导致小凹结构变浅，某些区域只有一层表面上皮，小凹结构消失了。
我们知道小凹表浅或者消失会导致反射光的叠加效应减弱，所以NBI放大下，肿瘤表面的白区结构是不明显。
在表面上皮的下方的表层区域，微血管是绕行在这些密集分布的管状腺体的周围的，由于腺体大小不一，所以NBI下微血管网容易呈现大小不一的网格形态。
前面提到，幽门腺腺瘤主要是出现在胃体部和胃底部，这些区域并不是正常幽门腺分布的部位。
虽然幽门腺腺瘤中有幽门腺三个字，仅仅是因为肿瘤细胞长得像幽门腺细胞而已，肿瘤细胞更可能是起源于颈部黏液细胞，通过某些特殊的免疫组化标记可以证实。
最后一个腺瘤亚型是泌酸腺腺瘤。它是由主细胞分化、壁细胞分化的肿瘤性柱状上皮组成。肿瘤上皮的细胞学异型比较低，结构异型比较明显。
常能见到不规则吻合的分支结构，呈现膨胀性生长，边界锐利，需要注意的是，这种病变的命名取决于它的累及深度。
如果局限在黏膜内，则叫做泌酸腺腺瘤。如果突破黏膜肌，进入黏膜下，就叫做胃底腺型腺癌。
而在日本，不管它是否在黏膜内，都统称为胃底腺型胃癌。
事实上，这种病变非常容易出现黏膜下浸润，即使是在尺寸很小的情况下，但是这种肿瘤很少出现脉管累及，淋巴结转移风险也极低。
泌酸腺腺瘤通常分成主细胞型为主、壁细胞型为主和混合型三个子型。其中，以主细胞为主型最为常见，主细胞是由黏液颈细胞分化成熟的。
正常泌酸腺底部区域的主细胞是分化最终末的阶段，强表达胃蛋白酶原1，muc6表达会减弱甚至消失。而位于颈部区域的主细胞，由于分化没有彻底成熟，可以同时表达胃蛋白酶原1和muc6。
泌酸腺型腺瘤的主细胞也属于没有分化成熟的主细胞，因此会同时出现胃蛋白酶原1和muc6的阳性表达。
所以，当我们见到腺瘤区域出现muc6的弥漫表达，不要轻易解释为是因为有粘液颈细胞的分布。
日本学者根据肿瘤区域胃蛋白酶原1和muc6的表达组合来对肿瘤进行亚型的划分。
把胃蛋白酶原1弱表达而muc6弥漫表达的类型命名为黏液颈细胞为主型的胃底腺型腺癌，我觉得也是需要商榷的。
这种表达也可能是分化非常不成熟的肿瘤性主细胞的特性，或者是不是可以再做个pas染色，看看这些细胞到底还有没有粘液成份。
有些泌酸腺腺瘤在形态上类似胃的神经内分泌肿瘤，需要进行鉴别。
大部分的泌酸腺腺瘤都可以表达突触素sny和cd56这两个神经内分泌细胞的标记，很容易导致误判。
这个时候一定要再做个嗜铬素CgA的标记，泌酸腺腺瘤的CgA表达是阴性的，而真正的神经内分泌肿瘤CgA表达是阳性的。
CgA可以作为鉴别诊断的免疫标记。
虽然新版的who分类又着重使用了异型增生的术语，但由于上皮内瘤变的使用已经比较广泛和普遍，所以，我把上皮内瘤变和日本的group分类做一个简单的对应，基于我个人的理解，不一定正确，仅供大家参考。