在金庸先生高手云集的武侠世界里，欧阳锋是位顶尖高手的存在，他除了武功高强之外，还对饲养毒蛇情有独钟，豢养的两条毒蛇剧毒无比，而且有一个特点，能将沾到它的鲜血化成毒药，令人毛骨悚然。
在医药研发波澜壮阔的历史长河中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的诞生，尤其是卡托普利（captopril）的问世，犹如一道破晓之光，照亮了高血压治疗的新路径。而这款药物的开发灵感居然来自欧阳修所擅长的蛇毒，虽然分子结构非常简单，但是开发背后的故事却是一波三折。今天，我们就一起来聆听它背后鲜为人知的故事，感受交织在其中无数科学家们坚持不懈地努力。
卡托普利的发现史可以追溯到九十年前的 1933 年，在巴西的一家医院里，一位被巴西蝮蛇的蛇毒夺去生命的病人，引发了医学院实习生席尔瓦对蛇毒成分的探索欲望。经过数年研究，席尔瓦在1939年发现，当蛇毒注入动物体内，会导致血管扩张和血压下降，即使用拮抗剂对抗这些物质时，血压仍然降低，这让他确信找到了降血压的关键成分。
直到 1948 年，席尔瓦才从蛇毒中提取出名为缓激肽（BK）的“降血压物质”。他原以为自己找到了一种新的降压药。然而，缓激肽进入体内被迅速分解，使其药效仅维持几分钟，希望又瞬间破灭。但是，他从失败中觉察到毒蛇体内可能存在一种稳定缓激肽的物质。
随后，席尔瓦的学生费雷拉（Sergio
Ferreira）接过老师的“接力棒”。功夫不负有心人，终于在1965年，他发现并提取出能增强缓激肽药效的成分，并将其命名为缓激肽增强因子（BPF）。当缓激肽增强因子与缓激肽一同注入动物体内时，血压显著下降，且药效有所延长，虽然其降压时间仍较短，但已足够令人振奋。
与此同时，另一项重大发现也为降压药的研发注入新的“灵感”。1954年，科学家斯凯格斯（Leonard T. Skeggs）从马的血液中分离出一种名为血管紧张素转换酶（ACE）。它能将血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）转化为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），后者具有收缩血管、加速心率和升高血压的作用。
1965年，一次不经意的瞬间，牛津大学的范恩教授(John
Vane，1982年诺贝尔生理学或医学奖得主)瞥见了学生关于ACE双向调节血压作用的研究报告，这一发现引起他极大的兴趣。他认为这个发现十分关键，ACE像一座桥梁，把缓激肽和血管紧张素II联系在一起。一边是扩张血管降低血压，另外一边是收缩血管升高血压，中间的ACE同时调节两者的平衡。
当时，范恩教授在英国皇家外科医学院做药理学教授，此外，他还是E.R. Squibb and Sons制药公司（百时美施贵宝公司前身之一）的顾问。范恩教授向公司介绍了ACE作为血压主要调节剂的概念，然而，施贵宝公司对他的提议反应很冷淡，因为蛇毒中的有效成分包括多肽，而多肽不利于口服利用。
但幸运的是，巴西的药理学巨擘奥特梯教授（Miguel
Ondetti）与施贵宝公司的杰出药学家库什曼教授（David Cushman）对此颇为感兴趣，随后两位专家携手致力于ACE抑制剂的研发。在他们众多的研究成果中，一款9肽化合物脱颖而出，能够长时间地抑制ACE的生物活性，从而诞生了第一代血管紧张素转换酶抑制剂——替普罗肽。
随后的动物模型实验表明，替普罗肽对血管紧张素有较好的抑制性，然而，FDA却以血管紧张素尚未在美国上市为由拒绝了替普罗肽临床研究的申请。于是，范恩教授决定将替普罗肽带到英国进行临床研究，结果显示，药物在体内能够有效抑制血管紧张素，进而实现降血压的效果。随后，美国也同意了替普罗肽的临床试验，结果同样非常理想。真可谓山穷水尽疑无路，柳暗花明又一村。
然而，替普罗肽作为一种多肽化合物，口服途径无法有效吸收，通过注射给药对于需要日复一日坚持用药的高血压患者而言实在痛苦。面对这一困境，奥特梯教授与库什曼教授两位专家再度联手探索，终于通过分子修饰成功研制出具有良好口服生物利用度的药物，并将其命名为“卡托普利”。1981年，全球首款口服血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利获得了美国FDA的批准，用于治疗高血压，它的诞生也为后来其它ACE抑制剂的研发和上市奠定了重要基础。
同样在慢病领域，一类经典的降糖药物DPP-4抑制剂和ACE抑制剂有着异曲同工之处。1985年，科学家玛蒂亚斯·施密特等从肠黏膜中分离提取出肠促胰岛素GLP-1，GLP-1依赖于其受体——GLP-1R发挥作用。它可以促进胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖。可以说，GLP-1是我们人体自带的“降糖药”。
但GLP-1的局限性在于，它在体内的半衰期特别短，分泌后2-3分钟，就会被DPP-4降解。就像针对ACE一样，科学家们通过开发DPP-4抑制剂来提高人体循环中的GLP-1和GIP水平，使血糖、血红蛋白A1c(HbA1c)和胰高血糖素下降。
这类口服降糖药物被称为格列汀类药物，它的作用机制与人体生理调节血糖的机理吻合，被专家称为“最聪明的降糖药”。深耕降糖领域多年的盛世泰科开发的新一代高选择性DPP-4抑制剂森格列汀即将获批上市，将给中国这一全球最大糖尿病患者市场带来更好的药物选择。
随着DPP-4抑制剂的深入研究，它的应用日益广泛，临床研究发现它可以改善糖尿病合并认知障碍患者的认知功能。而在新冠疫情期间，ACE也让科学家们重新审视了它的存在。
研究人员发现了许多参与COVID-19感染过程的病毒和人类宿主蛋白，其中就有ACE2的存在。ACE广泛存在于多种细胞，以睾丸、附睾及肺组织活性强，大量的研究提示，ACE2可能在介导新型冠状病毒进入宿主细胞或在宿主细胞内的病毒复制中发挥作用。
去年，阿尔伯塔大学Mazankowski Alberta心脏研究所医学部心脏科的研究团队在《Cell》杂志上发表了综述型的文章《血管紧张素转换酶2——新冠肺炎疫情的核心》。他们总结了ACE2的多种功能，强调了其与新冠病毒的关系以及对新冠肺炎后遗症的影响。他们为开发通用治疗策略提供了一个框架，当然这些治疗策略还需要在临床试验中进行测试，来验证它抗击新冠病毒的实力。
近期与大家分享的这些药物研发背后的故事，都传递出一个深刻的道理：药物创新不仅需要灵光乍现的捕捉力和聪明才智，更需要持之以恒的努力和不懈的追求。让我想起泰戈尔的《用生命影响生命》：
把自己活成一道光，因为你不知道，谁会借着你的光，走出了黑暗。