《Radiation Oncology》杂志 2025 年5月21日在线发表伊朗Shahid Beheshti University of Medical Sciences的Bardia Hajikarimloo , Salem M Tos , Mohammadamin Sabbagh Alvani ,等《立体定向放射外科治疗垂体转移瘤：系统综述和荟萃分析。Stereotactic radiosurgery in pituitary metastases: a systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1186/s13014-025-02640-9.）。
背景：
垂体是一个少见的转移部位，约占所有颅内转移灶的0.4%。尽管在治疗干预方面取得了相当大的进展，但垂体转移瘤（PM）的预后仍然令人沮丧。立体定向放射外科（SRS）已越来越多地用作PM 的微创治疗选择。本研究评估了SRS对PM患者的疗效和安全性。
垂体是一个不常见的转移部位，约占所有颅内转移灶的0.4%。垂体转移瘤（PM）最初由Ludwig Benjamin于1857年提出，随后由Harvey Cushing于1913年详细介绍。在过去的几十年里，神经影像学呈指数级发展，PM的诊断率显著增加，年发病率从0.14%到28%不等，而尸检的患病率更高。最近的一项系统综述显示，所有尸检恶性肿瘤病例的发病率为0.87%。肺癌和乳腺癌已被介绍为大多数PM的主要起源，其次是前列腺癌和肾脏恶性肿瘤。大多数PM是无症状的，只有7-10%的人会出现症状。最常见的表现包括尿崩症（DI）、垂体前叶功能障碍和颅神经（CN）麻痹。
PM的预后仍然令人沮丧，据报道，尽管治疗干预措施取得了相当大的进展，但预后从5到17个月不等。结果与原发肿瘤的亚型和分期相关，而与PM的存在无关。手术切除、立体定向放射外科（SRS）和系统治疗是治疗PM的治疗选择。以往的研究表明，只有在有急性眼科损伤的个体或建立组织病理学诊断时，才应进行手术切除。放射治疗，包括SRS，应在早期进行，应给予系统治疗，包括针对原始病变来源的化疗。
一般来说，对于视力受损的患者，考虑切除，并使用放疗方式来实现肿瘤控制。PM的放射敏感性主要取决于潜在的肿瘤来源，例如，小细胞肺癌和乳腺癌通常被认为是放射敏感性的。全身治疗被认为是治疗潜在的肿瘤，而不是PM。一些研究已经评估了SRS治疗在管理PM中的作用。包括伽玛刀放射外科（GKRS）、射波刀放射外科（CKRS）和直线加速器（LINAC）在内的SRS治疗模式是微创治疗干预措施，在PM设置中显示出有希望的疗效和安全性。目前的研究旨在评估SRS模式在PM中的作用。
方法：
于2024年11月26日通过PubMed、Embase、Scopus、Web of Science进行系统检索。包括评估SRS在PM或PM伴海绵窦侵袭中的作用的研究。采用R程序进行荟萃分析、敏感性分析、发表偏倚评价和荟萃回归。
目的
本系统综述和荟萃分析评估了SRS治疗PM的安全性和有效性。该研究使用了系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）。
检索策略
2024年11月26日，通过PubMed、Embase、Scopus和Web of Science四个电子数据库检索了这些文献。搜索查询是为每个数据库量身定制的，包含随后的关键字和相应的关键词：“放射外科”、“垂体”和“转移”。检索策略载于补充表S1。
合格标准
以下PICO被用来确定资格要求：
人群：确诊为PM患者
干预：SRS模式包括单次和分次
比较:无
结局：局部控制（LC）、总生存期（OS）、DI改善、垂体前叶功能障碍改善和CN损伤增强
纳入标准如下：1)评估SRS治疗在PMs中的作用的研究，2)报道LC、DI改善、垂体前叶功能障碍改善和CN损伤增强的研究，3)5例及以上患者的研究，4)英语研究。
排除标准为：1)少于5人的研究、病例转发、书籍章节、会议摘要、预印本、评论、调查和社论；2)缺乏结果数据的报告；3)无法从SRS数据中分离出其他选项的数据；4)纳入研究的参与者之间存在重叠。
研究选择过程
在系统的文献检索和重复的解决之后，独立审稿人（M.S. 和A.K.）进行了标题/摘要筛选。第三位作者（B.H.）解决了分歧。然后，满足资格要求的出版物被纳入全文筛选。在全文筛选步骤后，纳入符合纳入标准的研究进行数据提取。影片筛选时间为2024年11月26日至2024年12月10日。
数据提取过程
两位作者（S.T.和I.M.）使用Microsoft Excel数据表一丝不苟地执行了数据提取过程。数据表包括三个部分：人口统计数据、SRS特征、临床和放射学结果。数据提取包括发表年份、研究设计类型、国家、招募期、患者数量、平均年龄、性别、多样性、组织学亚型、垂体前叶功能障碍、DI、CN损害、海绵窦侵袭和既往治疗。SRS治疗特征包括肿瘤体积、平均处方剂量和平均最大剂量。结局包括平均随访时间、LC、OS、DI改善、垂体前叶功能障碍改善和CN功能障碍改善。两位审稿人（B.H.和M.H.）评估了偏倚风险（ROB），第三位作者（S.T.）解决了分歧。数据提取时间为2024年12月10日至12月25日。
统计分析
统计分析采用R语言（R foundation of statistical computing V R-4.4.1），使用“meta”、“metafor”、“dplyr”、“magrittr”、“officer”、“flextable”、“ggplot2”和“grid”进行。为了统一测量结果，如果变量中存在中位数，则使用Luo等人提出的方法将其转换为平均值。如果I2低于50%，且Cochrane’s Q的p值大于0.05，则采用共同效应模型。在荟萃分析之后，进行留一敏感性分析以评估结果的稳健性。通过漏斗图、Egger检验和修正填充法评估研究的发表偏倚。采用元回归来确定异质性的来源。p值小于0.05被认为是显著的。
结果：
纳入了7项研究，涉及79名PM患者。结果显示，干预后局部控制率为92% （95%CI:83-98%）。分析结果显示尿崩症（DI）的综合改善率为42% (95%CI:0-100%)，颅神经（CN）功能障碍的综合改善率为77% （95%CI:49-98%）。相比之下，垂体前叶功能障碍患者均无改善。荟萃分析显示合并ARE发生率为2% (95%CI:0-7%)，异质性低（I2 = 0%, P = 0.93）。单次SRS治疗的亚组分析显示合并LC率为90% (95%CI:80-98%)，合并ARE率为2% （95%CI:0-8%）。
研究选择过程
检索结果为939项研究，其中441项被检测为重复，随后被省略（图1）。然后，461项研究被排除在标题和摘要筛选阶段，36项研究被纳入全文审查。在这36项研究中，有29项不符合纳入标准，共纳入7项研究进行数据提取。在全文筛选过程中，17项研究因错误的研究设计而被排除，5项研究因错误的患者人群而被排除，4项研究因错误的研究设计而被排除，2项研究因错误的调查而被排除，1项研究因错误的设置而被排除。
图1。当前研究的PRISMA流程图
偏倚风险评估
由于所有纳入的研究都是非随机的，因此通过非随机干预研究的偏倚风险-1 （ROBINS-I）工具评估了纳入研究的ROB。ROB评估结果显示总体的ROB为中等（补充图）。S1, S2)。大多数纳入的研究显示，在混淆、参与者选择和缺失数据偏倚域中存在中度ROB。这是由于纳入的研究采用回顾性设计。另一方面，大多数纳入的研究表明，在干预分类、偏离预期干预和结果测量方面，各领域的ROB都很低。
基线特征
我们的研究纳入了7项研究，共79例PM患者（表1）。出版年份从2004年到2023年不等。平均年龄为53.9至69岁。肺（46.8%,37/79）是PMs最常见的组织病理学亚型，其次是乳腺（21.5%,17/79）和肾脏（11.4%,9/79）。在表现方面，46.8%（37/79）的患者出现垂体前叶功能障碍，44.1%（30/68）的患者出现DI障碍，45.6%（36/79）的患者出现CN功能障碍。39.4%（28/71）的病变有海绵窦侵袭。在既往治疗中，20.3%（12/59）和13.6%（8/59）的患者既往接受过手术和放疗。89.9%（71/79）的个体接受单次SRS治疗， 10.1%（8/79）的个体接受分次SRS治疗。平均肿瘤体积为1.5 ~ 4.9 cc，中位边缘剂量和最大剂量分别为11.9 – 31 Gy和24.7 – 39 Gy。
表1患者、病变和立体定向放射手术的基线特征。
临床和放射影像学结果
纳入研究的平均随访时间从4个月到20.2个月不等（表2）。88.6%（62/70）的病例病变出现LC。6个月和12个月的OS分别为59%（45/78）和42.3%（33/78）。临床结果方面，分别有48%（12/25）和71.4%（20/28）的患者DI和CN功能改善。纳入的患者在SRS后没有表现出垂体前叶功能障碍的改善（0%,0/30）。在纳入的研究中，ARE的发生率从0到8%不等。
表2纳入研究的临床和放射影像学结果
结果荟萃分析
LC荟萃分析纳入了7项研究（图2）。分析显示合并LC率为92% (95%CI: 83-98%)，异质性相对较低（I2 = 15.9%, P = 0.3）。meta回归没有显示任何可能的异质性来源（补充表S2）。
图2。立体定向放射外科治疗垂体转移瘤后局部控制的比例荟萃分析。分析显示合并LC率为92% (95%CI: 83-98%)，异质性相对较低（I2 = 15.9%, P = 0.3）。
PMs患者SRS治疗后DI改善的荟萃分析包括6项研究（图3）。分析结果显示，合并DI改善率为42% (95%CI: 0-100%)，存在显著异质性（I2 = 80.5%, P < 0.001）。荟萃回归确定既往辐射（估计= 0.029,P = 0.008）和平均最大剂量（估计= 0.069,P = 0.01）是可能的异质性来源（补充表S2）。因此，先前的放疗和较高的最大剂量与较高的DI改善率相关（补充表S2）。6项研究纳入了CN功能障碍改善的荟萃分析（图4）。荟萃分析显示合并后CN功能障碍改良率为77% (95%CI: 49-98%)，异质性低（I2 = 3.3%, P = 0.39）。meta回归没有显示任何可能的异质性来源（补充表S2）。
图3。垂体转移瘤立体定向放射治疗后尿崩症改善的比例荟萃分析。分析结果显示，综合DI改善率为42% (95%CI: 0-100%)，存在显著异质性（I2 = 80.5%, P < 0.001）。
图4。垂体转移瘤立体定向放射治疗后脑神经功能障碍改善的比例荟萃分析。汇报分析显示合并的CN功能障碍改良率为77% (95%CI: 49-98%)，异质性低（I2 = 3.3%, P = 0.39）。
七项研究纳入了SRS治疗后放射副反应（ARE）率的荟萃分析（图4）。荟萃分析显示合并ARE率为2% (95%CI: 0-7%)，异质性低（I2 = 0%, P = 0.93）（图5）。
图5。立体定向放射治疗垂体转移瘤后ARE的比例荟萃分析。荟萃分析显示合并ARE发生率为2% (95%CI: 0-7%)，异质性低（I2 = 0%, P = 0.93）。
单次放射外科亚组分析
LC率荟萃分析显示合并为90% (95%CI: 80-98%)，异质性低（I2 = 15%, P = 0.32）（图6）。荟萃分析显示，综合DI改善率为21% (95%CI: 0-89%)，异质性高（I2 = 60%, P = 0.04）（图7）。单次SRS治疗后CN改善的荟萃分析显示，合并估计为71% (95%CI: 46-92%)，异质性低（I2 = 0%, P = 0.55）（图8）。meta分析显示合并ARE率为2% (95%CI: 0-8%)，异质性低（I2 = 0%, P = 0.88）（图9）。
图6。单次立体定向放射治疗垂体转移瘤后LC的比例荟萃分析。LC率荟萃分析显示合并为90% (95%CI: 80-98%)，异质性低（I2 = 15%, P = 0.32）。
图7。垂体转移瘤单次立体定向放射治疗后DI改善的比例荟萃分析。荟萃分析显示，合并DI改善率为21% (95%CI: 0-89%)，异质性高（I2 = 60%, P = 0.04）。
图8垂体转移瘤单次立体定向放射外科治疗后CN功能障碍改善的比例荟萃分析。单次SRS治疗后CN改善的荟萃分析显示，合并估计为71% (95%CI: 46-92%)，异质性低（I2 = 0%, P = 0.55）。
图9。单次立体定向放射外科治疗垂体转移瘤后ARE的比例荟萃分析。荟萃分析显示合并ARE率为2% (95%CI: 0-8%)，异质性低（I2 = 0%, P = 0.88）。
敏感性分析
遗漏敏感性分析显示，在遗漏每项研究之后，LC荟萃分析的结果保持一致，具有最小的变异性，并且遗漏每项研究对结果没有显著影响（补充图S3）。敏感性分析表明DI改善的结果并不稳健，Chon等和Wei等的研究对结果有显著影响（Supplementary Fig. S4）。CN功能障碍改善的敏感性分析表明，结果是稳健的，每项研究的遗漏并不影响结果（补充图S5）。ARE的敏感性分析表明，结果是稳健的，每项研究的遗漏并不影响结果（补充图S6）。
发表偏倚
结果表明，该研究的发现没有统计学上显著的发表偏倚。LC的漏斗图显示出一定程度的轻微不对称性；然而，Egger检验（P = 0.68）显示没有显著的发表偏倚（补充图S7）。DI改善率的漏斗图是对称的，Egger检验（P = 0.71）证实无发表偏倚（Supplementary Fig. S8）。对于CN功能障碍的改善，尽管漏斗图中有轻微的不对称，但Egger检验（P = 0.06）没有统计学上的显著偏差（补充图S9）。ARE荟萃分析的漏斗图和Egger检验（P = 0.73）显示发表偏倚（补充图S10）。
讨论：
该系统综述和荟萃分析表明，SRS治疗与LC（92%）和CN功能障碍改善（77%）相关。另一方面，SRS对包括DI改善（42%）和垂体前叶功能障碍（0%）等内分泌预后的影响有限。SRS与显著低ARE率相关，为2% （95%CI: 0-7%）。
有报道称SRS治疗后LC率为70-100%，与我们92%的结果一致。可观的LC率表明SRS治疗在达到（marinating）肿瘤控制方面具有良好的效果。作为一种稳定或退行性疾病，维持肿瘤控制的一个值得注意的重要性是，PMs发生在复杂的解剖位置，并经常导致与肿块占位效应相关的症状，包括视力障碍；因此，肿块占位效应相关的表现可能保持不变或减轻。由于鞍区与关键解剖结构（如视觉器官和下丘脑）相邻，这些区域与SRS治疗后区域同时损伤是SRS 治疗所关注的问题。关于鞍区SRS治疗， Milano等证明，视神经通路中10 Gy的单次分割剂量伴随着低于1%的发展辐射诱导视神经病变的可能性。Lee等证明，颅咽管瘤的中位处方剂量为12 Gy与放疗后约37个月延迟的SRS治疗后垂体功能减退有关。SRS治疗后LC的结果应仔细解释，因为预后不佳，导致随访时间有限，可能会提高实际LC率。
管理内分泌表现的PMs是具有挑战性的。PM引起的内分泌疾病需要长期的药物治疗，治疗是具有挑战性的。有相当大比例的前叶替代导致垂体前叶功能障碍。垂体前叶功能障碍的发生率可能被低估，因为晚期系统性疾病的存在可能掩盖了发生的内分泌病理的表现。纳入的研究均未报道垂体前叶功能障碍患者的内分泌功能障碍得到改善，要么保持不变，要么恶化。转移细胞对腺体的不可逆损伤与辐射相关的影响是内分泌疾病缺乏改善的根本原因。
DI是PM的常见表现，是由于转移细胞侵入垂体后叶和抗利尿激素产生障碍所致。尽管SRS在LC中具有良好的效率，但据报道，SRS对DI改善的影响有限。神经垂体的不可逆损伤阻止恢复抗利尿激素的产生。长期治疗DI应在严密的液体监测的同时给予去氨加压素治疗。
由于病变侵袭海绵窦或压迫邻近中枢神经系统，中枢神经系统功能障碍在PM的背景下发展。既往研究显示，50-100%的患者的SRS治疗可缓解CN功能障碍，并与改善相关。SRS治疗的一个优点是，它可以精确地传递辐射，对邻近结构的影响最小，特别是在像鞍区这样的复杂位置。SRS治疗的这种功能减少了病变的大小，随后减轻了压迫，同时保留了邻近的神经。
SRS模式可被视为管理PM的有效选择；然而，决策过程仍然充满挑战。应根据各种因素选择最佳的治疗干预措施，如潜在肿瘤的起源、肿瘤体积、视觉症状和内分泌功能障碍。对于那些病灶明确、局限性全身性疾病或不适合手术的患者，SRS治疗是合适的选择。此外，通过适应性计划和剂量递增优化SRS可以提高PM患者SRS的临床和放射影像学结果。
研究局限性
相对较少的入组患者和研究是我们研究的一个局限性，这可能会限制我们研究结果的统计能力和推广能力。大多数纳入研究的回顾性是我们研究的另一个局限性，这可能会产生选择偏倚。在一些终点存在高度异质性是我们研究的另一个限制。为了克服这一问题，我们进行荟萃回归来确定异质性的来源，并对单次SRS治疗进行了亚组分析。基于海绵窦侵袭进行亚组分析的能力是我们研究的另一个局限性，因为头颈部对放射更敏感，比肺和乳房更容易侵袭海绵窦。需要进一步的大样本量随机临床试验来验证我们的结果。此外，未来的研究应侧重于解决或减轻混杂因素，如原发性肿瘤起源、全身治疗的管理和其他影响因素。
结论：
SRS治疗与PM患者LC、OS和CN功能障碍的改善有关。另一方面，由于转移性病变对垂体细胞的不可逆损伤，SRS对DI和垂体前叶功能障碍的改善效果有限。
SRS在治疗PMs中发挥重要作用，并与LC和CN功能障碍的改善有关。另一方面，由于转移性病变对垂体细胞的不可逆损伤而导致SRS对DI和垂体前叶功能障碍的改善的疗效有限，。SRS是一种低并发症的微创干预；此外，由于临床病程积极，诊断后生存时间短，并发症发生的可能性较低。需要进一步的大样本量随机临床试验来验证我们的结果。对于那些病灶明确、局限性全身性疾病或不适合手术的患者，SRS治疗是合适的选择。此外，通过适应性计划和剂量递增优化SRS可以提高PM患者SRS治疗的临床和放射影像学结果。
