在肿瘤微环境（TME）中，许多肿瘤细胞分泌TGF-β，从而调节肿瘤的生长，抑制抗肿瘤免疫反应。在TME中，TGF-β的作用靶点很多，包括T、NK、巨噬细胞等。
最为人熟知的TGF-β的作用应该是：促进TME中Treg的生成，从而抑制抗肿瘤免疫。
其实TGF-β在正常组织和疾病中普遍存在。
一、TGF-β的细胞学机制
TGF-β基因
TGF-β，全称是transforming growth factor-beta，转化生长因子-β。在最初的研究中，人们发现加入TGF-β后，成纤维细胞会转化为一种能够在琼脂中克隆性生长的一种类似肿瘤细胞。这种细胞并不像正常的生长因子促增殖形成的形态。于是把这种“转化”为类肿瘤细胞的功能称之为transformation，也就延续至今了。
在后续的研究中，发现TGF-β的作用与细胞的状态相关。它既能够促进一些细胞生长并转化，又能够对另一些细胞生长起到抑制作用。也就是说，这是一个复杂的具有双重作用的细胞因子。
TGF-β家族成员由33个基因共同编码，形成了非常庞大的TGF-β家族。这些TGF-β家族成员通过同源二聚体或异源二聚体的方式发挥作用。
其中经典的是TGF-β亚型。基因组编码三种不同的TGF-β亚型，TGF-β1、-β2 和 -β3。
此外还包括一些抑制素、BMP/GDF、lefty等亚家族。
TGF-β参与的TGF-β/SMAD信号转导
TGF-β通路通过受体介导的转录因子直接激活。TGF-β有两类受体，TGFBR1和TGFBR2。
通路：TGF-β家族成员先与TGFBR2结合 → 招募并磷酸化TGFBR1 → TGFBR1磷酸化下游R-SMAD → 磷酸化的R-SMAD与SMAD4形成三聚体 → 入核 → 与转录因子、协同激活/抑制因子共同调控靶基因。
SMAD主要通过招募的共激活因子介导转录激活反应。但在一些特殊情况下，SMAD也会招募共抑制分子。在CD4+T细胞中，SMAD可以抑制CD4+T向Th17细胞的转化。
总而言之呢，TGF-β功能很复杂，但是目前人们达成的共识是：TGF-β的大多数作用是由SMAD通路介导的，并受到MAPK、WNT和其他主要通路活性的影响。
TGF-β与免疫调节
TGF-β抑制DC细胞，从而抑制对CD4+T和CD8+T的激活，对适应性免疫起到抑制作用。
对于T细胞，TGF-β可以调控和平衡前体T分化为效应T的亚群。高水平的CD8+T会诱导TGF-β水平的上升，从而抑制其细胞毒性。对于Treg细胞，TGF-β正向调节Treg分化和活性。
对于NK，TGF-β同样是抑制的。它还有一个功能是：促进NK分化为1型淋巴样细胞（不具备杀伤功能）从而促进免疫逃逸。
对于单核巨噬细胞，TGF-β诱导生成髓源性抑制细胞（MDSC）。对于中性粒细胞，TGF-β诱导生成肿瘤相关中性粒细胞（TAN）。对肿瘤都有显著的促进作用。
TGF-β在肿瘤中的作用
TGF-β在肿瘤中的作用具有二元性：促进肿瘤生长和转移or抑制肿瘤
在致癌的早期阶段，TGF-β通过抑制致瘤性炎症或触发携带RAS突变的癌前祖细胞的EMT偶联细胞凋亡来发挥肿瘤抑制作用。
而一旦肿瘤形成，TGF-β会起到促进肿瘤的生长，转移，耐药性这样的作用。
TGF-β对几乎所有适应性和先天免疫细胞类型都能够起作用，其中大多数作用可以防止自身免疫反应。这些影响与免疫抑制TME的产生有关，这种环境有利于肿瘤进展和转移并限制免疫治疗的有效性。此外，TGF-β也通过肿瘤相关成纤维细胞（CAF）促进肿瘤进展。
TGF-β可以诱导刺激迁移进出毛细血管以进行转移性播散，协助肿瘤细胞下调MHC I类分子，TGF-β增强癌细胞中器官定植的各种介质的表达。
二、靶向TGF-β的治疗方法
靶向TGF-β信号通路的治疗逻辑是：在TGF-β信号链上，某一个位置“剪断”，从而抑制整个信号通路。
单克隆抗体及小分子抑制剂
Fresolimumab是一种TGF-β单克隆抗体，通过中和循环TGF-β配体的方式起作用。
Galunisertib是一种TGRBR1小分子抑制剂，通过ATP竞争抑制，阻断SMAD2/3磷酸化的方式起作用。
Trabedersen是一种反义寡核苷酸，通过抑制TGF-β的mRNA翻译起作用。
免疫检查点抑制剂（TGF-β 抑制剂 + ICI 的联合方案）
目前有PD-1单抗spartalizumab+TGF-β单抗NIS793的实验方案，这种方法先拆掉TGF-β的免疫抑制，再让ICI把T放行，实现冷肿瘤转热。
细胞治疗
有两种方法，逻辑分别是“把TGF-β作为一个启动信号，让CAR-T在TGF-β富集区域反而被激活”和“给CAR-T/TCR-T表达TGF-β通路的抑制剂”。
肿瘤分泌的TGF-β会抑制回输的免疫细胞，因此我们反过来“屏蔽或重编程”TGF-β信号，让细胞治疗更持久、更有效。
参考文献：
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