Introduction
X连锁肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种罕见的疾病，由ABCD 1基因突变引起，该基因编码一种名为ALDP的过氧化物酶体膜蛋白，该蛋白在极长链脂肪酸（VLCFA）的代谢中起作用。VLCFA对肾上腺皮质细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞有毒。另外，VLCFAs诱导的少突胶质细胞氧化应激和/或抗氧化防御功能障碍可能是ALD中髓鞘和轴突损伤的主要因素。
ALD的表型是异质性的，包括儿童脑型ALD（CCALD）、青少年脑型ALD（adoCALD）、成人脑型ALD（ACALD）、肾上腺脊髓神经病（AMN）、女性ALD、单纯Addison型和无症状型。
脑型ALD是进展速度最快和破坏性最强的表型，而AMN（肾上腺脊髓神经病）是缓慢进展和成人中最常见的形式。
ALD的诊断基于临床表现、神经影像学、血浆VLCFAs浓度和ABCD 1基因分析。分析的三个参数是C26：0的浓度、C24：0/C22：0的比率和C26：0/C22：0的比率。在男性中，ALD的明确诊断可以通过血浆中VLCFA水平升高来实现;然而，正常的血浆VLCFA水平并不排除ALD的杂合性。
早期诊断和定期随访对ALD患者非常重要，因为早期发现脑ALD有助于提出异基因造血干细胞移植，这是可以阻止脑脱髓鞘进展的有效治疗干预措施。此外，新兴的基因治疗正在进行中，在神经炎症之前识别早期脑ALD对于ALD患者的预后至关重要。
本研究的目的是描述中国患者ALD的典型和非典型临床和神经影像学特征。认识该病的广泛性将有助于早期诊断和干预，以改善ALD的预后。
Materialsand methods
Participants
纳入北京协和医院神经内科脑白质病门诊患者41例。他们都被诊断为X连锁肾上腺脑白质营养不良。
Phenotype classification and description-表型分类和描述
根据表型和发病年龄将患者分类，包括CCALD（儿童脑型ALD）、adoCALD（青少年脑型ALD）、ACALD（成人脑型ALD）、AMN（肾上腺脊髓神经病）和女性ALD。临床描述和神经影像学表现总结见表1。视力损害是CCALD最常见的首发症状，而ACALD多以认知损害为首发症状。脑ALD的典型影像学表现为枕叶和/或额叶对称性“蝴蝶翅膀”样白色病变。病变分层：内层为陈旧性病变，外层为活动性病变，DWI和Gd造影呈高信号（图1）。未发现单纯Addison病，4例以Addison病为首发症状的患者分别发展为典型的CCALD、adoCALD、ACALD和AMN。
图1A-D 7岁，CCALD，视觉和听觉障碍3个月，MRI显示枕部典型的“蝴蝶翅膀”样病变，DWI高信号，外层Gd造影剂。E-H 15岁，adoCALD，认知障碍2年，MRI显示典型的额叶“蝴蝶翅膀”样病变，DWI高信号，外层有Gd对比度。I-L 30岁，ACALD，认知障碍1年，MRI显示枕部典型的“蝴蝶翅膀”样病变，DWI高信号，外层Gd增强。（A、E、I-T1; B、F、J-T2; C、G、K-Gd对比; D、H、L-DWI）
Typical and atypical AMN phenotype-典型和非典型AMN表型
AMN（肾上腺脊髓神经病）是ALD的主要表型，不仅在成人，而且在儿童期也有发生。典型的AMN表现为痉挛性截瘫，伴或不伴排尿功能障碍，下肢感觉障碍。神经影像学显示锥体束高信号和脊髓萎缩。6例患者经电生理检查证实有周围神经病变。4例患者表现为脑AMN，其中1例患者在AMN 1年后进展为认知障碍和脑病变。其余患者MRI表现为痉挛性截瘫伴脑损害。大脑AMN的神经影像学表现不典型，半卵圆中心对称或不对称受累。2例表现为AMN和共济失调，表现为双侧锥体束和小脑病变，称为脊髓小脑型ALD。同样在AMN患者中，MRI显示胼胝体压部不连续（图2）。
图2 A-C 44岁，AMN病史1年后大脑受累，认知功能障碍，MRI显示双侧半卵圆中心和小脑病变。
D-E36岁，大脑AMN，痉挛性截瘫8年，MRI显示双侧半卵圆中心病变。
F-H34岁，AMN +共济失调，脊髓小脑变异，MRI显示脊髓萎缩，锥体束和小脑双侧病变。I-J 33岁，AMN，MRI显示脊髓萎缩和胼胝体压部不连续。（A、B、C、D、E、F、HFLAIR; G、J-T1）
Atypical cerebral ALD neuroimaging-非典型脑ALD神经影像
图3 A-C 7岁，CCALD，认知功能障碍4年，MRI显示不对称额叶病变和内囊受累。D-E 9岁，CCALD、认知和神经精神症状6年，MRI仅显示双侧内囊病变。F-H 14岁，adoCALD，认知和视力障碍1年，MRI显示对称性双侧枕叶病变和胼胝体压部不连续。I-L 39岁，ACALD，认知障碍和性格改变1年，MRI显示双侧额叶和枕叶病变，CT扫描显示点状钙化。（A、D、G、IT2; B、E-FLAIR; F、H-T1; C-Gd造影; J-DWI; K、L-CT）
Phenotype correlation with biochemical analysis and genotype-表型与生化分析和基因型相关
所有患者VLCFA均升高，诊断为ALD，24例患者在知情同意后检测到ABCD 1突变。不同表型组的VLCFA升高无显著差异（表2），表明表型和严重程度与VLCFA浓度无关。在文献中检测到的ABCD 1的20个变异是致病性的。发现了4个新的变异体C358dupC R120pfs*75, c.1256 T > G,c.313A > G, and c.742G > C, all of them were classified as VUS based on ACMG，根据ACMG标准，它们均被归类为VUS。我们在不同表型的患者中发现了相同的突变（c.796G > A）。而且，突变的外显子分布与表型无关，表明表型不受ABCD 1基因突变位点的影响。
Discussion
ALD的临床表现因发病年龄不同而异。脑ALD是进展最快的表型。CCALD常表现为认知能力或注意力和推理能力的缺陷，导致学习成绩下降。随着疾病的进展，更多的神经功能缺损变得明显，包括视觉和听觉障碍。肾上腺皮质功能不全是常见的并发症。据报道，ALD患者最早可在4.5个月时发现肾上腺功能不全的生化证据。从Addison病进展到CCALD或AMN是常见的，而他们只能保持Addison多年。在我们的队列中，脑ALD最常见于儿童患者，AMN是成人患者的主要表现。40例中有20例伴有肾上腺皮质功能不全，4例以Addison病为首发症状。此外，视力障碍可能是我们队列中CCALD的首发症状。在adoCALD和ACALD中，进展较慢，发现更突出的认知下降和精神症状，导致诊断延迟。我们的队列中没有Addison患者，可能因患者来源于神经内科而存在偏倚。
脑ALD的典型神经影像学模式是位于胼胝体压部的脱髓鞘病变，并进展至累及邻近的顶枕白质。同样，开始的脱髓鞘病变可能发生在胼胝体前部，然后进展到额叶。受影响的白质分为三个不同的区域。
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最外层髓鞘破坏活跃，无炎性细胞。
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中间带以脱髓鞘、轴索缺失和血管周围炎性细胞为特征，以第一、二层交界处最为明显。DWI高信号和MRI Gd增强为边界线。
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最内层为神经胶质增生和散在星形胶质细胞，几乎没有炎症细胞，代表侧脑室旁的病变。
病变的特异性分布和层次可诊断ALD。此外，在60%的无症状ALD患者中发现了类似的神经影像学病变，这表明MRI在筛查高危新生儿方面是有用的。在我们的大多数患者中，胼胝体和内囊受累明显，表明这些结构通常在ALD中受到影响。虽然大多数是对称性的白质病变，但也发现单侧病变。
AMN是成人和女性突变携带者中最常见的ALD表型。AMN通常出现在20至40岁的成年男性中。AMN患者逐渐发展为进行性痉挛性截瘫、感觉性共济失调伴振动觉受损、括约肌功能障碍和阳痿。周围神经受累常被突出的脊髓症状所掩盖，且常在电生理检查中发现。这些都是我们队列中AMN的典型临床表现。AMN也被发现是其他中国人群痉挛性截瘫的重要原因。AMN的脑MRI在FLAIR上正常或可显示脑干、脑桥和内囊锥体束的中等信号增强，很少扩展至半卵圆中心和中央前回。脊髓MRI显示非特异性萎缩，通常无病变。在罕见情况下，脊髓MRI显示纵向广泛后部T2高信号异常。虽然AMN也见于女性突变携带者，但脊髓疾病的发病通常较晚，进展被认为较慢，这在我们的队列中也得到了证明。AMN易累及胼胝体。基于扩散张量的成像显示胼胝体异常，尽管结构MRI上没有病变。在罕见的情况下，发育不全或不连续的胼胝体被发现。
虽然大多数AMN患者进展缓慢，局限于脊髓，但他们可能会发生额外的脑脱髓鞘。患者在痉挛性截瘫的基础上开始出现认知障碍和/或神经精神症状，与ACALD相似。据报道，最初诊断为AMN的患者中有19%还发生了与CCALD相似的持续进行性脑脱髓鞘。MRI显示脑内病变从受累脊髓束扩展，通常累及半卵圆中心和胼胝体。我们发现，与典型的CCALD和ACALD相比，脑型AMN患者的脑部病变更不对称，更弥漫，且不局限于侧脑室角。
有一种特殊而罕见的ALD类型，称为脊髓小脑变体，估计占ALD的1-2%。该亚组主要累及幕下结构，包括小脑和脑干。所有报告的患者均为成人发病，病史较长。典型的临床症状是临床表现为小脑性共济失调、步态障碍、言语障碍、锥体束症状、共济失调步态等。MRI显示双侧内囊、脑干和/或小脑对称性T2 FLAIR高信号。使用脊髓小脑变异这一术语是否恰当值得怀疑。研究人员从临床角度发现，他们具有主要的AMN表型，在脑MRI上，他们的主要特征是小脑白质异常和皮质脊髓纤维中的白质高信号。该变体的病理学和发病机制分析显示与AMN相似的特征，即无炎症的髓鞘丢失。脊髓小脑变异型患者也表现为AMN伴共济失调的长期病史。MRI也显示小脑病变伴皮质脊髓束高信号。我们认为脊髓小脑型是AMN的一种特殊亚型。
在许多遗传性疾病中，表型由基因型决定。然而，在我们的ALD队列中，我们没有发现表型与基因型以及生化分析之间的关系。对406个ALD突变的详细分析显示，ABCD 1基因突变与疾病严重程度之间没有相关性。此外，无论是通过分析ABCD1基因还是通过测量血浆中VLCFA的水平，都无法预测无症状患者的临床病程。来自波兰的三个携带相同突变的兄弟报告了不同的表型和预后。此外，相同的ABCD1突变（c.253dupC）在伊朗家系中引起了不同的表型，包括CCALD，AMN和Addison。在另一个包括更多儿童的中国ALD队列中，未发现基因型和表型之间的相关性。CALD的相同表型可能是由于不同的基因组突变。一个突变可能导致不同的表型，即使在一个家庭。现在很难使用包括血浆VLCFA、基因突变和家族史在内的生物标志物来预测ALD的发展。
Conclusions
总之，脑ALD最常见于儿童患者，AMN是成人患者的主要表现。CCALD多以视力损害为首发症状，而ADOCALD和ACALD的认知功能下降和精神症状更为突出。CALD的典型MRI表现为额叶和（或）枕叶对称性室周“蝴蝶翅膀”样病变，DWI呈高信号，增强后呈Gd强化。除典型的影像学特征外，我们强调胼胝体和内囊常受累于ALD。在少数情况下，胼胝体的不连续被发现。单侧病变也是可能的。AMN的MRI正常或在FLAIR上可显示脑干、脑桥和内囊的锥体束的中等信号强度。AMN可发展为脑型AMN，半卵圆中心弥漫性受累，不局限于侧脑室角。脊髓小脑型是AMN的一种特殊亚型，小脑和脑干病变明显。我们没有发现表型与基因型以及生化VLCFA分析之间的关系，这与既往的研究结果一致。这是一项观察性和横断面研究;进一步的纵向随访将有助于更好地了解表型演变。
参考文献：Mao C, Li J, Huang X, et al. Typical and atypical phenotype and neuroimaging of X-linked adrenoleukodystrophy in a Chinese cohort. Neurol Sci. 2022;43(5):3255-3263.