《Journal of Neurosurgery》杂志 2025 年3月14日在线发表奥地利维也纳Medical University of Vienna.的Anna Cho , Brigitte Gatterbauer , Yiru Chen,等撰写的《在现代肿瘤治疗时代，地塞米松累积剂量对放射外科治疗脑转移瘤预后的影响。Effect of cumulative dexamethasone dose on the outcome of patients with radiosurgically treated brain metastases in the era of modern oncological therapy》（doi: 10.3171/2024.12.JNS241771.）。
目的：
最近的治疗指南指出，对于无症状脑转移瘤（BMs）患者，局部治疗可以延迟到有证据表明颅内进展。然而，虽然有症状的脑转移瘤患者通常需要地塞米松治疗，但缺乏这种药物对脑转移瘤患者预后影响的最新数据。因此，作者进行了一项前瞻性研究，以评估非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移瘤放射外科治疗患者中地塞米松的联合治疗。
系统性肿瘤治疗的最新进展显著提高了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存率。然而，非小细胞肺癌的脑转移瘤（BMs）发病率正在增加，并且与预后不良相关。显微外科手术、放射外科治疗和分割放疗是脑转移瘤患者的标准局部治疗选择。最近，回顾性研究表明，放射外科治疗和免疫治疗（IT）或靶向治疗（TT）的联合使用改善了脑转移瘤患者的预后，且没有增加术后并发症。然而，美国临床肿瘤学会-神经肿瘤学会-美国放射肿瘤学会（ASCO-SNO-ASTRO）指南建议，对于无症状的驱动突变患者，局部脑转移瘤治疗可以延迟到有证据表明有颅内进展时。然而，症状性脑转移瘤患者通常需要地塞米松治疗。虽然这种药物能有效的治疗症状，但其免疫抑制特性是一种潜在的副作用。这就提出了一个问题，即尤其是在现代肿瘤学时代，是否以及在何种程度上，乳腺癌患者的预后会受到影响。因此，我们进行了一项前瞻性研究，在非小细胞肺癌脑转移瘤放射外科治疗的同质研究人群中评估地塞米松联合治疗与IT或TT的关系。
方法：
这项前瞻性观察性研究纳入了129例接受放射外科治疗的非小细胞肺癌脑转移瘤患者，Karnofsky一般表现状态≥70，既往无放射外科治疗。患者在2019年12月至2023年5月期间参加了这项研究。在患者分配方面，分析了首次伽玛刀放射外科治疗（GKRS1）前后30天的联合免疫治疗（IT）或靶向治疗（TT）和地塞米松治疗的数据。评估了100mg地塞米松的累积剂量阈值。
研究纳入和前瞻性随访
在这项前瞻性观察性研究中，我们旨在评估地塞米松治疗对现代肿瘤治疗时代接受放射外科治疗的129例NSCLC脑转移瘤患者生存的影响。
患者在2019年12月至2023年5月期间入组。该研究方案已在ClinicalTrials注册。试验登记号码：NCT04042220)。纳入标准及患者特征见图1和表1。从入组开始，根据我们的研究方案对患者进行前瞻性观察。临床和放射影像学随访，包括MRI，每3个月进行一次。根据随访MRI，评估所有放射外科治疗的脑转移瘤的治疗反应和任何放射外科并发症，如放射反应、放射性坏死、局部进展和病灶内出血，如先前定义并根据神经肿瘤学反应评估（RANO）标准。
对于患者分配，我们分析了首次伽玛刀放射治疗（GKRS1）前后30天的肿瘤和地塞米松治疗数据。这个时间段，61天，包括放射外科当天，是根据先前评估IT或TT同时使用的研究选择的。根据患者的全身治疗情况，将患者进一步分为三组：1)单独IT， 2)单独TT， 3)不使用（不使用IT或TT）。在既往研究的基础上，我们评估GKRS前后30天内陆塞米松累积剂量阈值为100 mg。据此，将患者按照GKRS前后30天地塞米松累积剂量进行分组：1)没有或< 100 mg地塞米松，2)≥100 mg地塞米松。截至2023年12月，这些数据已被审查。研究的主要终点是死亡率。只有4例失访（4/ 129,3 %）被排除在-生存分析之外。还与国家死亡登记册进行了比较。对于每个患者，总生存期是根据分级预后评估(GPA；一般和特异性)，更新的肺癌分级预后评估使用分子标记（Lung- molgpa），递归划分分析（RPA）和放射外科评分指数（SIR）。
参与研究没有干扰任何临床指示的治疗决定，研究参与者没有暴露于任何额外的风险。本研究符合赫尔辛基宣言，并经当地伦理审查委员会批准。在纳入研究之前，每位患者都获得了参与研究的书面和签署的知情同意书。
放射外科技术
根据我们的标准方案，放射外科治疗计划使用GammaPlan软件，并使用Leksell伽玛刀（Elekta AB）进行。放射外科技术已在其他地方详细描述过。简而言之，计划序列方法包括轴位和冠状面钆增强T1加权MRI序列。靶被定义为T1加权序列上增强的肿瘤肿块。整个肿瘤肿块被覆盖，没有额外的边缘。治疗计划软件GammaPlan自动计算治疗BM的体积。此外，在T2加权MRI序列上，存在局部周围水肿的和其规模数量被评为低（< 1 cm）、中（< 2 cm）和高（< 3 cm）。
统计分析
采用SPSS Statistics for Windows（28.0.1.0版本，IBM Corp.）进行统计分析。分类数据用计数和百分比表示，连续参数用中位数和范围表示。组间比较采用Mann-Whitney u检验和卡方检验。Kaplan-Meier法用于估计中位生存期和术后并发症的发生率。如果未达到中位生存期，则报告平均生存期。采用广义Wilcoxon-Breslow检验或log-rank检验比较组间差异。对于多次比较，执行Shaffer校正。单变量和多变量Cox比例风险回归分析评估影响生存率的因素。多变量Cox回归分析仅包括单变量Cox回归分析中的显著变量，并使用后向Wald方法进行。统计学显著性定义为双侧p值< 0.05。
结果：
GKRS治疗后，女性患者的估计中位生存时间明显长于男性患者，合并IT或TT的患者明显长于未合并IT或TT的患者。值得注意的是，在GKRS治疗时，地塞米松累计剂量≥100mg的患者在GKRS治疗后的中位生存期明显短于剂量< 100mg的患者。此外，单变量后多变量Cox回归模型显示，GKRS治疗时地塞米松累计剂量≥100mg和男性是死亡风险增加的独立预后因素。
患者特征和总生存期
从最初的BM诊断到GKRS治疗的中位时间为0.7个月（范围为0.0-42.1个月）。在我们的队列中，BM诊断和GKRS治疗之间的较长时间是由各种因素引起的，包括肿瘤团队的决定，以及以前的BM治疗（表1）。
总体上，在195次放射外科手术中治疗了706个脑转移瘤，每次放射外科治疗中位数为3（1 – 15）个脑转移瘤。大多数患者（79/129,61%）接受了一次放射外科治疗，而50/129（39%）接受了新诊断脑转移瘤的多次治疗或两次剂量阶段伽玛刀放射外科（GKRS）治疗（表2）。
估计中位总生存期在初始NSCLC诊断后为35.2个月（95% CI 25.6-44.8个月），在初始BM诊断后为19.7个月（95% CI 13.0-26.5个月），在GKRS治疗后为18.6个月（95% CI 10.8-26.4个月）。BM诊断后估计的中位生存期显著长于所有预后评分预测的生存期(一般GPA， p < 0.001；特异GPA， p < 0.001；RPA, p < 0.001；SIR, p < 0.001；肺- molgpa， p = 0.002)。此外，GKRS治疗后女性患者的估计中位生存期（29.4个月，95% CI 20.5-38.3个月）明显长于男性患者（10.3个月，95% CI 5.6 – 15.1个月，p < 0.001）。
然而，GKRS治疗后的估计中位生存期在年龄组（≤65岁vs≥65岁，p = 0.297）、脑转移瘤数目（单个vs多个，p = 0.393）、颅外转移状态(ECMs；存在vs不存在，p = 0.821)， Karnofsky一般表现状态(KPS；p = 0.297)、是否存在症状（有症状vs无症状，p = 0.241）、脑转移瘤的大小（最大脑转移瘤的体积p = 0.304，在GKRS治疗的所有脑转移瘤的累积体积p = 0.156）、既往中枢神经系统治疗（p = 0.483）或是否存在局部周围水肿（存在vs不存在，p = 0.402）。GKRS治疗后的中位生存期在原发肿瘤组织学（腺癌vs其他组织学，p = 0.201）、程序性死亡配体1 （PD-L1）表达状态（阳性vs阴性/未知，p = 0.984）、表皮生长因子受体（EGFR）驱动突变状态（阳性vs阴性/未知，p = 0.083）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）驱动突变状态（阳性vs阴性/未知，p = 0.407）。不同放射外科治疗组GKRS治疗后的估计中位生存期也无显著差异（标准治疗、剂量分期治疗和强化治疗，– p = 0.069）。
在GKRS治疗时，83/125（66%）患者接受了合并IT或TT，而42/125（34%）患者未接受。合并IT或TT的患者在GKRS治疗后的估计中位生存期明显长于未合并治疗的患者(p = 0.010；图2 a)。详细分析显示，IT患者的估计中位生存期最长(p = 0.009；图2 b)。
肿瘤控制及术后并发症
对102/129例（79%）患者行GKRS治疗后局部肿瘤控制率及术后并发症（放射反应、放射坏死、病灶内出血）进行MRI随访。总体而言，最终随访时局部肿瘤控制率为94%（96/102例）。不同治疗策略间局部肿瘤进展无显著差异(p = 0.107；表2)。此外，GKRS治疗后的放射影像反应、放射性坏死和病灶内出血率分别为4%、4%和1%。值得注意的是，有IT或TT的患者与无IT或TT的患者在GKRS治疗后的放射影像反应发生率（p = 0.188）、放射坏死（p = 0.357）或畸形巢内出血（p = 0.517）均无显著差异。估计GKRS治疗后发生放射影像反应、放射性坏死和出血的中位时间在GKRS治疗联合IT或TT治疗的患者和不联合IT或TT治疗的患者之间没有差异。
地塞米松治疗对预后的影响
在GKRS治疗时，随访的125例患者中有70例（56%）同时接受了地塞米松治疗（表1）。在GKRS治疗后，同时接受地塞米松治疗的患者的估计中位生存期明显短于未接受地塞米松治疗的患者(p = – 0.031；图2 c)。单变量分析显示，在GKRS1时同时使用地塞米松治疗的患者死亡风险显著增加（HR 1.700, 95% CI 1.044-2.768, p = 0.033）。
接下来，评估GKRS治疗后伴用地塞米松的累积剂量±30天。在GKRS1时，地塞米松累计剂量≥100mg的患者的估计中位生存期显著短于< 100mg的患者(p = 0.022；图2 d)。
值得注意的是，在GKRS1中接受地塞米松治疗±30天的患者与未接受地塞米松治疗或在GKRS治疗中接受低地塞米松累积剂量的患者相比，基线特征有显著差异（表1）。总之，接受地塞米松治疗的患者有症状，脑转移瘤较大，伴有局灶周围水肿，出现ECM的频率明显降低。因此，进行进一步的亚组分析。在有症状的患者中，与剂量< 100 mg的患者相比，地塞米松GKRS1累积剂量≥100 mg±30天也导致估计平均生存期显着缩短(p = 0.024；图3 a)。
较大脑转移瘤的患者，那些从GKRS治疗中接受地塞米松累积剂量≥100 mg±30天的患者，其估计中位生存期倾向于比那些接受< 100 mg的患者较短(p = 0.057；图3B)。在有病灶周围水肿患者中，GKRS治疗累计剂量≥100 mg±30天的地塞米松患者的估计中位生存期明显短于接受< 100 mg的患者的(p = 0.038；图3 c)。在BM诊断时患有ECM（颅外转移瘤）的患者中，地塞米松的累积剂量似乎不是生存的显著预测因子（p = 0.127）。在无ECM的患者中，GKRS累计地塞米松剂量≥100 mg±30天的患者的估计平均生存期明显短于接受< 100 mg的患者(p = 0.026；图3 d)。进一步将患者分为低的组（67/125,54%）、中间组（25/125,20%）和高的组（33/125,26%），量化病灶周围脑水肿情况。≥100mg地塞米松组大多数患者被诊断为中度或高度脑水肿。然而，脑水肿组间GRKS治疗后的生存率无显著差异（p = 0.804）。
除了距GKRS±30天的时间外，我们还在GKRS单独治疗前30天评估地塞米松治疗。在GKRS治疗前30天，地塞米松累计剂量≥100mg的患者的估计中位生存期也明显短于< 100mg的患者（p = 0.028）。
值得注意的是，在GKRS累计地塞米松剂量< 100 mg或≥100 mg±30天的患者中，到发生放射影像反应的估计中位时间（p = 0.588）、放射性坏死（p = 0.333）或病灶内出血（p = 0.335）没有观察到显著差异。
地塞米松对IT或TT的影响
进一步进行亚组分析，评估地塞米松对合并IT和TT患者生存的影响（n = 83）。在这些患者中，在GKRS治疗时地塞米松累计伴随剂量≥100 mg的患者与接受< 100 mg的患者相比，GKRS治疗后估计中位生存期有更短的趋势(p = 0.081；图3 e)。一项针对仅在GKRS治疗伴接受IT治疗的患者（n = 55）的亚分析显示，与接受< 100 mg地塞米松治疗的患者相比，在GKRS治疗接受地塞米松累计剂量≥100 mg的患者的估计平均生存期有缩短的趋势(p = 0.114；-图3F)。当仅评估接受最常见的单抗（派姆单抗pembrolizumab）的患者时（46/ 55,83 %），在GKRS治疗累积地塞米松剂量≥100 mg的患者中观察到类似的缩短估计平均生存期的趋势（p = 0.120）。
影响GKRS治疗后生存的预后因素
为了评估放射外科治疗脑转移瘤后生存的预测因素，进行了单变量Cox比例风险回归分析，包括年龄组（≤65岁vs > 65岁），性别，原发肿瘤组织学（腺癌vs其他组织学），存在的驱动突变（EGFR， ALK和PD-L1），脑转移瘤的数目（单个vs多个），最大脑转移瘤的体积（< 1 vs≥1 cm3），最大脑转移瘤的体积增加作为衡量变量，在GKRS治疗的所有脑转移瘤累积体积（< 10 vs≥10 cm3），脑转移瘤伴存在病灶周围的脑水肿，半定量脑水肿等级（低、中、高），存在脑转移瘤，存在ECM（颅外转移），存在神经系统症状，KPS增加，同步使用IT或TT，以及地塞米松在GKRS治疗时的累积剂量。
多变量Cox回归模型包括单变量Cox回归分析的显著变量（表3）。因此，在GKRS1时，男性（HR 2.283, 95% CI – 1.387-3.757, p = 0.001）和地塞米松累计剂量≥100 mg （HR 1.723, 95% CI 1.063-2.793, p = 0.027）被确定为死亡风险增加的独立预后因素。
讨论：
IT和TT时代非小细胞肺癌脑转移患者放射外科治疗的总体结果
在诊断脑转移瘤后非小细胞肺癌患者的预后通常使用不同的评分系统进行评估，如GPA、RPA、SIR和Lung-molGPA。这些评分基于临床或放射影像基线特征，包括年龄、KPS、ECM状态和脑转移瘤的数目。然而，鉴于先进的全身治疗方案提高了NSCLC患者的生存率，这些预后评分的临床相关性最近变得有争议。在我们的研究中，诊断BM后的估计生存期明显长于根据所有预后评分系统预测的生存期。这些结果和先前发表的数据支持在未来的预后评分系统中纳入额外的变量。
最近的几项研究表明，IT或TT和放射外科的联合治疗可提高BMs –NSCLC患者的生存率。
这种生存获益可能归因于两种治疗的协同作用。放射外科似乎可以调节肿瘤微环境，导致抗原呈递增加，从而改善抗肿瘤免疫反应。此外，由于IT靶向的受体是由光细胞相关蛋白表达的，因此放射外科和IT的联合可能会增加药物通过血脑屏障的通透性。放射外科和IT或TT已被证明可以改善各种原发肿瘤脑转移瘤患者的伴随生存，而不会增加术后并发症。然而，这些先前的报告来自回顾性研究。我们的前瞻性观察研究证实，放射外科后30天内伴有IT或TT治疗的患者的估计生存期明显延长。
地塞米松对非小细胞肺癌脑转移患者放射外科治疗预后的影响
脑转移瘤患者常因血脑屏障破坏而发生血管源性脑水肿。因此，患者通常用地塞米松治疗，以缓解神经系统症状和减少积液。脑水肿的程度主要与脑转移瘤的大小和体积相关，并加重神经系统症状，脑转移瘤本身的肿块占位效应也是如此。
最近的脑转移瘤治疗指南指出，对于症状轻微的患者，局部治疗可以合理延迟，这些患者可以通过支持治疗（如类固醇）加以控制，或者对于无症状的患者，如果他们接受了额外的全身治疗，则可以延迟局部治疗，直到有证据表明颅内进展。然而，其他研究表明，脑转移瘤的非小细胞肺癌患者出现神经系统症状与较短的生存期独立相关。迄今为止，在转移性非小细胞肺癌中使用类固醇不仅与较短的无进展生存期和总生存期有关，而且还与外周血免疫细胞的显著调节以及随之而来的免疫系统和炎症反应的抑制有关。
此外，已知地塞米松可恢复血脑屏障的毛细血管通透性。因此，使用地塞米松可能会严重影响IT。
不出所料，在我们的研究中，地塞米松处方的主要原因是存在由较大脑转移灶和局部水肿引起的神经系统症状。据报道，对于小的（< 1cm）脑转移瘤患者，尽早进行积极的局部治疗以最大限度地提高肿瘤控制的机会是非常重要的，此外，Pike等最近的一项研究也表明，较大（定义为≥1cm）的脑转移瘤NSCLC患者发生脑转移进展的风险较高；因此，较大脑转移瘤的患者最可能从先期放射外科治疗中获益。此外，BM < 1 cm的患者的1年和2年的局部肿瘤控制率高于BM > 1 cm的患者的。这一发现可能是由较大脑转移瘤的潜在影响因素来解释的，如颅内疾病的累积肿瘤体积、肿瘤位置（重要功能区与非重要功能区）、和原发肿瘤史。
本研究的基线分析显示，单独出现神经系统症状、脑转移瘤体积增大或局部水肿不会单独影响GKRS治疗后的生存。相比之下，GKRS治疗后30天内同时使用地塞米松与GKRS治疗后较短的生存期相关。
先前的研究也描述了地塞米松治疗对NSCLC患者生存的负面影响；然而，这些研究包括异质人群，并不是针对脑转移瘤患者的。此外，在选定的脑转移瘤患者组中，关于地塞米松临界剂量的数据有限。在之前的多中心研究中，每天4mg地塞米松的剂量阈值并不是一个预后因素。其他研究表明，在IT开始后28或30天内，地塞米松当量日剂量≥10mg与非小细胞肺癌患者的较差生存率相关。
鉴于在临床环境中可以处方不同的类固醇日剂量，我们选择评估累积地塞米松阈值。因此，我们评估了100mg地塞米松（相当于666.7 mg强的松剂量）在GKRS治疗前后30天（即61天）内的累积剂量阈值。我们的第一个分析证实，与没有或< 100 mg地塞米松相比，GKRS 累积剂量≥100 mg地塞米松±30天与GKRS治疗后的生存期明显缩短相关。
为了尽量减少选择偏倚，我们进行了几个亚组分析，结果表明，GKRS累积剂量≥100 mg地塞米松±30天导致神经症状、脑转移瘤较大或脑转移瘤伴病灶周围水肿的患者生存期缩短。值得注意的是，即使在没有ECM的患者中，那些从GKRS中接受≥100 mg地塞米松±30天的患者在GKRS后的估计生存期也明显缩短。因此，在临床状况良好（KPS≥70）无ECM的患者中，证实了地塞米松对生存的负面影响，从而减少了可能的选择偏倚。
在现代肿瘤治疗时代，地塞米松对IT患者潜在的混杂效应至关重要。最近一项针对黑色素瘤患者的多中心回顾性研究显示，在肿瘤开始时使用类固醇是死亡风险增加的独立预后因素。然而，尚未确定地塞米松的具体阈值。
在因不同原发肿瘤（包括非小细胞肺癌）而患有柔脑膜疾病的患者中，IT和类固醇的联合应用已被证明有利于缓解症状；然而，也有报道对总体生存的负面影响。晚期NSCLC患者中，在派姆单抗治疗前或期间使用类固醇，是疾病进展和死亡高风险的独立预测因子。
在我们的非小细胞肺癌和放射外科治疗的脑转移瘤患者队列中，我们前瞻性地评估了地塞米松与全身肿瘤治疗对生存的影响。我们的研究结果显示，GKRS联合IT的患者如果在GKRS接受地塞米松累计剂量≥100mg±30天，则GKRS联合IT患者的生存期往往较短。在接受派姆单抗单药治疗的患者亚组中也观察到类似的结果。
然而，癌症患者的生存可能受到多种因素的影响。因此，我们进行了单变量分析，然后是多变量分析。在我们的研究结果中，GKRS治疗30天内累积剂量≥100mg地塞米松被确定为放射外科治疗脑转移瘤的NSCLC患者生存期缩短的独立危险因素。
因此，对于轻度症状经支持治疗（如类固醇）控制的患者延迟局部脑转移瘤治疗的建议，应严格审查。在我们的研究中，地塞米松治疗的主要原因是存在由较大脑转移瘤和局部水肿引起的神经系统症状。
因此，我们的研究结果表明，N对SCLC患者应推荐早期局部脑转移治疗，以尽量减少类固醇对生存的负面影响。放射外科治疗脑转移瘤后的低并发症率以及IT或TT与伴随放射外科的协同作用进一步支持了这一建议。
虽然我们进行了一项前瞻性研究，但其主要局限性在于其单中心、非随机研究设计。尽管术后并发症较低，但术后随访的潜在长期并发症可能被低估。然而，我们的目的是研究伴随的类固醇对放射外科治疗的非小细胞肺癌脑转移瘤患者的影响，这在临床实践中是至关重要的。
结论：
放射外科治疗前后30天内陆塞米松累计剂量≥100mg是死亡的独立危险因素。因此，即使在现代肿瘤学时代，延迟局部脑转移瘤治疗的建议也应该受到严格审查，因为地塞米松治疗的主要原因是存在由较大脑转移瘤和局部水肿引起的神经系统症状。因此，研究数据支持早期局部脑转移瘤治疗以避免地塞米松治疗进展性脑转移瘤引起的神经系统症状。
综上所述，我们评估了现代放射外科和肿瘤学时代非小细胞肺癌脑转移患者的放射外科治疗。在此过程中，我们确定放射外科治疗前后30天内陆塞米松累计剂量≥100mg是死亡的独立危险因素。因此，即使在现代肿瘤学时代，延迟局部脑转移治疗的建议也应该受到严格审查，因为地塞米松治疗的主要原因是存在神经系统症状-由较大的脑转移瘤和局部水肿引起。我们的数据支持早期局部脑转移瘤治疗，以避免地塞米松治疗。
