《Journal of Neurooncology》杂志 2025年10月15日在线发表日本The University of Tokyo Hospital的Sukwoo Hong , Hirokazu Takami , Motoyuki Umekawa , 等撰写的《系统性免疫炎症指数作为预测初始主要的立体定向放射外科治疗脑转移瘤后总生存率的预后生物标志物。Systemic immune-inflammation index as a prognostic biomarker to predict overall survival after primary stereotactic radiosurgery for brain metastases》（doi: 10.1007/s11060-025-05297-2.）。
目的：评估系统性免疫炎症指数（SII）和系统性炎症反应指数（SIRI）在预测脑转移患者接受初始主要性立体定向放射外科（SRS）治疗后的局部肿瘤控制（LC）持续时间和总体生存（OS）方面的有效性。
方法：对2018 年 4 月至 2022 年 12 月期间接受分次 SRS 治疗的所有患者进行回顾性分析。统计分析包括 Cox 回归和 Kaplan-Meier 曲线。
结果：共分析了65 名患者的 132 个转移灶。SII 的中位数为 909（四分位距 524 – 1696），SIRI 的中位数为 1.6（四分位距 0.7 – 3.1）。中位 LC 持续时间为 10 个月，其中 66.7% 的病灶得到控制，13.6% 的病灶进展，19.7% 的病灶由于影像学资料不足而状态不明。中位 OS 为 11 个月；在最后一次随访时，83% 的患者已经死亡。在单变量 Cox 回归分析中，SII 和 SIRI 与 LC 持续时间无关。然而，在多变量 Cox 回归分析中，较高的 SII（p = 0.05）与较差的 OS 显著相关，同时男性（p < 0.01）和胃肠道癌症起源（p = 0.02）也与此相关。这些发现也得到了 Kaplan-Meier 曲线以及 log-rank 检验的支持。用于预测总生存期（OS）的最佳 SII 分截值为 2600（一致性指数 0.72；风险比 2.65）。在单变量分析中，SIRI 与 OS 相关（p = 0.03），但在多变量分析中则不相关。
结论：本研究表明，较高的SII 与较差的 OS 相关，并且它可以作为预测 OS 的有用指标，但不是预测 LC 持续时间的指标。
脑转移瘤是成人中最常见的脑部肿瘤类型对于实现局部控制的初始主要（primary）治疗手段包括手术切除和放射疗法（如立体定向放射外科SRS）等。准确的预后预测对于指导脑转移瘤患者的具体临床决策至关重要。诊断特异性分级预后评估（DS-GPA）是一种广泛使用的系统，专为新诊断出的脑转移瘤患者设计。
虽然DS-GPA 在临床上具有一定的价值，但它也存在一些局限性，包括主观性、不同评估者之间的差异以及缺乏客观的实验室指标。例如，它包含了卡诺夫斯基一般表现状态评估这一主观指标，不同评估者可能会得出不同的结果。同样，颅外转移状态也容易受到检测偏差的影响，这也可能会影响预后的准确性。系统性免疫炎症指数（Systemic immune-inflammation index，SII）和系统性炎症反应指数（systemic inflammation response index，SIRI）——这两种指数均源自常规全血细胞计数（CBC）并进行分类分析——最初分别在肝细胞癌和胰腺癌患者群体中开发，它们包含了中性粒细胞、单核细胞、血小板和淋巴细胞，以反映全身炎症和免疫抑制情况。较高的数值通常与更差的预后相关，这可能表明存在促进肿瘤生长的免疫环境以及免疫监视功能受损。
最近，SII 和 SIRI 已被报道在包括肺癌、胃癌、肾癌和结直肠癌等多种癌症中作为有用的预后指标。由于 DS-GPA 并未包含基于血液的生物标志物，因此评估 SII 和 SIRI 的预后价值能够提供更多的临床应用价值。这些指标对于接受手术切除治疗的脑转移瘤的疗效已有近期相关报道。然而，很少有研究探讨其在接受立体定向放射外科治疗（SRS）的脑转移瘤患者中的作用。以往的研究主要关注其他血液标志物；因此，有必要在接受 SRS 治疗各种类型脑转移瘤的患者中评估 SII 和 SIRI 的作用。
本研究旨在评估SII 和 SIRI 是否有助于预测主要 SRS 治疗后的总体生存率（OS）和局部肿瘤控制（LC）持续时间。
方法
本研究已获得我们机构的伦理委员会批准（编号：#2231，G10228）。所有患者均签署了参与本研究的书面知情同意书。本研究的设计遵循了《流行病学观察性研究的报告加强声明Reporting of Observational Studies in Epidemiology statement 》。
患者筛选与评估
通过该机构的伽玛刀数据库查询了2018 年 4 月至 2022 年 12 月期间接受分次立体定向放射治疗（SRS）的患者（图 1）。根据以下标准排除患者：（1）缺乏足够的 SRS 之前的全血细胞计数（含分类结果）；（2）因先前接受过 SRS 治疗的病灶而再次进行 SRS 治疗；（3）对于先前接受过（全脑）放射治疗或 SRS 治疗的患者，对新出现的病灶进行 SRS 治疗；（4）对切除瘤腔进行辅助 SRS 治疗；（5）对先前接受过手术切除治疗的病灶进行补救性 SRS 治疗。未基于年龄、体能状态或柔脑膜疾病等因素进行额外的排除。收集了 SRS 治疗前的最新血细胞计数，并计算了中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）以及淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）。在进行血细胞计数测量时，所有患者均未接受系统性癌症治疗，也无活动性感染或炎症的临床证据。SII 和 SIRI 的计算方法如下：
肿瘤体积是通过使用Leksell伽马计划系统（埃莱克塔仪器公司）基于钆增强型磁共振成像（Gd-MRI）的数据计算得出的。
放射外科
放射外科治疗及技术的实施方法与之前所述相同。通常情况下，以50%等剂量线划定 1 毫米的肿瘤边缘，分别给予 30 Gy、32 Gy和 38.5 Gy的剂量，分 3 次、5 次和 8 次给予。所有放射外科治疗均由参与手术的专门神经外科医生和放射肿瘤科医生进行规划并获得批准。
随访及结果评估
主要结局指标为总生存期（OS），次要结局指标为局部控制（LC）持续时间，由于事件（即局部控制失败）数量有限，因此该指标是以探索性方式进行分析的。肿瘤进展的定义依据神经肿瘤学脑转移瘤的反应评估标准（RANOBM）[20]，即肿瘤体积增加≥20%。LC 持续时间是从立体定向放射外科（SRS）结束日期开始计算，至以下最早发生的情况为止：（1）影像学显示肿瘤进展（事件），（2）由于 SRS 位置周围放射性坏死而进行的手术切除（屏蔽），或（3）如果 MRI 不可行，则为最新的磁共振成像（MRI）或增强 CT 的日期，该日期被视为屏蔽点。OS 从 SRS 结束日期计算至以下情况的日期：（1）死亡，或（2）最新的随访日期。所有存活患者在 SRS 后至少随访 24 个月，而死亡患者则一直随访至死亡时间。
结果
患者特征及治疗情况
在 65 名患者中，共发现 132 个转移病灶。表 1 总结了患者的基线特征及转移病灶的特征。每位患者的原发癌症类型包括：肺癌（43%）、乳腺癌（11%）、胃肠道癌（22%）和肾癌（8%）。38 名患者（59%）对两个或更多的脑转移瘤进行了原发性立体定向放射外科治疗。中位 SII 为 909（四分位距 524 – 1696），中位 SIRI 为 1.6（四分位距 0.7 – 3.1）。所有患者均无活动性感染，22%的患者在血液检测时正在使用类固醇。血液检测与立体定向放射外科治疗之间的中位间隔时间为 6 天（四分位距 1 – 15）。间隔时间与 SII（斯皮尔曼相关系数 = -0.25）或与 SIRI（斯皮尔曼相关系数 = -0.31）之间均无显著相关性。中位肿瘤体积为 3.2 毫升（四分位距 0.8 – 8.5），每位患者的肿瘤总体积中位值为 9.3 毫升（四分位距 4.8 – 16.6）。立体定向放射外科治疗参数如下。在所有病灶中，50%接受了 3 次分割的立体定向放射外科治疗，其中位边缘剂量为 30 Gy（四分位距 30 – 30），中位中心剂量为 60 Gy（四分位距 50 – 60）。对于 5 分段或 8 分段的 SRS（占 48%），中位边缘剂量为 32 Gy（四分位距为 32 至 35），中位中心剂量为 64 Gy（四分位距为 51 至 70）。
LC持续时间和 OS
在这 132 个转移灶中，88 个（66.7%）处于控制状态（在最后一次影像检查中仍保持控制状态），18 个（13.6%）出现进展，26 个（19.7%）由于医学社会原因导致无法进行足够的 MRI 跟踪而结果未知。与有明确结果（控制或进展）的病变相比，结果未知的病变中的 SII 和 SIRI 值显著更高（表明它们可能与早期失访或更差的预后有关，可能是由于系统性疾病进展所致）（图 2）。具有未知 LC 状态的患者 OS（中位值 1.0 个月，四分位间距 1.0 – 2.8）明显短于具有明确状态的患者（中位值 18.0 个月，四分位间距 7.5 – 35.0；p < 0.01）。LC 持续时间的中位值为 10 个月（四分位间距 4 – 19）。在肿瘤进展的单变量 Cox 回归分析中，SII 和 SIRI 均与进展风险无关。在所有基线特征中，只有胃肠道癌症起源（参考值：肺癌）与更短的 LC 持续时间显著相关（风险比 8.49，95%置信区间 2.19 – 32.91；p < 0.01）。进展事件的样本量为 18/132，这使得从变量个数的角度进行多变量分析变得不可行。我们进行了敏感性分析，以评估未知病情状态可能带来的影响。在最佳情况假设下，将未知情况视为最后一次随访时的“缺失值”，SII 和 SIRI 与肺癌持续时间之间没有显著关联（风险比分别为 0.96，p = 0.17；0.82，p = 0.20）。在最坏情况假设下，将未知情况视为病情进展事件，SII 和 SIRI 均与肺癌持续时间显著相关（风险比分别为 1.03，p < 0.01；1.23，p < 0.01）。中位总生存期为 11 个月（四分位距 3 – 28）。在最后一次随访时，54 名患者（83%）已去世。在所有死亡病例中，40 例（61.5%）与癌症相关，8 例（12.3%）与中枢神经系统相关，6 例（9.2%）由其他原因导致。在死亡的单变量分析中（表 2），男性（风险比 2.63，95%置信区间 1.46 – 4.71，p < 0.01）、胃肠道癌症起源（风险比 2.49，95%置信区间 1.24 – 5.03，p = 0.01）、每 100 单位的 SII 较高（风险比 1.02，95%置信区间 1.00 – 1.04，p = 0.04）等是影响因素。并且较高的 SIRI 值（HR 1.12，95% CI 1.01–1.25，p=0.03）与更差的总生存期显著相关。在多变量分析中，男性性别、胃肠道癌症的发病部位以及每 100 个单位更高的 SII 值（HR 1.02，95% CI 1.00–1.04，p=0.05）仍与死亡风险增加独立相关。值得注意的是，由于 SII 和 SIRI 之间高度相关（皮尔逊相关系数 r=0.85），因此创建了两个独立的多变量模型。在包含 SIRI 的模型中，其统计学意义并不显著。
并且较高的 SIRI 值（HR 1.12，95% CI 1.01–1.25，p=0.03）与较差的总生存期显著相关。在多变量分析中，男性性别、胃肠道癌症的发病部位以及每 100 个单位更高的 SII 值（HR 1.02，95% CI 1.00–1.04，p=0.05）仍与死亡风险增加独立相关。值得注意的是，由于 SII 和 SIRI 之间高度相关（皮尔逊相关系数 r=0.85），因此创建了两个独立的多变量模型。在包含 SIRI 的模型中，其统计学意义并不显著。
探索 SII 和 SIRI 的截断值与总生存期（OS）的关系
为了将 SII 进行二分分类，我们使用多变量 Cox 模型（包括性别、癌症起源和 SII）在 10%至 90%的百分位数范围内测试了截断值，并选择了 C 指数最高的那些值。其中，2583 给出了最高的 C 指数（0.724），但出于临床可解释性的考虑，我们选择了 2600 作为最佳截断值。该值使 OS 的 HR 为 2.65（95%置信区间 1.17 – 5.99；p = 0.02）。按关键变量分层的 Kaplan-Meier 生存曲线如图 3 所示。为了进行比较，NLR、PLR、LMR 和 SIRI 的最佳截断值分别为 1.80（C 指数 0.693）、271（C 指数 0.694）、3.68（C 指数 0.687）和 1.6（C 指数 0.698）。
对总生存期（OS）的探索性亚组分析
接受类固醇治疗的患者其 SII 值显著高于未接受类固醇治疗的患者（中位值分别为 1585，四分位距 818 – 4153；曼 – 威特尼 U 检验，p < 0.01）。同样，接受类固醇治疗的患者的 SIRI 值也高于未接受类固醇治疗的患者（中位值分别为 3.71，四分位距 1.34 – 7.29；曼 – 威特尼 U 检验，p < 0.01）。在接受类固醇治疗的患者中（n = 14，死亡人数为 10 人），表 2 中列出的各项变量在单变量 Cox 回归分析中均无统计学意义。
在未使用类固醇治疗的患者中（n = 51，死亡人数为 44），男性性别（HR 2.48，p < 0.01）、转移灶数量（HR 1.12，p = 0.01）以及每 100 单位的 SII（HR 1.05，p = 0.02）在多变量 Cox 回归分析中仍具有统计学意义。最佳的 SII 分截断值为 1848（C 指数 0.716）。在肺癌患者中（n = 28），男性性别（HR 4.88，p = 0.01）、转移灶数量（HR 1.96，p = 0.04）以及 SIRI（HR 1.25，p = 0.02）在单变量分析中具有统计学意义。在多变量分析中，只有男性性别（HR 2.69，p < 0.01）仍具有统计学意义。在胃肠道癌症患者中（n = 14），表 2 中列出的各项变量在单变量分析中均未达到统计学意义。转移灶数量（HR 2.04，p = 0.10）和 SIRI（HR 1.32，p = 0.07）显示出一种关联趋势。
讨论：
本研究评估了SII 和 SIRI 在接受分次立体定向放射治疗（SRS）治疗脑转移瘤的患者中的预后价值。尽管这两个指标均与无进展生存期（LC）持续时间无关，但较高的 SII 显著与总生存期（OS）相关。在包括性别、癌症起源和转移瘤数量的多变量模型中，SII 的截断值为 2600 时，C 指数为 0.724，这在可接受范围内。据我们所知，这是首次有研究将 SII 识别为脑转移瘤患者接受原发性 SRS 治疗时的显著预后因素。此前针对非小细胞肺癌的一项类似研究发现，在多变量 Cox 回归分析中，较高的 SIRI 与较短的总生存期独立相关，同时 NLR 和 LMR 也参与其中。相比之下，在我们的研究中，NLR、PLR 和 LMR 在单变量分析中均无统计学意义，而 SIRI 在多变量分析中也不再显著。这些差异可能是由于患者群体的多样性以及我们研究中的样本量较小所致。因此，有必要进行更大规模的后续研究。
在按原发肿瘤类型进行的亚组分析中，SII 不再具有统计学意义，但在肺癌亚组中男性性别仍具有统计学意义，在胃肠道癌症亚组中没有变量达到统计学意义。这些结果表明，SII 的预后价值可能因肿瘤类型而异；然而，由于亚组规模有限，降低了统计效力，因此这些发现是探索性的和假设生成性的。每 100 个单位的 SII 的风险比具有统计学意义（风险比 1.02），但其临床意义可能有限。然而，当将 SII 的切点设为 2600 时，我们观察到的风险比为 2.65，这在统计学和临床方面都具有重要意义。这个 2600 的切点高于之前的研究结果（分别为 594（手术切除组，不包括在当前研究中）和 1095（仅非小细胞癌的组））。这种差异可能反映了患者群体的差异以及研究方法的不同。尽管 SII 的阈值为 2600 具有统计学意义，但只有 8 名患者达到了这个阈值（SII ≥ 2600），而有 32 名患者的 SIRI 大于等于 1.6。因此，尽管 SII 的统计信号更强，但 SIRI 的阈值可能在临床上更有用。与之前的研究不同，我们纳入了当时正在接受皮质类固醇治疗的患者。鉴于在这一人群中使用皮质类固醇来处理肿瘤周围水肿和神经症状是常见的做法，我们选择包括这些患者，以更好地反映实际临床情况。诚然，在接受皮质类固醇治疗的患者中，SII 并非 OS 的统计学显著因素。这表明在使用皮质类固醇的患者中，SII 的预后价值可能会降低，需要更大样本量的进一步研究来验证这一发现。
此前一项涉及250 名患者的研究指出，脑转移瘤总体体积与总生存期显著相关。然而，我们的研究并未发现肿瘤总体积与总生存期之间存在关联，这可能再次归因于样本量较小（n = 65）。
同样地，另一项针对52 名食管癌患者的研究也发现，颅内肿瘤的累积体积与总生存期（OS）无关。此前的研究表明，男性性别是总生存期的不良预后因素。对 190 名脑转移瘤患者进行的一项多变量 Cox 回归分析发现，男性性别、年龄≥65 岁、脑转移瘤超过三个以及未接受分子靶向治疗与较短的总生存期独立相关。另一项研究也报告了男性性别与较差的总生存期结果之间的关联。
根据美国癌症协会的数据，远处转移的胃肠道癌症（包括食管癌）的5 年相对生存率为 5%，胃癌为 7%，结直肠癌为 13%——通常低于远处转移的肺癌，非小细胞肺癌的 5 年相对生存率为 12%，小细胞肺癌为 4%。相比之下，远处转移的乳腺癌的 5 年相对生存率为 32%，高于上述癌症的。这些发现支持了我们的研究结果，即男性性别和胃肠道癌症的起源与较差的总生存期独立相关。我们的研究并未表明 SII 和 SIRI 与脑转移病程之间存在关联。一种可能的解释是，这些指标反映的是全身性炎症状态，而这种状态可能与 OS 的关联更为紧密，而非单纯局部进展。相比之下，脑转移瘤病程可能较少受到全身性炎症的影响。另一种可能的解释是，由于存在血脑屏障，脑转移灶的进展不太可能表现出全身性的炎症变化。最近的一项荟萃分析显示，外周（例如干扰素、肿瘤坏死因子）和中枢炎症标志物之间缺乏良好的相关性，这表明全身性炎症状态可能无法准确反映中枢神经系统的炎症情况。针对脑转移瘤患者的研究似乎较为有限。此外，由于缺乏影像学随访（通常是出于医疗和社会原因），有 26 个病灶（19.6%）的脑转移病程状况未知，尽管所有患者都至少接受了 24 个月的临床随访。值得注意的是，那些未知 LC 状态的病变其 SII 和 SIRI 值显著更高，这表明不完整的随访可能影响了 LC 时长的分析，并有可能掩盖了真正的关联。这些病变的 OS（总生存期）也比已知 LC 状态的病变短，这表明未知的 LC 状态很可能与患者的不良状况有关，而非与系统的影像随访有关。敏感性分析显示，SII/SIRI 与 LC 时长之间的关系高度依赖于这些缺失结果的处理方式，因此无法得出关于其对 LC 时长的预后价值的明确结论。最后，由于在 132 个肿瘤中只有 18 个出现了肿瘤进展，因此未进行多变量 Cox 回归分析。
对于未来的研究，有必要对更大规模的群体进行评估，并将SII 融入现有的预后评估工具（如 DS-GPA）中，或者与分子和遗传生物标志物相结合，以改进风险分层并促进更具个性化、具有临床意义的预测。
本研究存在一些局限性。首先，其回顾性设计和小样本量可能限制其普遍适用性。然而，由于事件/变量比值保持在 10 以上，OS 模型中过拟合的风险可能较小。其次，该队列在原发肿瘤起源和系统治疗背景方面存在差异。此外，由于 19 名患者因缺少血常规（包括分类数据）而被排除在外，这可能会引入偏差。未来应在更大规模的前瞻性研究或系统综述与荟萃分析中进行验证，以确认这些发现。第三，与第二个局限性相关，我们没有考虑患者是否有颅外转移、原发肿瘤控制情况或是否接受过系统治疗（如分子靶向治疗或免疫检查点抑制剂），所有这些都可能影响 OS。这些因素可能干扰了实验结果的准确性。
结论
对于接受初始主要性立体定向放射外科治疗（SRS）治疗脑转移瘤的患者而言，SII水平升高与较短的总生存期（OS）相关。CBC结合分类检测（一种广泛可用且成本效益高的检测方法）可能为这些患者的临床决策提供有用的预后信息。