《Strahlentherapie und Onkologie》. 2025 年9月26日在线发表法国兰斯Institut Godinot的Sasha Benichou , Nicolas Giraud , Julien Engelhardt ,等撰写的《术前立体定向放射治疗在可切除脑转移瘤治疗中的作用：系统综述。The role of preoperative stereotactic radiotherapy in the management of resectable brain metastases: A systematic review》（doi: 10.1007/s00066-025-02475-z.）。
目的：
本次系统性综述评估了术前立体定向放射治疗（PreopSRT）在治疗可切除脑转移瘤（BM）方面的疗效和安全性。
脑转移瘤（BM）的出现是大多数癌症治疗过程中的一个关键阶段。它们不仅对患者的生存率有负面影响，还可能改变患者的日常生活质量和认知能力。由于其高发率，脑转移瘤是成人中最常见的颅内恶性肿瘤。脑转移瘤的发病率呈上升趋势，影响着 20%至 40%的实体瘤患者，尤其是肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者。这一增长归因于脑部成像技术的改进以及系统性治疗的更高疗效，从而延长了患者的生存期。脑转移瘤的治疗尤其复杂，因为局部治疗（手术、放疗）在中枢神经系统（CNS）中的潜在显著毒性以及它们与系统性治疗的潜在相互作用。创新的治疗策略旨在提高疗效同时降低毒性。手术切除对于获得组织学诊断和管理急性症状至关重要。
然而，单独进行手术治疗时，局部复发率较高，EORTC 22952–26001 试验中 2 年时的局部复发率为 40.1%，Patchell 等人的研究中 10 个月时的局部复发率为 46%。辅助立体定向放射治疗（SRTadj）被推荐用于提高局部控制效果，同时保护神经认知功能。然而，SRTadj 存在一些问题，如靶区界定、手术与放疗之间的时间间隔过长以及柔脑膜疾病（LMD）和放射性坏死的风险。
近年来，术前立体定向放射治疗（PreopSRT）作为一种针对可切除脑转移瘤的有前景的替代方案而崭露头角。PreopSRT 具有理论上的优势，如更清晰、更简便的肿瘤体积界定、缩短治疗序列的持续时间，以及降低手术后放射性坏死和柔脑膜扩散的风险。PreopSRT 的日益受到关注得到了非对照性队列研究和荟萃分析的支持，这些研究回顾性地分析了术前立体定向放射治疗（PreopSRT）的可行性、疗效和安全性。
Biau等人的一篇综述也突显了法国方面对该主题日益浓厚的兴趣，而我们的文章则延续了这一主题的探讨。这些初步研究测试了 PreopSRT 的疗效和安全性，得出结论认为该策略是可行的，且至少与 SRTadj 一样有效，但并发症发生率更低。然而，研究数量有限、涉及的脑转移瘤患者例数较少以及结果的异质性引发了对其普遍适用性的质疑。需要进行前瞻性对照的 III 期临床试验，以比较 PreopSRT 与标准治疗方案（SRTadj）的效果，以证实这些初步数据。
在正在进行的III 期试验结果公布之前，我们在本文中使用 PRISMA 方法对文献进行了系统综述，以评估现有数据并阐明 PreopSRT 与传统术后放疗策略相比的优势和局限性。
与之前的综述相比，我们的研究包含了更多近期数据（2024 年）并分析了技术方面（例如分割方案）。
方法：
采用PRISMA 系统性综述方法，通过 Web of Science、Scopus 和 PubMed 进行检索。检索词包括： “(brain or cerebral) 和 (metastasis or metastases) 和 (radiotherapy or radiosurgery or radiation) 和 (neoadjuvant or preoperative).” [“（大脑或脑部）和（转移或转移瘤）和（放射治疗或放射外科或辐射治疗）和（新辅助治疗或术前治疗）”]。在所识别的 2061 篇文章中，有 12 项研究符合纳入标准：患有可切除脑转移瘤的患者接受了术前立体定向放射治疗（单次或多次）。排除了文献综述、方案和关于挽救性切除术的研究。
本综述采用了PRISMA 方法进行编纂。我们对 Web of Science、Scopus 和 PubMed 这些包含大量文献的搜索引擎进行了分析。我们使用以下术语进行搜索：“brain or cerebral” and “metastase or metastasis” and “radiotherapy or radiosurgery or radiation” and “neoadjuvant or preoperative[“脑或大脑”、“转移或扩散”、“放射治疗或放射外科或辐射”以及“新辅助或术前”]。在第一阶段共检索到 2061 篇文章。在筛选之前，进行了第二步去重操作。第三步是使用 Microsoft Excel 函数基于关键词匹配自动排除不相关的摘要。我们只保留了那些标题或摘要中至少包含以下术语的文章：“脑转移瘤”或“脑的转移瘤”；至少包含“放射治疗”、“放射外科”或“辐射”中的一项；以及至少包含“新辅助”或“术前”中的一项[ “brain metastasis” or “cerebral metastasis”; at least one among “radiotherapy”, “radiosurgery”, or “radiation”; and at least one among “neoadjuvant” or “preoperative”.]。
纳入标准为：i/ 脑转移瘤（BM），ii/ 手术指征，iii/ 术前单次或多次立体定向放射治疗，iv/ 可用的管理和结果数据。
排除标准包括：i/文献综述；ii/研究方案或书籍章节；iii/涉及接受挽救性手术患者的研究；iv/涉及接受术后立体定向放射治疗患者的研究。对于涉及相同研究对象的实验，只纳入最新的那项研究。
最终，在2014 年至 2024 年期间可获取的 2061 篇文献中，有 12 篇文章被纳入本次综述，其中 2 篇包含两个分析队列（单次或分次）共 14 个队列（图 1）。由于预期研究设计、患者群体、治疗方案和所报告结果在现有文献中存在差异，因此事先未计划进行荟萃分析。所有作者均无需声明的利益冲突。
结果：
6 个月时的局部控制率在 81.8%至 100%之间，有 4 项研究报告的控制率超过 95%，有 3 组的研究控制率达到了 100%。12 个月时，局部控制率在 49.1%至 95%之间。关于 24 个月的局部控制率的数据仅来自 3 项研究，范围在 73%至 97.1%之间。多次放疗似乎效果更佳。术前立体定向放疗（preopSRT）的柔脑膜复发率在 0%至 17%之间，1 年时的放射性坏死发生率在 3.5%至 10.5%之间。
人口统计学（表1）
Asher 等在 2014 年分析了第一组 47 名患者，十年后，Prabhu等又纳入了 404 名患者。在所选研究中，患者中位数数量为 27 名，范围从Patel等人 2018 年的 12 名患者到Prabhu等 2024 年的 404 名患者，这 12 项研究的中位数患者数量为 27 名。平均年龄为 61 岁（范围 56 – 67 岁），在 14 个纳入研究的组中，有 8 个组中女性比例较高（51%至 83%）。大多数系列（8 个有可用数据的系列中的 7 个）的平均卡诺夫斯基指数(Karnofsky Index )在 70 至 90 之间，除了Udovich等人组，其平均得分是 40 分。分级预后评估（GPA）指数仅在Prabhu等人所做研究中报告，平均得分为 2 分。
主要组织学类型
在12 篇文章中的 10 篇中，非小细胞肺癌（NSCLC）是主要的原发肿瘤。然而，在这些研究中还观察到了多种组织学类型，包括肾癌、黑色素瘤、头颈部癌症、乳腺癌、肉瘤和妇科肿瘤等。2021 年，Prabhu等人报告称，相比非小细胞肺癌（NSCLC）而言作，为原发肿瘤的肾癌在腔内局部复发的风险较低（风险比 0.03，95%置信区间 0.01 – 0.07；P < 0.001）。在同一篇研究中，乳腺癌与脑膜疾病的风险呈数值上有较高的关联，不过这种差异未达到统计学显著水平。此外， Attalar 等人表明，接受 SRTadj 治疗的乳腺癌患者发生柔脑膜播散的风险高于其他组织学类型。
手术治疗的技术特点（表2）
与放疗之间的间隔时间
在放疗与手术之间选择了不同的间隔时间，其中5 个研究组的间隔时间为 1 天，而 1 个研究组的间隔时间为 4 天。 手术治疗方案由参与研究的中心自行决定。
切除术质量
切除术质量仅在11 个研究队列中进行了分析。在其中 9 个队列中，超过 94%的患者进行了完全切除。Prabhu等人进行的多变量分析表明，肿瘤块切除的质量与手术腔内的局部复发呈负相关（风险比为 0.11 [0.05 – 0.27]，p < 0.001）。
肿瘤体积
患者存在转移的情况，其肿瘤体积的中位数范围从4.5 立方厘米 到 17.6 立方厘米不等。仅在 6 个队列中分析了脑转移瘤的最大直径，其中位最大直径范围从 3 到 5 厘米不等。这些试验中未报告大小对局部控制的影响。
放射治疗的技术特点
有时会明确一些放射治疗的技术参数，例如加速器类型、剂量、分割方式和处方等剂量分布图。
加速器类型（表3）
13 个系列中使用了直线加速器（LINAC）。在其中一个系列中，机器的类型未作说明。然而，仅有 4 项研究明确表示只使用了直线加速器。5 个系列使用的是直线加速器（LINAC）、射波刀（CK）或伽玛刀（GK），而另外 4 个系列则使用的是直线加速器或伽玛刀。关于机器选择的依据从未有明确说明。在任何研究中都没有评估加速器类型对结果的影响。
分次治疗（表3）
放疗采用了单次或分次的治疗方案。在这些研究中，只有10 个队列采用了单次的方案，其中 2 个队列采用单次或分多次（3 次或 5 次）的方案，而另外 2 个队列仅采用分多次（3 次或 5 次）的方案。有两组研究分析了分次治疗对局部控制的影响，但Perlow等人未发现其与局部控制之间存在显著相关性。然而，Prabhu等人发现，与单次分次治疗相比，采用分多次治疗方案的患者局部控制率有所提高（2.9% 对 16.3%，p = 0.003）。两组研究中，根据分次治疗方案，毒性情况相似。
总剂量和处方等剂量图（表3）
单次照射系列的处方总剂量在14 至 18 Gy之间，由放射肿瘤科医生根据具体情况决定。多次分割治疗方案在 5 次分割中给予 30 至 35 Gy的剂量，在 3 次分割中给予 23 至 27 Gy的剂量。处方等剂量取决于所使用的机器类型。它们要么在 GK 上为 50%，要么在 LINAC 和 CK 上为 80%。这在 5 个系列中缺失。这些研究未对剂量规划进行分析。未评估剂量对局部控制的影响。
影像学检查（表4）
为了评估治疗效果和毒性反应，我们采用了磁共振成像（MRI）技术；注射造影剂后的 T1 加权 MRI 序列被用作参考成像。治疗结束与首次复查之间的间隔是可变的，每次随访复查的间隔也各不相同。然而，这个间隔会随着时间的推移而延长，通常在随访一年或两年后会延长。
终点指标
并非所有研究都采用了相同的终点指标，这些指标可能包括6 个月、12 个月或 24 个月的局部控制（LC）。另外三个分析的终点指标为远处脑部复发、柔脑膜复发以及放射性坏死。
局部控制（表4）
在14 个队列中的 8 个队列中，6 个月的局部控制率在 81.8% 至 100% 之间；其中 8 个队列中有 6 个的局部控制率高于 95%，还有 3 个队列在 6 个月时的局部控制率为 100%。在 7 个系列中，12 个月的局部控制率报告的数值范围为 49.1% 至 95%。
Patel等报告称，6 个月和 12 个月的局部控制率分别为 81.8%和 49.1%。这可能是由于样本量较小（12 名患者）以及乳腺癌患者比例较高（7/12），而乳腺癌通常预后较差。24 个月的局部控制率仅在 3 项研究中有数据，范围在 73%至 97.1%之间。总体而言，Prabhu等的研究中采用分多次放疗的组在 2 年时的局部控制率最高，为 97.1%，所有研究综合起来也是如此。
远处复发及柔脑膜疾病（表4）
在12 个系列中的 6 个系列中，还于 1 年时对脑部复发情况进行了评估，复发率在 36.3% 至 85.5% 之间。Prabhu等报告称，在 2 年时，单次治疗方案和分多次治疗方案的脑部复发率存在非统计学上的显著差异，分别为 42.1% 和 36.6% 。在 12 篇文章中的 6 篇中，对 1 年时的柔脑膜疾病情况进行了分析，复发率在 0% 至 17% 之间。Prabhu等人还发现，单次治疗方案和多分次治疗方案的 2 年柔脑膜复发率存在非统计学上的显著差异，分别为 6.1% 和 3.8% 。
放射性坏死（表4）
最常被分析的并发症是放射性坏死，12 个系列中有 5 个系列在 1 年时报告了该情况，发生率在 3.5%至 10.5%之间；另外 2 个队列在 2 年时也有报告，发生率在 6.7%至 10.7%之间。有两组系列中未报告有放射性坏死病例。
治疗后早期副反应
短期治疗后副作用，如颅内高压的迹象，在不同研究中并未得到一致报告，且相关资料仍较为缺乏。
讨论
在我们的系统性综述中，我们查阅了12 篇文章和 14 个病例研究，发现术前立体定向放射治疗（PreopSRT）可用于任何类型的患者，无论其原发肿瘤的位置如何，也不论转移瘤的数量有多少。
值得注意的是，大多数正在进行的III 期临床试验要求患者在纳入时患有 1 至 10 个脑转移瘤，这可能会限制其研究结果对转移瘤负荷较高患者的适用性。这一纳入范围反映了常见的临床试验实践，在解读其普遍适用性时应予以考虑。
不同的分割方式、剂量和机器类型（单次分割与多次分割、不同的剂量水平、不同的处方等剂量区域）提供了无数的可能性。没有单一的方案被认为是最有效的，总体局部控制情况良好，并发症发生率仍然较低。几年前，Mahajan等和Brown等基于 III 期试验以及荟萃分析，在术后手术环境中将立体定向放射治疗与手术相结合的方法已得到验证，用于切除后的脑转移瘤的治疗。
术前立体定向放射治疗(PreoSRT)具有潜在优势；靶区的界定更为精确，健康的脑组织所接受的高剂量辐射量更少，手术切除的效果甚至还能得到进一步提升，尤其是在采用分块切除且降低局部脑损伤风险的情况下。目前的数据表明，术前立体定向放射治疗至少能提供与传统手术相同的局部控制率，同时可能降低毒性反应。此外，纳入的研究中均未系统性地报告早期术后不良事件，如颅内高压、早期神经功能恶化或感染等。这种缺乏标准化的早期安全性数据的情况在文献中是一个重要的空白，应在未来的前瞻性试验中加以解决。
然而，仍需要更多的前瞻性试验来证实这一点。在健康边缘进行切除也是可行的，这一点得到了“比较在手术前还是手术后添加放疗对脑转移瘤患者的影响 NCT05438212”研究的支持，其在时间和顺序安排上也似乎是可行的。我们的研究发现，PreopSRT 的 1 年局部控制率在 49.1% 至 95% 之间，而 Brown 和 Mahajan 的辅助治疗试验中术后治疗的数据范围则为 61.8% [52.8–72.3] 至 72% 。Redmond综合分析的回顾性研究和二期研究的局部控制率在 74% 至 91% 之间。然而，仅控制已治疗的转移灶并不能阻止远处的柔脑膜复发，这种复发在 1 年时约占 4.9%。值得注意的是，PreopSRT 的复发率低于 SRTadj，1 年时分别为 3.2% 和 8.3%（2 年时分别为 3.2% 和 16.6%）。在手术前针对肿瘤细胞进行治疗并尽量减少与脑膜的接触，可以减少柔脑膜扩散。正在进行的 3 期试验 NCT03741673 专门研究这一问题，测量术前和术后 1 年的柔脑膜疾病发生率。虽然此前的系统性综述，如 Palmisciano等人所做的研究以及近期的荟萃分析也支持了 PreopSRT 的安全性和有效性，但我们的综述纳入了截至 2024 年的最新数据，评估了 14 个不同的研究群体，并对诸如分割方式、加速器类型和处方等技术因素进行了详细评估。这种细致程度使得我们能够更深入地探讨可能的方案优化和临床整合问题。
在毒性方面，Dharnipragada等人所做的荟萃分析中，术前 SRT 的放射性坏死发生率约为 6.4% [3.1–9.6]，而 SRTadj 的这一比率则为 8.9% [6.4–11.6] 。一种将局部复发、柔脑膜扩散和放射性坏死融合在一起的综合评分或许能更好地比较这两种方法。正在进行的试验，例如 NCT05438212 [27] 和“术前或术后立体定向放射外科治疗有手术转移的脑肿瘤患者 NCT03750227” ，使用的主要复合终点是局部复发、放射副应和结节性脑膜病变。然而，找到最佳方法还取决于多种因素，包括患者的整体状况。预后评分，如卡诺夫斯基指数和 GPA 指数，能够优化患者的选择。
从技术角度来看，这14 个系列中的 10 个都采用了 14 至 18Gy的单次照射治疗。Prabhu等（2024 年）提出，与单次照射相比，多次分次照射（3 至 5 次，平均 27.5 Gy）可能会提高局部控制率并降低毒性。生物效应剂量（BED10）（分多次组为 43.2Gy，分单次组的为 37.5 Gy）、再氧合、更多的细胞死亡、健康组织的修复时间可以解释局部控制率的差异。
当BED12≥ 40 Gy 时，已证实能为脑转移瘤提供足够的局部控制，且并不推荐进一步增加剂量，因为这会增加辐射性坏死的风险。
分次给量也可能保护健康脑组织免受毒性影响。总剂量的差异可能很重要，但较难区分，因为处方等剂量范围差异很大，从约50%（GK）到 80%（LINAC，CK）不等，这使得比较总剂量和等效生物剂量变得困难。剂量报告的不一致性也是一个问题，其中 12 篇文章中有 4 篇甚至没有包含这些细节。相比之下，在 Keller 等人在术后环境中进行的研究中，总剂量为 33 Gy（每两天 11 Gy x3 次）[3 × 11 Gy every two days]，以 70%的处方等剂量达到等效生物剂量 57.8 Gy 的照射到等中心点。 Redmond的其他系列荟萃分析显示，BED10 为 22 和 57.8 Gy 。
当我们审视手术时，放疗和切除术之间的间隔通常很短——仅一到四天，这在日常实践中可能具有挑战性，这取决于地区或医院的设置。在术前阶段，需要足够的时间来规划放射治疗方案，同时还要确保肿瘤清晰可见，并避免手术延误。如果手术进行得太快，放射治疗可能就没有足够的时间发挥作用。如果延迟进行，肿瘤可能会缩小，甚至消失，这会使切除手术变得更加复杂。正在进行的前瞻性试验应该能解答这些问题。
并非所有PreopSRT 的方面都已得到探索。Mallela等（2024 年）研究了术前皮质类固醇如何影响脑转移瘤患者的立体定向放射治疗。他们观察到，与术后治疗相比，术前放疗缩短了类固醇减量期。他们还观察到，术前组在放疗结束与重新开始免疫治疗之间的时间间隔更短，不过这一点在其他研究中并未得到太多强调。NCT03750227 将作为次要终点来解决这个问题，以评估两种方法下系统治疗的间隔时间。我们的分析还强调了在各种组织类型和临床情况下的可行性。虽然回顾性数据表明肿瘤位置和转移病变数目并不会妨碍使用术前立体定向放射治疗，但仍需在 III 期试验中进行最终的验证。
Dharnipragada等和 Gagliardi 等的综述及荟萃分析表明，术前立体定向放射治疗是安全的，并且其疗效与术后治疗相当。 Gagliardi 等人还报告称，柔脑膜复发较少，这与我们的观察结果相符。然而，他们并未探讨分次治疗可能对结果产生的影响，而且他们各自仅纳入了6项或8项研究。最后，关于长期神经认知结果和成本效益的有力证据尚不充足。两种策略的优缺点总结见表5。
这些研究存在一些缺陷，如在人口统计学、组织学和方案方面的差异。对于治疗过程的更多细节，从诊断到手术决策、放射治疗规划以及术后随访，将非常有价值。关于同步或持续的医疗治疗，这些研究中并未提及，尽管几乎所有患有转移性疾病的患者都会接受一些全身性治疗。这一信息对于弄清楚术前放射治疗与全身治疗之间的相互作用非常重要，并且在NCT03750227中有所探讨。挑选合适的患者同样至关重要。针对有症状的患者，通常会进行脑转移瘤手术治疗。然而，诸如总体体积（计划靶区（PTV）、健康脑组织等）、肿瘤位置、临床表现、患者状况、年龄、合并症、组织学类型以及潜在的脑膜受累等细节内容很少被纳入，但在未来的前瞻性试验中应系统地纳入。
目前有几项新的研究正在进行中。除了前面提到的3 期试验外，还有一项法国的 2 期试验（STEP NCT04503772、未来的一项法国 3 期试验，以及另一项北美研究（NCT04474925 ）。 Biau等人在文章中提出了正在进行的 3 期试验的总结。他们的结果应有助于明确对于可切除脑转移瘤患者术前立体定向放射治疗的最佳路径。
结论：
本PRISMA 综述强调了术前立体定向放射治疗日益受到关注这一现象，其效果似乎至少与术后治疗的相当，且可能毒性较低。需要进行 III 期临床试验以确认其临床应用价值。
这项基于PRISMA 标准的文献综述表明，术前立体定向放射治疗越来越受到关注。这种方法可能对疗效产生积极影响，减少毒性（尤其是放射性坏死），并降低柔脑膜进展的几率，使其有可能成为针对特定患者的一种未来的新标准治疗方法。目前仍需要高级别证据，通过评估疗效和毒性的综合指标的研究来获取。脑膜接触和组织敏感性等关键因素也需要进一步分析。然而，将这种策略在常规临床实践中实施的可行性尚未得到证实，其在 III 期试验中的验证性研究也尚未开展。