《Radiation Oncology》杂志 2025年8月 1日在线发表瑞典、土耳其、英国、多米尼加的G Sinclair , H Martin , C M Allison ,等撰写的《使用定制的双重剂量处方，自适应性加速分阶段放射外科治疗生存期排除患者的关键位置脑转移瘤：一项长期回顾性分析。Management of critically located brain metastases in patients with precluded survival using customised double-dose prescription-based, adaptive accelerated staged radiosurgery: a long-term retrospective analysis》（doi: 10.1186/s13014-025-02692-x.）。
背景：
对于不适合进行肿瘤外科手术干预的脑转移瘤患者，其预后通常不佳。本可行性研究分析了在定制化设置下采用自适应放射外科治疗一组脑转移瘤患者的疗效，这些患者未被认定适合接受其他形式的治疗，且/或认为其他治疗不安全。
从历史角度来看，直到大分割治疗方案出现前，伽玛刀放射外科（GKRS）最初仅限于对小到中等大小的脑转移瘤（BM）进行单次分割治疗，才使得更大体积的病灶得以纳入治疗范围。然而，尽管放射外科领域取得了显著的技术进步，但在治疗脑转移瘤时，尤其是那些体积较大（按传统标准大于 8 – 10 立方厘米/大于 2 – 3 厘米）和/或位于重要功能区的病灶，即便病灶体积未超过阈值，放射副反应的风险仍令人担忧。此外，尽管伽玛刀放射外科在局部肿瘤控制方面表现出色，但脑转移瘤患者接受该治疗后的中位生存期很少超过 24 个月，这主要是由于颅外疾病进展所致。在此背景下，通常在患者保持世界卫生组织（WHO）体能状态为 0 – 1（卡氏功能状态评分＞70）且颅外疾病稳定/处于最佳递归分区分析（RPA）类别时，治疗效果最佳。此外，由于先前放疗带来的剂量体积限制以及存在在关键部位（如脑干附近）的，往往无论颅外疾病状况如何，都禁止进行关键的补充局部治疗。因此，对于那些被认为不适合再次接受中枢神经系统神经外科和/或肿瘤学干预的患者，通常会排除放射外科治疗，这增加了神经功能死亡的风险。
众所周知，通过增加分割次数可以在肿瘤病灶处给予致死剂量的同时，使周围健康组织保持在可耐受剂量范围内。因此，在过去几十年中，一系列大分割方案逐渐发展起来，大多基于Quantec 估计值和地方工作组政策；然而，剂量处方很少根据确定的剂量体积替代估计值（通常单次分割方案为 V10 – 12 Gy，大分割方案为 V18 – 21 Gy）进行个性化定制。为了在这种错综复杂的框架内调节和优化立体定向放射治疗的结果，特别是对于高危患者，有必要转向根据生物数学估计值与综合临床变量平衡制定的个性化剂量处方。考虑到这一点，我们对一组脑转移瘤（BM）患者（n = 29）进行了可行性研究，这些患者不符合任何标准治疗（包括单次分割放射外科治疗）的条件，且多学科团队评估认为其因靶病灶导致的预期生存期少于 4 周。我们采用基于两种定制同步剂量处方的自适应放射外科治疗。加速的治疗时间表为该程序带来了新颖的特点。
先前发表的数据对采用该技术治疗的28 名患者的亚急性治疗效果进行了回顾性分析，结果表明，在治疗的一周内体积大小减少了约 10%，在治疗后 4 周的磁共振成像（MRI）检查中减少了 50%。为了验证上述结果以及长期的整体效果，认为有必要进行持续随访。鉴于该病本身预后不良，特别关注了治疗后至少存活 12 个月的患者。随访时间尽可能定为至少 5 年。据我们所知，涉及中枢神经系统（CNS）内放射剂量定制的研究仍然很少。此外，尤其是在时间加速、自适应设置方面，与基于直线加速器（LINAC）的疗法相比，有关分次/分期伽玛刀放射外科（GKRS）的研究仍然有限。同样，有关放射外科术后结果的研究时间跨度有限，通常不超过 2 年。
方法：
29 名患者共 35 个脑转移瘤，因不适合手术、放疗或全身治疗，接受了 3 次间隔 72 小时的磁共振成像（MRI）引导下的自适应伽玛刀放射外科治疗。每次治疗均系统性地采用定制的同步双重剂量处方。由于颅内病灶，治疗前估计生存期不足 4 周。对整个队列进行了回顾性分析，特别关注生存 12 个月及以上的患者。
患者选择
2013 年至 2017 年期间，瑞典卡罗林斯卡大学医院（斯德哥尔摩）在非急性环境中对 29 名患者的 35 个脑转移瘤（BM）进行自适应性分期伽玛刀放射外科治疗（GKRS），采用 72 小时间隔的加速时间表，该程序此前被称为“快速挽救性放射外科”[“Rapid Rescue Radiosurgery”]。根据当地医院政策，获得了地区和医院伦理委员会的批准。治疗前，由神经外科、伽玛刀外科、神经肿瘤科、神经放射科、神经病理学、神经病学和医学物理科的工作人员组成的多学科团队对患者进行了评估，必要时也会参与。
治疗纳入标准如下：
●患有寡转移性脑病（1 – 3 个脑转移瘤）的患者。
●KPS 70 – 100（世界卫生组织体能状态 0 – 2）/RPA 1 – 2（除非对 KPS < 70 / RPA 3 的患者出于同情给予治疗，以挽救局部神经功能并避免神经功能死亡）。
●经多学科团队评估，不符合手术条件。
经多学科评估，不适合任何形式的放射治疗（包括因肿瘤体积、关键区域或邻近器官风险部位先前接受过放射治疗等局部限制因素而不适合单次伽玛刀放射外科治疗）*。
●经多学科评估，不适合采用能穿透中枢神经系统的全身性治疗。
●如果被接受进行适应性加速分阶段伽玛刀放射外科治疗（由肿瘤科医生自行决定），则有可能从系统治疗中获益。
（神经外科、伽玛刀手术、神经放射学、神经肿瘤学、神经病理学，必要时有医学物理的支持）
排除标准
●除非基于计划的磁共振成像（MRI）和临床状况而延迟决定进行姑息治疗，多个同步脑转移瘤个（4 个或更多）。
●KPS 评分低于 70/ RPA 3 级，除非符合上述第 2 点所述的同情治疗。
所有患者的预期神经学死亡时间均估计为4 周或更短，因此决定采用较短的分次间隔时间。根据机构经验，通过平衡体积估计值与区域功能来确定靶区的“大小”；通常，非关键区域体积大于 8 立方厘米以及脑功能区体积小于 8 立方厘米的病灶被评估为“大的”，因此适合采用自适应加速分阶段伽玛刀放射外科治疗。为了遵循并验证先前关于该程序的出版物[4-7, 26]，对所有 29 名患者进行了回顾性分析，重点关注长期生存、局部肿瘤控制（LTC）和放射副反应（ARE），使用了相关的临床、放射影像学和治疗计划数据，随访期至少为 5 年（如果可能的话）。鉴于多学科结局（自适应加速分阶段伽玛刀放射外科治疗与最佳支持治疗）本身预后不佳，特别关注了治疗后至少存活 12 个月的患者。因此，分析了两个亚组：存活不足一年的患者和存活更长时间的患者，尤其关注后者。为确保质量，研究结果与文献中类似的研究进行了比较。
治疗方案
在本次研究中，使用了Elekta Gamma Knife Perfexion型 设备。所有脑转移瘤患者均接受了三次独立的治疗（GKRS 1 – 3），整个治疗过程为住院式操作，间隔约 72 小时。通过在每次治疗分阶段前先进行局部麻醉来实现最佳的颅骨固定（GKRS 1 – 3：在一周内进行三次独立的框架安装）。为了实现图像引导治疗的目的，患者在每次 GKRS 治疗前都接受了 GE Discovery MR450 1.5T 的立体定向磁共振成像（GE医疗系统），并将框架固定在机器上。立体定向磁共振成像序列包括：（i）未增强的 4 毫米矢状位 T1 SE，（ii）注射Dotarem 0.2 毫摩尔/千克钆后对比剂增强的 3D T1 FSPGR，（iii）3 毫米轴向 T1 FSE，以及（iv）4 毫米轴向 T2 推进（propeller.）。在对比增强的 T1 和 T2 加权磁共振序列中确定目标后，未对 GTV（肿瘤总体积）施加任何边缘外扩限制。随后的治疗计划包括 GKRS 1 的基线计划以及利用 LGP（Leksell伽玛刀计划）系统对 GKRS 2 – 3 的后续重新计划，该计划基于两个同步的剂量处方，分别应用于整个研究群体：
首个处方：用于保护周围健康组织的周边照射剂量（PPD）（单位为Gy和等剂量百分比）
根据Brenner等的研究以及当前的机构实践经验，PPD（放射性药物剂量）处方是依据 LQ（线性二次）模型以及基于生物效应剂量（BED）/ EQD2 的等效转换来制定的，这种转换方法曾用于每次放疗剂量不超过 10 Gy的大分割方案。所有计算中均采用了 2 的α/β 比值。所应用的基于 LQ 的 BED 公式可在附录列表（附录 5）中找到。
GKRS 1 时定义 PPD 的变量：
在计算防护剂量当量当量值时，考虑了以往基于直线加速器的放射治疗（如全剂量放疗或立体定向大分割治疗）的剂量估算值，并将其从计算中扣除。
对放射抵抗型组织学类型（肾细胞癌、恶性黑色素瘤、胸膜间皮瘤和结肠腺癌）和放射敏感型组织学类型（肺部、胸腺、卵巢和乳腺癌）进行了区分。对于放射抵抗型病变，PPD 应比放射敏感型组织学类型增加 1 – 2 Gy的剂量。
脑水肿并不被视为自适应性加速分阶段GKRS 治疗的阻碍因素。因此，无论病变范围如何，仅局部脑水肿在任何治疗阶段都不会影响剂量处方的选择。
一旦将上述内容与位置数据和耐受剂量数据相结合，就可确定两个子组，以用于确定PPD 的定义：
1. 脑干位置：对于整个脑干区域，以 EQD2（2Gy 等效剂量）计算的脑干耐受剂量设定为 54Gy，而对于 1/3的脑干体积（约 8 – 10 立方厘米）则设定为 60Gy。
2. 非脑干部位：对于病变位于高功能区域和/或临近关键器官（包括运动感觉皮层、邻近脑干、丘脑、视路、颞叶）的患者，剂量耐受值设定为 50 – 60 Gy（等效剂量 2）；而对于不太关键的区域（如外周小脑和顶叶区域），我们评估的剂量耐受值上限为 100 GY（等效剂量 2），但会按照机构经验依次进行（即先给予 60Gy的剂量，然后进行第二次/再次照射，剂量上限为 40 Gy，每次治疗之间至少间隔 6 – 12 个月）；如果再次照射的时间超过 12 个月，当有必要时，还需在总剂量基础上每年减少 5%的剂量（根据机构经验执行）。
定义GKRS 2 和 GKRS 3 中 PPD 适应性的变量：
●根据随后进行的立体定向磁共振成像所获取的体积变化数据，利用LGP 系统对病变部位进行了重新计划，这些数据与早期反应的放射影像学迹象相符，即在对比增强的 3D T1 FSPGR 图像上体积减少超过 1 立方厘米，或者存在肿瘤内坏死改变（即具有高 T2 信号的非增强区域），这符合机构指南和基于文献的建议。通过在之前的处方（GKRS 2 和 3）基础上增加 0.5 – 1 Gy（等效生物剂量 5 – 10 Gy）来生成新的PPD，旨在从边缘向内自适应性地优化细胞杀伤。关于这一步骤背后原理的更多信息可在讨论部分找到。
●为了在病变内部实现剂量分布的急剧递增，同不增加以下所述的第二份处方剂量（V10 Gy），通常会采用较低的处方等剂量线（35%-40%）以及更多的等中心点。
第二个处方：肿瘤内部10 Gy剂量的体积调强治疗（以百分比表示的 V10 Gy）以触发消融作用
第二个处方旨在限制由生物效应剂量（BED）计算可能产生的不确定性，这些不确定性与（i）肿瘤内剂量分布大于 8 – 10 Gy/次以及（ii）组织学亚组之间α/β比值的变化有关。基于机构以往的经验以及关于大分割放射生物学（如再氧合、再灌注和血管损伤）的先前研究，第二个处方以 10 Gy 的基线消融等剂量线为基础构建。其目的是利用关键的剂量依赖性生物事件，同时调节 V10Gy 内陡峭的肿瘤内剂量递增（剂量消散超过 10 Gy 等剂量线），以在每次分割中增强消融效果。
定义伽玛刀放射外科治疗1 – 3 次时肿瘤内 V10Gy 的变量：
对于GKRS 1，我们的目标是在不影响 PPD 的前提下，实现肿瘤内最大 10Gy 覆盖率（V10Gy，以百分比表示）。在此框架内，将敏感病灶和放射抵抗性病灶区分开来，（如有可能）分别力求达到至少 70%和 80%的覆盖值。
对于GKRS 2 – 3，基于每次磁共振成像（MRI）时从 LGP 系统获取的体积数据，在每个阶段重新计划 V10Gy，如果可行，与 GKRS 1 相比增加 5 – 10%，前提是肿瘤体积减少超过 1 立方厘米，且在对比增强的 3D T1 FSPGR 上有证据表明肿瘤内有坏死变化（高 T2 信号的非增强区域），如前所述。在可能的情况下，热点将调整至病灶的实性部分。
尽管V5Gy 并非处方剂量，但其用于监测靶区外剂量的消散情况（治疗质量保证），旨在将其保持恒定，或者在可能的情况下，在整个治疗过程中使其逐渐降低（GKRS 1-3）。
有关脑干和非脑干位置的说明性示例可在附录列表（附录1 和 2）中找到。
随访
在可能的情况下，患者在放射外科治疗（RRR）后 1 个月、2 个月和 4 个月接受放射影像学复查，之后每 3 个月或 4 个月复查一次，至少持续 5 年。为验证目的，所有患者的放射学数据由经验丰富的伽玛刀外科医生、神经放射科医生和合格的医学物理学家进行回顾性评估。早期和晚期放射性脑水肿（ARE）被识别（图 1 为一例）并根据症状学和连续影像学评估进行监测，这包括 RANO-BM 指南和基于文献的建议，总结如下：
图1.放射副反应（ARE）示例。A 和 B，伽玛刀放射外科治疗 1 的立体定向定位磁共振成像（MRI）显示左侧小脑半球有一个分叶状、强化明显且未经治疗的活性转移瘤（a），T2 加权像上信号不均（b）。C 至 F：RRR 治疗后 13 个月的随访 MRI 显示病灶大小无进展，对比增强 T1 加权像上以明显低信号为主，伴轻度条状部分强化（c），T2 加权像上呈高信号（d），弥散加权成像（DWI）上无受限扩散，表现为低信号（e），表观弥散系数（ADC）图像上无低于正常脑组织的区域（f），符合放射性坏死/放射副反应（ARE）。
肿瘤体积可能增大，伴有中央坏死（在T2 加权像上表现为高信号的非强化区，同时在 T1 加权像上局部有对比增强）。
连续影像学检查显示肿瘤体积无进展。
可能出现的T2 信号变化（实体区域的低信号提示存活肿瘤，而 ARE/坏死区域的高信号 T2 信号）。
弥散加权磁共振成像（MRI）的限制模式（无限制提示为放射性脑水肿，而存在限制则表明肿瘤存活）。
在DSC T2*灌注磁共振成像（MRI）中，动态增强（与脑白质参考区域相比，相对脑血容量 [rCBV] 显著增加，通常表明肿瘤存活，而 rCBV 无增加则提示放射性脑水肿）
当磁共振成像（MRI）检查结果不明确时，互补的氟脱氧葡萄糖（FDG）或蛋氨酸正电子发射断层扫描（PET）的代谢摄取情况表明肿瘤仍具有活力。
从统计学角度来看，采用Cox 回归分析来确定生存和毒性的独立预测因素，包括以下变量：年龄、总靶区体积、伽玛刀放射外科治疗 1 次前的脑部放疗、伽玛刀放射外科治疗 1 次时的 KPS 评分、伽玛刀放射外科治疗 1 次时的 RPA 分级、伽玛刀放射外科治疗 1 次前的全身治疗（附录 3）。采用 Kaplan-Meier（KM）曲线绘制总生存期（OS）和长期控制（LTC）曲线，以进一步强化生存分析（附录 4）。
结果：
中位总生存期为7.3 个月，随访时间为 7.5 年。6 个月、12 个月、24 个月、36 个月、48 个月和 60 个月的生存率分别为 62%、41%、17%、14%、10%和 7%。1 年局部肿瘤控制率为 75%。4 名患者在随访后期出现局部复发，生存期在 12 至 40 个月之间。2 名患者在提交时仍存活（治疗后 115 个月和 117 个月），且无后遗症；其余患者均因全身疾病进展而死亡，整个队列中均未出现神经性死亡。5 名患者出现放射性副反应（ARE），其中 4 名患者在整个随访期间无症状。
全体队列
框架疗法被所有患者很好地接受了。患者的中位总生存期为7.3 个月。在 6 个月、12 个月、24 个月、36 个月、48 个月和 60 个月时的生存率分别为 62%、41%、17%、14%、10%和 7%，这与总生存期的 KM 曲线一致（附录 4）。由于患者人数有限，仅对单变量关系进行的 Cox 回归分析被认为足够可靠，以研究整个队列的生存预测因素；在这方面，只有年龄、最佳 KPS 和 RPA 有 p 值 < 0.05，表明对总生存期有统计学显著影响（附录 3）。互补的危险比（HR）分解显示，年龄较大和 RPA 分级较高与较差的生存率相关，而 KPS 较高与最高的生存率相关（附录 3）。同样，由于患者人数有限，长期生存率（LTC）的 KM 曲线无法绘制。由于患者例数较少且有确诊复发的患者数量较少（n = 4；1 例黑色素瘤、2 例乳腺癌、1 例肺癌），因此无法进行进一步的亚组分析，将组织学与 LTC 进行对比；然而，根据我们的观察结果，乳腺组织学表现出了最佳的生存趋势（治疗后 8 至 71 个月），整个队列中有 7 例存活，其中 5 例至少存活了 1 年；肺组织学表现出了较差的趋势（整个队列中为 1 至 15 个月），仅有 2 例至少存活了 12 个月。我们未发现与放射抵抗组织学相关的明显生存趋势。整个队列的每次治疗的累积 PPD 范围在 6.0 至 8.5 Gy之间，GKRS 1-3 分别为 6.0 – 9.0 Gy和 7.0 – 9.0 Gy。对于放射敏感组织学，第一次、第二次和第三次治疗的平均 PPD 分别为 7.4 Gy、7.9 Gy和 8.2 Gy。对于放射抵抗组，第一次、第二次和第三次治疗的平均 PPD 分别为 8.2 Gy、8.5 Gy和 8.8 Gy。同样地，对于放射敏感组，GKRS 1-3 的肿瘤内 V10Gy 分别为 69%、78%和 84%。对于放射抵抗组织学，每个连续治疗周期的 V10Gy 覆盖了肿瘤床的 84%、88%和 92%。所有 29 名患者均完成了治疗（表 1 和表 2）。
表1.存活时间少于 12 个月的患者数据（Fx = 分次 / GKRS）.
表2.存活超过 12 个月的患者数据（Fx = 分次 / GKRS）
存活时间不足一年的子群体（人数：17）
存活时间不足一年的患者（共 17 例）死于全身性疾病的发展，而非由所治疗的病灶所致。未发现有症状的急性放射症病例。有 11 名患者存活时间不足 6 个月（1 至 4 个月），其中 5 名患者在首次随访磁共振成像前就已去世，但未出现神经功能衰退。有 6 名患者存活时间至少 6 个月（6 至 11 个月）。在能够接受磁共振成像监测的患者中（共 11 例），最后一次随访时局部控制率均为 100%。有 2 名患者在接受适应性治疗前接受了放疗，3 名患者因“超出靶区”病变而在自适应性治疗后接受了全脑放疗。所有存活时间不足一年的患者中，放射性肺炎状态至少为 2 级，其中 60%的患者（共 11 例）的 KPS 评分（身体机能评分）被限制在 60%至 70%之间。该亚组中 41%的患者（共 7 例）具有放射抵抗性组织学特征，包括 2 例间皮瘤、1 例黑色素瘤和 1 例肾癌。值得注意的是，在存活时间不足 6 个月的患者中（共 13 例），有 6 例存在放射抵抗性病变。累积的 PPD范围在 6.0 至 8.5 Gy、6.5 至 9.0 Gy和 7.0 至 9.0 Gy之间，分别对应于第 1 次、第 2 次和第 3 次分次的放疗剂量。肿瘤内的照射剂量（V10Gy）范围为：第一部分为 44%至 90%，第二部分为 60%至 94%，最后一部分为 75%至 99%。更多详细信息可在表 1 中找到。
至少存活一年的子组（n = 12）
临床和影像学特征
存活至少 1 年的患者子群体（共 12 例，占整个群体的 41%），包括 7 名女性和 5 名男性，平均年龄为 55 岁（表 2）。肿瘤组织学分类从高到低依次为乳腺（n = 5）、肺（n = 2）、结直肠（n = 2）、恶性黑色素瘤（n = 1）、肾（n = 1）和胸腺（n = 1）。KPS 评分在 70 至 100 之间，平均值为 90，而 RPA 在 1 到 2 之间。有 5 名患者在自适应性治疗前 6 至 12 个月接受了放射治疗（全脑全脊髓放疗 n = 4，基于直线加速器的大分割放疗 n = 1）。初始肿瘤体积在 0.3 立方厘米至 25 立方厘米之间，平均值为 8.9 立方厘米。这 12 名患者中有 4 名在治疗当天的 T2 加权图像上可见脑水肿，其体积在 13 立方厘米至 121 立方厘米之间。
剂量学值
每次分割的累积剂量范围在 6.0 至 8.5 Gy之间，其中第 1 次、第 2 次和第 3 次分割的剂量分别为 6.0 – 9.0 Gy、7.0 – 9.5 Gy（见表 2）。每次分割对放射敏感组织（肺、乳腺、卵巢和胸腺）的平均处方剂量分别为 7.5 Gy、8.0 Gy和 8.4 Gy。对于放射抵抗组织（肾细胞癌、恶性黑色素瘤、结肠腺癌），每次分割的处方剂量分别为 8.3 Gy、8.5 Gy和 9.1 Gy。至于第二次消融性处方，根据 V10Gy 研究指南，放射敏感组织的肿瘤床覆盖率为 70%、78%和 85%，而放射抵抗病变的覆盖率为 85%、89%和 94%。
生存数据
该亚组患者一年时的局部控制率（LTC）为 75%（共 9 例）。在存活至少 24 个月和 36 个月的患者中，局部控制率保持稳定（分别为 80%和 75%）。有 4 例（患者 4、9、11 和 12）在 6 至 20 个月的时间间隔内出现了经 MR 和/或 PET 验证的局部复发。这 4 例对应的组织学结果分别为：脑干的恶性黑色素瘤转移、脑干的乳腺癌转移、小脑的乳腺癌转移以及颞叶的肺癌转移。第 1 例患者接受了挽救性手术，但不久后因全身疾病进展而死亡。其余 3 例在复发后均未接受任何治疗。尽管有明确的局部复发情况，患者 4、9、11 和 12 在自适应性治疗后分别存活了 40、16、13 和 12 个月。所有这些患者最终死于全身性疾病，而非所治疗的目标疾病。最后，在提交论文时，仍有 2 名患者存活（分别在自适应性治疗后 115 个月和 117 个月），颅外/颅内疾病状态稳定，且 KPS 评分均为 100。这两位患者的治疗过程及治疗后的影像分别如图 2 和图 3 所示。
图 2。通过 RRR治疗的原发性（乳腺癌）脑干转移（对应于患者 1）；靶区体积为 5.2 立方厘米，在 GKRS 1 位置，术后 68 个月时几乎无法测量。在提交论文时（ RRR术后 117 个月后），该患者仍存活。
图 3一名胸腺癌患者（幸存者 2）的左侧颞部转移灶；图像显示，在根治性切除术后 25 个月，颞部病变几乎完全消退，治疗后 89 个月仍保持局部控制。在提交论文时，该患者仍在世（RRR后 115 个月）。
ARE 特征
有四名患者经磁共振成像（MR）证实患有无症状的 ARE，病程在 6 至 20 个月之间（患者 3、6、8 和 10）。有一例（患者 2）在自适应性治疗后约 5 个月出现有症状的 ARE，该患者对类固醇和抗癫痫药物反应良好；在提交论文时，该患者仍存活且无明显神经功能障碍（自适应性放射外科治疗后 115 个月）。
讨论：
长期结果：对收集到的数据进行解读
由于最佳支持性治疗是唯一的替代方案，因此在亚急性加速治疗环境中（间隔 72 小时）实施的自适应性 GKRS 的结果令人鼓舞。首先，最初的 29 名患者中有 41%（n = 12）至少存活了一年。其次，那些存活时间不足一年的患者（n = 17）因全身性疾病进展而死亡，但神经功能没有进一步恶化，且那些能够接受随访影像检查的患者局部控制情况得到了证实。以往的研究表明，较大的颅内肿瘤体积和虚弱的身体状况与较短的生存期有关。然而，在本研究中，仅年龄、KPS 和 RPA 被认为是卡方回归分析后的显著生存预测因素（附录 3）。此外，存活超过一年的患者的平均 KPS 和 RPA 等级分别为 90 和 1-2，而那些在一年随访前死亡的患者分别为 70 和 2-3。值得注意的是，即便通过Cox回归分析（附录 3）发现肿瘤体积与生存率之间并无相关性，在生存期不足 12 个月的患者群体中，肿瘤体积的估计值也比生存期一年或更长的患者高出近两倍（总体体积 260.2 立方厘米对 134.2 立方厘米）。因此，病变体积可能仍对治疗结果起到了一定作用。令人遗憾的是，由于患者例数有限，无法在这方面进行任何统计上的证实。更复杂的是，将放射敏感性肿瘤（如乳腺、肺、胸腺、卵巢）和放射抵抗性肿瘤（如黑色素瘤、肾、胸膜间皮瘤、结肠癌），都纳入这个小样本组可能会混淆局部控制率，而由于同样的例数限制，这很难克服；然而，尽管无法获得与组织学亚组的反应和生存率相关的可靠分析数据，但在乳腺亚组中观察到了最佳的生存趋势（治疗后 8 – 71 个月），整个样本组中有 7 例患者，其中 5 例至少存活了 1 年。这些结果可以从组织学本身来解释，尽管解释方式较为复杂，但最佳的 KPS/RPA 分级状况可能也起到了重要作用，这一点由单变量 Cox 回归分析（附录 3）所证实。相比之下，肺组织学表现出了较差的生存率（整个队列中为 1 至 15 个月），仅有 2 例患者存活超过 1 年，这可能是由于病情严重所致。纳入时的 KPS/RPA 分级状况。有趣的是，尽管几乎所有病例（约 40%）都存在放射抵抗性组织学特征（这种特征与复发密切相关，因此导致了无法存活的情况，但在整个队列中却没有出现这种明显的趋势。而这引发出一个问题，即是否每次分割的剂量递增幅度（PPD 和 V10Gy）可能对这种积极的演变起到了促进作用。值得注意的是，所有病例中有 24% 曾接受过脑部放射治疗（29 名患者中的 7 名）。尽管在 Cox 回归分析中，先前的脑部放射治疗对生存率没有影响，但这一亚组中的几乎所有患者（7 名患者中的 5 名）存活了 12 个月或更长时间，这为这里所采用的方案提供了支持。事实上，尽管在开始治疗前的预后情况极为糟糕，预计存活时间仅限于数周，但在这 29 名患者中，有 18 人至少存活了 6 个月（占总人数的 62%），且其局部神经功能未出现进一步恶化，从而避免了神经系统的死亡（无论是通过直接反应、缓慢恢复还是没有出现危及生命的急性肾损伤）。
在查阅了近期有关标准大分割治疗（表 3）和分期治疗（表 4）的相关文献后，我们发现尽管我们的治疗方案时间较短，但患者的生存率仍相当。对针对大于 10 立方厘米的转移性脑部病变的三阶段 GKRS 治疗进行了重新分析（分别有两项独立研究，涉及患者 78 名和 43 名），Yamamoto 等人报告的生存时间与我们的研究结果相似，神经学死亡和病情恶化的发生率分别为约 14%和 18%（表 4）。另一方面，在我们的研究背景下，整个队列在一年时的长期生存率并不与表 3 和表 4 中列出的数值相符，这可能是因为本研究存在一些内在的不利因素，例如生存率严重受限、患者例数有限以及组织学的异质性。然而，仍有必要强调的是，在至少存活 12 个月的子组中，一年时的长期护理率与我们综述中纳入的大多数研究结果相符（75%，即 9 名患者中的 12 名），并且在至少存活 24 个月和 36 个月的患者中呈现出持续稳定的趋势（表 3 和表 4）（附录）。
表3.文献综述 – 标准性HRT
表4.文献综述 – 分阶段研究
此外，尽管有四名患者在自适应性加速分期 GKRS 治疗（RRR）后 6 至 20 个月出现了局部复发，但所有患者至少存活了一年，其中有一名患者在治疗后 40 个月因局部复发和全身性疾病而死亡。这四名复发患者中有两名治疗辅助因素对治疗结果有负面影响（均位于脑干位置，其中一人组织具有放射抵抗性）。相比之下，在存活至少一年的同一亚组中，12 名患者中有 7 名（占该亚组的 58%）从治疗时起直至最后一次随访 MRI 期间肿瘤体积持续减小，且未出现神经并发症。这在一定程度上可以归因于大多数接受治疗的组织具有放射敏感性以及在 GKRS 1 时的最佳 KPS/RPA 等级状态。再次，在至少存活一年的患者群体中，颅外疾病活动是所有病例的死亡原因（而非颅内复发），这表明该手术可能在即使未能完全实现局部控制的情况下也对延缓肿瘤生长起到了关键作用。尽管有 5 名患者出现了 ARE 症状，但仅有 1 名患者出现了症状（详见第二部分）。值得注意的是，5 名出现 ARE 的患者中有 4 人此前接受过放射治疗，且是在进行自适应加速分阶段 GKRS 治疗之前（全脑放疗，n = 3；基于直线加速器的立体定向大分割治疗，n = 1），这解释了 ARE 的发生原因。此外，只有接受过立体定向治疗的患者出现了症状（上述患者以及在第二部分中提到的同一位患者）。这一情况进一步说明，在重叠治疗区域，总剂量当量（BED）的给予必然超过了放射耐受阈值[7]。另一个值得注意的点是，在整个研究人群中，有三分之一（29 人中的 10 人）在开始治疗前就存在脑周水肿，尽管一直在接受类固醇治疗。在至少存活一年的患者组中，从第一次 GKRS 会诊到第一次随访扫描（例如治疗后 1 个月），所有患者的水肿都有显著减轻，进一步证实了立体定向放疗在肿瘤水肿管理中的作用，尤其是在那些对类固醇反应不佳的患者中。
截至目前的存活病例：更深入的分析
尽管患者在治疗前的预后极差，但仍有两名患者在提交资料时仍然存活（治疗后近 10 年），且通过连续影像检查未发现局部复发迹象，也未出现神经后遗症（图 2 和图 3）。为了说明该手术在某些情况下的应用方法，有必要解释导致进行治疗的具体情况以及制定 GKRS 计划的依据。
幸存者 1（加速自适应 GKRS 治疗后 117 个月）
首位患者所患为脑桥中央部位的乳腺癌病变，其大小为 5.2 立方厘米（图 2）。从体积角度来看，该病变理论上可以考虑采用单次剂量的 GKRS 治疗；然而，依据该医疗机构规定的 V10Gy 限制性标准（对于未接受过放射治疗的脑干，最大剂量为 3 立方厘米，有过放射治疗史的则为 1 立方厘米），采用 18Gy 一次分次治疗的方式被严格排除在外，部分原因是脑干的体积复杂（在成人群体中大约可达 30 立方厘米）。此外，根据我们的经验，剂量低于 18Gy 会带来很高的复发风险，从而对 KPS（身体机能状态评分）产生不利影响，最终限制了整体的肿瘤治疗范围。因此，采取分阶段治疗的方法，以“模拟”18Gy 单次分次给量的消融效果，被认为更为可取。RTOG 90 – 05 指南以及诸如泰晤士河谷和韦塞克斯放射治疗运营交付网络[ Thames Valley and Wessex Radiotherapy Operational Delivery Network ]（英国）以及欧洲肿瘤内科学会 ACROP 等专家小组的支持进一步支持了这一推理思路。此外，这也与 Vogelbaumet等人和Masucci 等人得出的结果相一致，即剂量在 15 至 18 Gy之间时，局部控制效果会变差。相比之下，文献中的多项研究报告称，对于较小（通常为亚厘米体积）的脑干病变，毒性结果较为轻微。Nicosia等人最近的一项涉及 105 名接受 SRS 和大分割放射外科治疗的 111 例脑转移瘤患者的综述证实，肿瘤体积的中位数≤ 0.4 厘米³以及同步靶向治疗与更长的局部控制时间相关，联合治疗仍然是一个强有力的独立预测因素。有趣的是，30%的患者出现了神经死亡，其中 3%是由局部进展引起的。Kawabe 等回顾了 200 例接受单次 GKRS 治疗的脑转移瘤病例。肿瘤的平均体积和中位体积分别为 1.3 厘米和 0.2 厘米，中位周围受辐射剂量为 18.0 Gy（范围 12.0 – 25.0 Gy）。最佳的 KPS（身体机能评分）、单个病灶以及良好的原发灶控制预示着更长的生存期，这似乎与liu等人和本研究的结果相一致。尽管总体平均生存期为 6 个月，但据报告，在接受 GKRS 治疗两年后，神经系统的存活率为 90.8%。这进一步证实了本研究以及之前报告的长期结果。考虑到复发时再次进行放射外科治疗的窗口期通常很短，这种情况往往会导致全脑放疗和/或神经死亡，而这种支持性治疗管理又常常是必要的[53]，因此这一点至关重要。按照脑干定位的方案指南（如附录 1 中所述）进行操作后，病变在随访期间持续呈现体积缩小，且没有出现急性放射性水肿的迹象（从 GKRS 1 到首次随访的 4 周内减少了 27%，在最新的连续扫描中几乎不可测量），这与其他研究的结果一致，最终突显了小体积病变在关键位置的低分割放疗与 SRS 相比的益处。
幸存者 2（加速自适应GKRS 治疗后 115 个月）
对于第二位患者，病情更为复杂。该患者此前患有胸腺癌，术后仅 4 个月便出现了 3 处新的转移灶（M2 至 M4），这些转移灶出现在其接受手术切除及术后局部分次大分割放疗（30 Gy分 5 次）治疗的左侧颞部孤立性转移灶（M1）之后。实际上，M3 被怀疑是从 M1 发生的非原发部位复发。通过多学科团队评估，鉴于多发性脑转移病灶、疑似先前手术和放疗失败以及先前采集样本的 MIB 指数为 50%，手术被认为不适宜。此外，针对 M1 和 M3 的局部直线加速器放疗也被认为存在风险，并且可能在局部控制方面没有作用。单次剂量的 GKRS 联合 M2 的单次剂量 GKRS 是唯一可行的选择。鉴于全脑放疗（WBRT）会带来已知的不良影响，且与病变体积大于 10 立方厘米时的局部复发风险较高有关，该患者选择了后者，并按照我们针对非脑干部位的治疗方案进行了治疗。治疗结束后 4 周的磁共振成像（MRI）显示，M2 的体积减少了 26%（单次剂量 GKRS 之前的初始体积为 2.7 立方厘米），而 M3 和 M4 的体积分别从原来的 25.0 立方厘米和 14.6 立方厘米减少至 2.7 立方厘米和 1.32 立方厘米（经过自适应性治疗）。值得注意的是，尽管 M2 的体积较小，但仍有 26%的病例出现了急性放射性病变（ARE）的迹象。一年后，该患者在 M1 区域再次出现病情复发（M5 = 2 个位于手术边缘的结节），尽管与之前针对 M1 和 M3 区域的治疗方案存在一定程度的重叠（之前的局部放疗剂量至少为 120 Gy，以保护正常组织），但还是采用了自适应的 GKRS 治疗方案。在此之后，患者出现了短暂的症状性 ARE，表现为癫痫（经 MRI 验证），随后通过类固醇治疗和长期抗癫痫药物治疗得到了妥善控制。鉴于标准放射外科治疗后 M2 的表现，我们认为如果选择在 M3、M4 和 M5 区域单独进行 GKRS 治疗，更有可能发生更严重的症状性 ARE。有关此病例的更多详细信息，包括剂量数据，可在医学文献中找到。
治疗策略和计划所固有的因素
立体定向低剂量放疗结合分阶段治疗，当单次剂量放射治疗不太适用时，已被证实能以较低的急性放射性损伤（ARE）率实现最佳的长期控制率。然而，如表 3 和表 4 所示，仍可能出现急性放射性损伤。在这种复杂的框架中，诸如肿瘤体积、功能分布、组织学、病灶周围水肿的扩展、合并症以及放射治疗部位适应性指数（RPA）/卡氏功能状态评分（KPS）等相互关联的变量也被认为是影响治疗结果的关键因素。因此，与我们的患者群体不同，放射外科治疗通常用于预后较好的患者，这些患者往往有 6 个月或更长的预期寿命。此外，体积估计（包括剂量-体积直方图）一直是骨转移管理中选择低剂量分次治疗方案的主要决定因素；然而，对于治疗决策和姑息性放射治疗计划制定而言，对“大小”的体积定义需要进行现代审视。事实上，放射外科医生往往不得不依赖基于 Quantec 数据和地区政策制定的特定“一刀切”式操作规程，而这些规程未必会针对诸如先前的局部放疗或区域神经功能等不利因素进行调整；在这些情况下，剂量偏差往往是根据个人经验、法律考量以及对 LQ 模型可靠性和后续 BED 估算的个人看法等进行经验性应用的。通过临床经验可知，诸如单次剂量给予时使用 V10Gy – V12Gy 的参数以及三段式剂量给予时使用 V18 – 21Gy 的参数以避免ARE（放射副反应）等标准剂量体积规划参数，并非完全可靠，尤其是在重复放疗的情况下更是如此。因此，我们提出了一项可行性研究的想法，旨在安全地从“标准”方案过渡到更具“整体性”的个性化剂量处方。
不同的研究小组尝试通过采用分阶段的立体定向手术方法，并使用更为“个性化”的装置来探讨这一课题。在此框架下，有必要强调Higushi 等人在分阶段 GKRS 方面的研究成果，其结果与我们的类似。在第一项研究（2009 年）中，对 43 名脑转移瘤组织类型多样（肿瘤体积大于 10 毫升）的患者进行了 3 次 30 Gy的治疗，每次治疗间隔 2 周。6 个月和 12 个月时的局部控制率分别为 89.8%和 75.9%，一年时的神经功能存活率为 81.8%（表 4）。随后，通过一项回顾性的多机构研究（2018 年），该小组比较了 2 次（11.8 – 14.2 Gy）与 3 次分阶段（每次 9 – 11 Gy）GKRS 在 212 名大脑病变较大的患者中的治疗效果。尽管统计学上无显著差异，但该小组指出，3 次阶段组的中位生存时间长于 2 次阶段组（分别为 15.9 个月和 11.7 个月）；尽管如此，肿瘤进展的发生率（12 个月时分别为 21.6% 和 16.7%）、严重ARE（12 个月时分别为 3.0% 和 4.0%）以及神经性死亡（12 个月时分别为 5.1% 和 6.0%）之间并没有太大差异。
与此同时，越来越多的证据表明，对于根据常规体积参数判定为较小的病灶，采用大分割放疗是可行的。Yan等人对 60 例患者进行了研究，这些患者接受了分次立体定向放射治疗（每次 18 – 32.5 Gy，分 3 – 5 次进行）；肿瘤平均大小为 1.30 厘米（0.57 – 4.80 厘米），肿瘤位置是治疗决策的一个决定性因素。在 12 个月和 24 个月时，局部复发率分别为 17.8%和 32.4%，无论肿瘤大小（大于 1 厘米定义为较大，小于 1 厘米为较小）如何；此外，无论肿瘤大小如何，ARE（局部晚期复发）的发生率在 12 个月和 24 个月时分别为 7.1%和 13.2%。此外，对于整体病灶的一年局部控制率（LTC）为 82.2%，而肿瘤体积较小（< 1 厘米）的组在相同随访期间的控制率（86.8%）更高[60]。Putz等人进一步探讨了这一方法的现代生物学原理。在涵盖 120 例病例和 190 个病灶的纵向体积分析中，该组比较了分次放疗（病例 51.6%）与 SRS（病例 48.4%）在较小病灶（平均体积分别为 4.66 立方厘米和 0.40 立方厘米）中的效果；与我们的研究结果几乎完全一致的是，从放疗到死亡的中位时间为 10.4 个月，随访时间总计为 7.4 个月。此外，尽管两组的总体生存率没有显著差异，但 SRS 组的数值生存期（7.5 个月）低于分次放疗组（11.5 个月），尽管在较小病灶的治疗中更倾向于使用 SRS 。除了基于协议的机构惯例之外，近年来针对小于 3 厘米的病变进行大分割放疗的效果的进一步研究也显示出相似的结果，这标志着对脑转移瘤管理的新态度，很可能在未来成为最先进的方法。鉴于上述情况，我们认为“大小”的定义不应仅基于体积标准，而应基于所有能够影响周围环境的共存因素，包括先前的局部放疗、对先前放疗（包括中枢神经系统）的反应程度、关键位置、组织类型、临床表现（KPS/RPA 等级）等。
在治疗规划策略的背景下，体积动态数据之间的相关性、考虑区域耐受性以及每次治疗中边缘剂量处方（PPD）的系统性增加（即总计划剂量）对于限制毒性剂量向周围健康组织的扩散至关重要；在此过程中，我们使用基于 LQ 模型的 BED 转换绘制成 EQD2 估计值和正常脑组织耐受性图表，并采用 2 的α/β比值（附录 5）。
尽管在 SRS 和极端大分割治疗（分阶段程序包括）领域仍存在争议，但我们认为 LQ 模型仍然是物理剂量（每次分次不超过 10Gy）的可靠工具；基于大型实验编纂的已发表分析数据，如Brenner等人所报告的那样，似乎支持这一假设。Speckter等人（2019 年）进一步探讨了这一主题，提出了三种不同的观点。第一种观点认为，LQ 模型反映了高剂量下的适当剂量-反应关系，使预测数据与临床结果相一致。第二种观点认为，LQ 模型在高剂量给药时严重低估了肿瘤控制。在这种情况下，学者们认为，除了在常规剂量下会导致 DNA 链断裂和染色体异常外，SRS 在每次分割剂量大于 8 – 12 Gy时还会通过血管损伤和抗原表达来增强间接细胞死亡。相反，第三个学派认为，在极端分割的情况下应用该模型时会高估细胞死亡，因为它没有充分考虑到从亚致死损伤到致死损伤的转化所导致的亚致死损伤的减少。与我们的观点一致，该小组得出结论，从某种程度上说，后两种对抗机制可能会相互补偿。不可避免的是，这些考虑因素会对研究设置产生影响，进而也对临床实践产生影响。在一项评估接受单次分割 SRS 和多次分割 SRS 的患者中放射性坏死和局部控制率的研究中，Minniti等人将 LQ 图表中的估计值调整到高剂量；使用α/β值为 12，计算出 27 Gy分 3 次的等效生物剂量为 40 Gy，相当于经过调整计算后的单次剂量约为 22 Gy。该小组还报告称，在大分割组中局部控制的最佳发生率和较低的 ARE ；此外，还得出了与 V12Gy 和 V18Gy 相关的预测能力的重要结论，这些结论如今在临床实践中得到了广泛应用。与后者相比，Higuchi 等人基于 LQ 计算设计了一种分阶段治疗方案，即 10Gy×3 次，利用标准的 20Gy 单次剂量给药方式，没有出现重大偏差，最终报告了极佳的疗效，包括避免了神经死亡。总之，考虑到上述数据集以及 LQ 模型在较低α/β值（正常组织反应）方面的可靠性，我们向读者提出，就我们的方案而言，PPD 计算可以安全地应用于外周剂量高达 10Gy 的情况，因为其目的是避免放射损伤对周围健康组织的损害。
此外，区域耐受性与等效基线等效剂量估计密切相关；普遍认为，对于复发性病变，区域累积剂量约为 100Gy（EQD2）导致 ARE 的风险<10%。然而，根据我们的医院经验，这种治疗方法不能随意应用于大脑解剖结构的各个部位，尤其是那些功能性强/重要的区域，如丘脑、海马体和运动感觉皮层等；在我们的研究中，上述保障措施是根据邻近的危及器官以及放射外科医生的经验和对局部放射耐受性的解读进行有选择地应用的。以补偿的方式，随着每个阶段早期反应迹象的出现而系统性地增加 PPD，以克服与之前分次治疗中可能存在的剂量不足问题，这是有合理依据的。Brown等人分析了早期非小细胞肺癌患者在接受单次、3-8 次和>10 次放射治疗时肿瘤控制概率与等效剂量比之间的关系；3-8 次治疗组在等效剂量大于 100Gy 时具有更高的肿瘤控制概率，仅 10-20Gy 的等效剂量增加就产生了明显的效果，仅 10-20Gy 的等效剂量增加也产生了明显的效果。此外，多项研究已阐述了基于 BED的剂量测定在多种组织学类型中的预后作用，例如前庭神经鞘瘤和转移性病变；除了治疗方案、规划和实施固有的因素外，有人认为剂量的增加以及物理剂量的变动（即使在 2Gy 范围内）可能会对周围器官的毒性以及肿瘤的消融产生重大影响。
对于 RRR 来说，假设剂量从 8Gy（等效生物剂量为 40Gy）增加到 9Gy（BED=49.5Gy），在边缘处增加 1Gy 的物理剂量（这会导致BED增加近 10Gy），那么这种剂量的增加很可能对局部控制和毒性产生决定性影响，至少在理论上是这样。因此，在考虑到这种处方方法的新颖性的同时，为了在不损害周围区域毒性的情况下优化细胞死亡，我们选择了每次分割增加 0.5-1Gy 的谨慎的PPD。显然，这种方法在证据方面的支持有限，可能需要进一步发展；然而，在常规实践中面对复杂的病变环境（如体积、关键位置和/或放疗后复发）时，与主观剂量处方相比，这种方法具有更大的灵活性。此外，值得注意的是，与通常较高的等剂量线（50%或更高）相比，使用了较低的处方等剂量线（35-40%）。尽管关于低处方等剂量使用的研究仍较为匮乏，但认为利用传统的 50-60% 的处方等剂量线能达到最陡峭的剂量下降效果这一说法并不适用于所有情况，尤其是在基于治疗过程中体积变化的自适应性背景下。在本研究中，使用较低的等剂量线使我们能够最大限度地提高肿瘤内部的 V10Gy 覆盖范围，并优化肿瘤床较坚实区域的“热点”分布。尽管如此，我们对此问题的看法本质上仍是一种基于有限数量患者得出的机构观察结果，应当谨慎对待，因此需要进行前瞻性研究来确认这一操作步骤的有效性。
关于在治疗过程中根据肿瘤体积的变化动态调整第二个剂量这一概念，也是治疗规划中的一个新颖方面，需要进一步解释。从生物学角度来看，大分割放疗可以被视为一系列高度依赖高剂量的相互作用事件的集合，这些事件有可能引发超出基于生物效应剂量（通常设定为每次分割 10Gy 或更高）的特征范围的消融效应，其中包括再氧合、再灌注、DNA 损伤和血管内细胞凋亡/血管损伤。此外，众所周知，肿瘤的α/β比值会根据组织学类型而有所不同[32]；而且，由于可能存在的分子和遗传不确定性，这些不确定性可能会影响修复和敏感性，因此患者中诊断为相同癌症类型的患者的该比率可能会有很大差异。再加上目前对于 LQ 模型在极小分割剂量方面的可靠性的缺乏共识，将超出生物效应剂量估计的单独消融处方的概念似乎是合理的。在一项单中心回顾性研究中，Lesueur等人报告了对 60 名患有 193 个放射抵抗性脑转移瘤且瘤体直径小于 3 厘米的患者（使用“射波刀”进行立体定向放射治疗）的治疗结果；根据基于 LQ 模型的估计，采用α/β比值为 2.5 的 SRS 患者（中位剂量 20 Gy）的中位 BED2.5 为 180 Gy（占总人群的 27%），而接受大分割放疗的患者，6×6 Gy 方案的 BED2.5 为 122 Gy，3×10 Gy 方案的 BED2.5 为 150 Gy（中位值），分别占 27%和 55%。注意到所有亚组的局部控制情况大致相同，该小组得出结论，LQ 模型不能预测局部控制情况，并强调了其在预测肿瘤消融方面的局限性；该小组还指出，由于 LQ 模型的细胞杀伤是基于 DNA 螺旋断裂，因此它低估了由血管阻断和辐射触发的免疫反应所导致的间接细胞死亡，且当每次分次剂量大于 8-10 Gy 时，其误差会更大。此外，在分期治疗中，通常会使用 10Gy 的周边剂量处方，并且效果良好。因此，为了以剂量-体积的方式调节上述辐射生物学级联反应，采用基于 V10Gy 覆盖率（%）的第二种处方剂量结构是合理的，这种剂量结构能够根据每次分割时的形态变化进行动态调整。其结果是，对于放射敏感性病变，平均 V10Gy 增加了 69%至 84%（GKRS 1-3），而对于放射耐受性组织，这一比例则在 84%至 92%之间。我们认为，考虑到某些患者所取得的成果，这可能具有增强性杀伤作用；同时提醒一下，由于缺乏前瞻性数据，这一规划阶段仍是一种理论方法。关于此处所应用的理论依据的更多细节，可在之前的出版物中找到。最后，该技术的加速时间表（可能是分阶段治疗中时间最短的）具有内在的临床优势，特别是在身体较为虚弱的个体中，如果每次分割之间有 2-4 周的延迟，可能会妨碍治疗完成，从而影响纳入情况。在治疗前评估（GKRS 2-3）范围内，更短的每次分割间隔不可避免地会导致更密切的监测，最终提高患者的安全性。从放射生物学的角度来看，可以认为 72 小时的间隔时间间隔（即每次放疗之间的时间间隔）以及基于 10Gy 体积的高剂量处方，能够最大程度地发挥局部再氧合与肿瘤血管损伤平衡所带来的益处，正如前面所讨论的那样。此外，从理论上讲，较短的放疗安排也可以增加每次放疗之间细胞修复的窗口期，同时降低肿瘤再增殖的风险。
局限性
本研究的开展和结果存在一些局限性。尽管在为期七年的随访中取得了积极的结果，但因患者数量较少且组织学异质性范围较广而成为限制因素，最终影响了证据的可信度。需要更大规模的具有相同组织学特征和相似临床参数的患者群体来合理解释长期的剂量-效应关系，尤其是在局部肿瘤控制和神经系统的生存方面。此外，由于没有设立接受最佳支持治疗或标准放疗方案的对照组，无法进行比较验证。Minnti 等人先前在本文中所报告的结果突显了这一困境。然而，基于相同组别的研究如果无法获得其他有效的治疗选择，则可能会引发伦理争议，例如尽管存在患者明确的治疗意愿和治疗适应性等潜在的治疗倾向因素，但仍进行患者随机分组以寻求最佳治疗方案。因此，在这种充满敌意的临床环境中，若还有可行的积极治疗方案可用，那么使用对照组就变得可行了，而我们的患者群体中并未出现这种情况。例如，Yamamoto 等人在一项针对大骨髓移植的 3 期 GKRS 研究中，采用了竞争风险分析来验证其结果，其中包括对之前使用相同技术的研究进行了重新分析。如果未来对该主题进行相关研究，上述方法很可能有助于克服本研究中观察到的一些局限性。然而，尽管存在这些障碍，一些研究在没有对照组的情况下仍取得了有希望的结果。不可避免的是，这项研究的回顾性性质也构成了障碍；因此，鼓励进行前瞻性研究。最后，尽管这里并非一个主要的限制因素，但未来的研究应当考虑将α/β比值设为 2.5，以与文献中的最新趋势保持一致。
结论：
基于这项首次回顾性研究的结果，在双重剂量处方设置下进行的自适应放射外科治疗尽管时间安排紧凑，但仍提供了可接受的长期控制率和急性放射性脑损伤发生率，最终使一组预后极差的患者免于神经功能死亡。有必要开展涉及更多具有同质组织学的患者的前瞻性研究，以验证本研究的结果并优化该技术。
基于这项首次回顾性研究的结果，我们谨慎地指出，在自适应性加速治疗方案中同时使用个性化双重处方是可行的，其优点包括避免神经死亡、挽救神经功能、可接受的长期存活率以及症状性急性放射性损伤低发生率，适用于一组预后不良且无法进行积极干预的患者群体。尽管该技术尚处于起步阶段，但在面对极严重的治疗前不良因素的情况下，该方法仍能与一些近期关于该主题的研究结果相媲美。令人惊喜的是，有两名患者在治疗近10 年后仍然存活，且没有出现严重后遗症，尽管最初预后不佳。尽管颅外疾病在患者选择和治疗后生存方面仍是一个令人担忧的问题，但这项研究强调了基于双重处方的适应性放射外科在预后受限/生存受限的患者中的潜在作用，特别是在个性化治疗方案中。然而，该研究的回顾性性质以及纳入的具有不同组织学特征的患者例数有限，都是明显的局限性。因此，有必要开展涉及更多具有相同组织学特征的患者的大规模前瞻性研究，以验证本研究的结果，并进一步优化该方法。