《Clinical& Experiment Metastasis》杂志 2025年3月29日在线发表浙江省人民医院Zhu Xiuming 、Zhou Jia 和江苏省人民医院 Chen Qun等撰写的《联合抗血管和两期立体定向放射外科治疗压迫脑干脑转移瘤的疗效和安全性：回顾性多中心研究。Efficacy and safety of combined anti-vascular and two-staged stereotactic radiosurgery therapy for brain metastases with brainstem compression: a retrospective multicenter study》（doi: 10.1007/s10585-025-10338-1.）。
简介
立体定向放射外科在治疗靠近脑干的脑转移瘤时具有显著的风险。为了解决这个问题，一种被称为“联合抗血管治疗”的新方法已经被设计用于这些转移瘤。该治疗方案包括为期一周的两阶段立体定向放射外科（2-SSRS），并在放射外科间隔期间补充使用抗血管剂贝伐单抗。我们试图找出2-SSRS联合贝伐单抗治疗压迫脑干的脑转移瘤的有效性和安全性，以及与肿瘤局部控制相关的预后因素。
立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery， SRS）是目前文献报道的散发性脑转移瘤（BM）的首选治疗方法。指南建议对较大或高风险部位的，如直径为2-4厘米的大的脑转移瘤（LBM）或靠近脑干和视神经通路等关键结构的脑转移瘤，进行分阶段SRS治疗。研究表明，两阶段SRS （2-SSRS）不仅降低与SRS治疗相关脑放射性坏死（RN）的发生，而且大大降低了这些患者发生急性颅内高压的风险。然而，当采用两阶段立体定向放射外科策略时，对脑干压迫脑转移瘤的管理提出了重大挑战。脑转移瘤体积和存在的周围脑水肿导致脑干受压，加重病情。此外，SRS初期的放射性脑水肿进一步增加了脑干压迫的风险。为了减轻这些风险，医生通常选择将SRS的第二阶段推迟30天。此外，患者所经历的身体症状，如头痛、头晕、呕吐和脑干压迫引起的意识障碍，使他们的2-SSRS门诊治疗不切实际。这些患者需要住院接受脑部脱水的延长治疗，以减轻潜在的SRS治疗并发症和改善临床表现。这些都是2-SSRS治疗方法的固有局限性。来自5个伽玛刀治疗中心的研究人员此前已经对BM患者实施了“联合抗血管和2-SSRS治疗”。抗血管治疗在2-SSRS期间给予贝伐单抗，联合治疗疗程为1周。这项多中心回顾性研究的目的是评估脑转移瘤合并脑干压迫的“联合治疗”策略的有效性和安全性。并找出与肿瘤局部控制有关的预后因素。
方法
回顾性分析了在五个伽玛刀治疗中心治疗的患者，以评估肿瘤大小和瘤周脑水肿体积的变化。采用Cox回归模型寻找影响肿瘤局部控制的预后因素。采用头痛量表（VAS）、头晕障碍量表（DHI）、呕吐量表（VS）和格拉斯哥昏迷量表（GCS）评估临床症状变化。采用Karnofsky表现状态量表（KPS）和Barthel指数（BI）评估整体体质和身体活动康复。同时计算患者的肿瘤局部控制率（TLC）和总体生存率（OS）。
患者
2018年1月1日至2022年12月31日期间，对脑转移瘤合并脑干压迫并接受“联合治疗”的患者进行了回顾性研究。纳入标准为：(1)既往未接受过全脑放疗的患者；(2)导水管与第四脑室呈弧形位移；(2)随访至少3次。排除标准是在治疗期间因颅高压或脑疝而接受手术干预的患者。伦理批准由浙江省人民医院机构伦理委员会（2023-No.066）批准。
“抗血管和2-SSRS治疗”
分别于第1天和第6天给予SRS治疗。接受立体定向放射外科的患者使用Leksell G型头架固定。在立体定向放射外科的每个阶段，45-60%等剂量线包围整个病变。在第一阶段SRS治疗后1天给予贝伐单抗，剂量为5mg /kg，符合推荐范围5-10 mg/kg。采用钆剂增强T1加权磁共振成像（MRI）确定肿瘤体积，通过MRI T2-FLAIR成像评估脑水肿体积。
临床结果的定义
视觉模拟量表（VAS）用于评估患者的头痛严重程度，采用0 – 10分的量表，并将疼痛程度分为以下几类：0表示无痛；轻度疼痛1-3次；中度疼痛4-6次；剧烈疼痛7-10分。采用头晕障碍量表（DHI）评估患者的头晕和步态不稳定症状，评分范围为0 – 30分为轻度异常，30 – 60分为中度异常，60分以上为严重异常和跌倒风险增加。呕吐量表（VS）根据CTCAE 4.0作为不良事件的标准化评估工具，特别侧重于评估患者的呕吐症状。呕吐的严重程度可分为五个级别：1级，24小时内出现1 – 2次呕吐；2级，同一时间段内发生3-5次发作；3级，特征是发作超过6次，需要干预，如鼻饲、全肠外营养支持或住院治疗；4级，表明出现危及生命的并发症，需要立即就医；5级，代表致命的结果。格拉斯哥昏迷量表（GCS）应用于出现意识障碍或昏迷的患者。采用Karnofsky一般表现状态量表（KPS）评估患者的身体状况，采用Barthel指数（BI）评估放疗后早期身体活动恢复情况。根据最新的RANO指南，肿瘤局部控制失败的特征是联合抗血管治疗后T1增强MR纵向直径积增加25%。总生存定义为从联合抗血管治疗结束至死亡的持续时间。
统计分析
均值服从正态分布，而中位数不服从正态分布。连续数据使用t检验进行分析，而分类数据以百分比表示，并使用Mann-Whitney u检验进行比较。随访时间和终点事件定义为从“联合治疗”完成到最近的随访或感兴趣的事件的持续时间。Kaplan-Meier生存曲线用于描述终点事件，分层结果使用log-rank检验计算。采用Cox-regression分析与肿瘤局部控制相关的危险因素。采用SPSS 20.0或GraphPad Prism 8.0软件进行统计分析。P < 0.05认为差异有统计学意义。
结果
在36例脑转移瘤伴脑干压迫患者中，36例接受联合抗血管治疗。治疗期间及治疗后3个月那水肿体积和肿瘤体积均显著减小（p < 0.01）。VAS、DHI、VS、GCS中位评分在治疗期间及随访3个月时临床症状均有显著改善（p < 0.01）。反映整体体能和身体活动康复的KPS和BI的中位数变化也相似，具有统计学意义（p < 0.01）。患者队列的中位总生存期为14.2个月，相应的6个月和12个月生存率分别为91.7%和80.0%。6个月和12个月肿瘤局部控制率分别为94.7%和78.9%，治疗前KPS评分> = 60且单纯颅内脑转移瘤的患者肿瘤局部控制率较高。
病人特点
36例诊断为脑干压迫和脑膜转移的患者接受了联合抗血管治疗。接受初始治疗的患者中位年龄为61岁，范围为35至81岁。其中女性17例，男性19例。所有患者均出现治疗前症状，如头痛、头晕和呕吐。治疗前KPS （Karnofsky Performance Status）评分中位数为50分，范围30 – 80分。第一次和第二次立体定向放射外科（SSRS）的中位剂量分别为13 Gy（范围从11到13.5 Gy）和12.5 Gy（范围从11到13 Gy）。36例接受联合抗血管治疗的患者的平均随访时间为24.8个月，范围为3.5至36.0个月。进一步的信息可以在表1中找到。
肿瘤大小改变，肿瘤周围出现脑水肿
平均瘤周脑水肿体积从最初SSRS扫描时的13.5 cm3显著减少到随后SSRS扫描时的5.5 cm3 （P < 0.05）。在联合抗血管生成治疗3个月后，体积进一步减小到3.0 cm3 (P < 0.05)（图1a）。相反，在第一次和第二次SSRS扫描期间，平均肿瘤体积从12.3 cm3减小到11.8 cm3，无统计学意义。然而，在联合抗血管治疗三个月后，平均肿瘤体积从11.8 cm3显著减少到4.2 cm3 (P < 0.05)（图1 B）。图2显示了经历压迫的个体患侧脑干体积的动态变化。
患者表现出的症状和生理运动的改变
联合治疗后，患者在治疗期间及治疗后3个月的头晕、呕吐和意识症状均有显著改善。第一次和第二次立体定向放射外科治疗后以及3个月时的视觉模拟量表（VAS）中位数分别为6、5和2，差异有统计学意义（P < 0.05）（图3a）。同样，头晕障碍量表（DHI）中位数分别为78、70和10 (P < 0.05)（图3a）。此外，，第一次、第二次SSRS后第3个月眩晕症状量表（VS）中位数分别为2、1、0，差异有统计学意义（P < 0.05）（图3 C）。第1次SSRS、第2次SSRS、第3个月GCS的中位数分别为11、12、14，差异有统计学意义（P < 0.05），见图3 d。经联合抗血管治疗后，患者的身体状况和活动均有明显改善。第一次SSRS、第二次SSRS和3个月时的KPS中位数分别为50、60、70，差异有统计学意义（P < 0.05），见图4a。同样，第一次SSRS、第二次SSRS和3个月时的BI中位数分别为50,55和70，差异有统计学意义（P < 0.05），如图4B所示。
患者OS和局部肿瘤控制
该研究观察到联合治疗后的中位随访时间为28.8个月。患者的中位总生存期为14.2个月，6个月、12个月和24个月的生存率分别为91.7%、80.0%和30.4%（图5a）。此外，12个月的局部肿瘤控制率为94.7%和78.9%，如图5b所示。
肿瘤局部控制的危险因素
单因素分析和多因素分析显示，治疗前KPS评分> = 60且单发颅内脑转移的患者肿瘤局部控制失败的风险较低（表2）。
联合抗血管治疗的副作用
同时抗血管治疗的副作用主要包括与贝伐单抗相关的潜在出血和立体定向放射外科治理后放射性坏死（RN）的发展。值得注意的是，研究队列中没有患者在联合抗血管治疗后出现意外颅内出血，导致累计出血发生率为1.8%(1 / 36)，主要表现为口腔和鼻腔出血。放射性坏死通常在治疗后1 – 2年出现，仅16.7%（36例患者中的6例）出现症状。表3提供了关于这6名患者的更多细节。
讨论;
对颅底凹陷性脑干压迫实施“联合抗血管治疗”策略的必要性(The imperative of implementing the “combined anti-vascular treatment” strategy for brainstem compression due to Basilar invagination）
近年来，越来越多的人推荐立体定向放射外科，特别是2阶段立体定向放射外科，用于治疗大体积脑转移瘤和高危区域的脑转移瘤。Angelov等在2018年进行了一项重要的研究，在54例最大直径为2 cm至4 cm的LBM患者中采用2- SSRS方法。结果表明2-SSRS治疗导致LBM体积大幅减少，在3个月和6个月分别达到95%和88%的局部控制率，伴总体放射副反应发生率。本研究结果与以往25项单次立体定向放射外科治疗的临床研究结果进行了比较，显示两阶段SRS治疗既安全又有效。它显示了良好的局部控制率，提高了总生存率，减少了副作用的发生率。Serizawa等的一项著名研究也检验了3阶段和2阶段伽玛刀治疗大体积脑转移瘤的治疗结果，结论是患者在总生存、肿瘤进展、神经病学死亡或与辐射相关不良事件方面没有显著差异。Dohm Amoren等进行的一项研究表明，间隔1个月的2-SSRS治疗方案是LBM患者的可行治疗选择。研究人员确定了初始SSRS治疗的中位剂量为15 Gy（范围从10 Gy到21 Gy），后续SSR治理S的中位剂量为14 Gy（范围从10 Gy到18 Gy），局部治疗6个月和治疗后12个月的累计失效率分别为3.2%和13.3%。此外，Damron E.P.研究证实了2-SRS作为LBM患者的治疗方法的有效性和安全性。
脑转移瘤患者经历脑干压迫时，其症状的严重程度，包括头痛、头晕、呕吐和轻度昏迷，与位于幕上病变的患者相比明显加重。这些情况增加了2-SSRS治疗方法的复杂性，使得门诊治疗不切实际。长期住院治疗是必要的，以解决脱水和缓解症状。长期使用脱水剂如甘露醇和皮质类固醇可导致不良反应，如肝和肾损害。长期住院可能导致深静脉血栓形成，延迟全身治疗，并增加患者的经济压力。先前关于 2-SSRS治疗LBM的研究主要是研究各种原发肿瘤或不同剂量2-SSRS对治疗效果的潜在影响。例如，Ito Kajima等在2020年的一项研究发现，对于接受开颅手术的LBM体积超过10 cm3的患者，2-SSRS治疗产生了类似的结果。此外，作者指出，LBM通常与乳腺癌（BC）和非小细胞肺癌（NSCLC）相关。Anna Cho及其同事进行了一项研究，以评估分不同阶段剂量的2-SSRS治疗LBM 的疗效及其对患者临床结果的影响。结果表明，2-SSRS的三种剂量策略均可获得较高的局部肿瘤控制率。此外，两阶段缩小法被发现对SRS治疗后的脑水肿特别有效。观察到肿瘤周围水肿和放射性水肿影响第二次SSRS治疗的时机和剂量。采用2-SSRS策略，SRS期间水肿控制的改善与患者预后的改善相关。
近期NRG Oncology/ RTOG1205关于贝伐单抗联合放疗治疗恶性肿瘤的临床研究证实，贝伐单抗联合放疗对恶性肿瘤威胁有效，证实了贝伐单抗在放疗期间对正常脑组织的保护作用。同时，越来越多的研究致力于探索VEGF抑制剂贝伐单抗治疗脑转移瘤周围脑水肿以及SRS治疗后脑水肿的疗效。研究表明，贝伐单抗在治疗放疗后脑转移灶放射性诱导脑水肿方面具有短期有效前。Li等人报道，贝伐单抗有可能将T2-FLAIR MRI上SRS辐射引起的脑水肿体积显著减少百分比。先前对2-SSRS LBM的研究表明，两次治疗之间的间隔约为4周。本研究提出了一种“联合抗血管治疗”方法，可将SRS的中位间隔显著缩短至6天，有效地控制患者的症状，提高生活质量，减轻心理困扰。这些结果是医疗保健提供者治疗LBM患者的基本考虑因素。此外，贝伐单抗的抗血管生成特性允许在抗肿瘤治疗中与SRS协同作用。
采用多方面评分系统评估“联合抗血管治疗”方法疗效的重要性
传统的立体定向放射外科治疗脑转移瘤的疗效评估主要依赖于KPS评分，该评分提供了患者总体健康状况和SRS治疗后化疗的潜在资格的概述。然而，在整个治疗方案中，明显缺乏对增强患者症状和功能能力的关注。仅仅依靠KPS评分来确定治疗方法与当代癌症护理中的多学科治疗（MDT）方法不一致，后者优先考虑个体化患者管理。生物制药的进步大大提高了肿瘤的治疗水平，为体能低下的患者，当他们不能耐受传统的化疗时，提供了其他选择，如靶向、免疫和抗血管治疗。与传统化疗相比，这些治疗方法在增加长期生存的可能性方面显示出了希望。此外，在整个治疗过程中症状和功能状态的改善可以大大提高患者的生活质量。此外，在治疗中断期间，症状的细微变化对患者健康状况下降的信号具有重要意义，并建议及时进行内科干预。因此，本研究采用VAS、DHI、VS、GCS、BI、KPS等多种评估工具对患者的整体健康状况、临床症状改善情况、神经功能恢复情况进行评估。
研究中联合抗血管治疗与其他2-SSRS策略的比较分析显示，患者6个月的总生存率为91.7%，12个月的总生存率为80.0%。与先前文献记录使用2-SSRS治疗LBM的相比，目前的研究包括幕下和幕上病变。目前的研究结果显示，6个月和12个月的LC率分别为94.7%和78.9%，与表3中其他队列报告的LC率相当或更高。本研究中观察到的放射性坏死发生率虽然相对较高，但只有一个队列超过了该发生率。
观察到的结果差异可能归因于以下几个因素：首先，在某些队列研究中，在肿瘤复发或患者出现放射性坏死症状之前的随访时间有限（例如长达6.5个月）；其次，研究中肿瘤位于脑干压迫区，即使是轻微的肿瘤复发或放射性坏死也会导致明显的症状。基于这一比较，可以推断“联合抗血管治疗策略”的疗效与2-SSRS策略相当。实施联合抗血管治疗方法的主要好处是患者症状的显著改善，治疗时间的显著缩短和生活质量的总体提高。此外，该策略有助于无缝过渡到随后的全身治疗，包括靶向和免疫治疗。通过采用“联合抗血管治疗”策略，患者可以潜在地延长他们的预期寿命，增强他们耐受全身治疗的能力，并最大限度地减少对未来治疗计划的干扰。
联合抗血管治疗中贝伐单抗的剂量选择及副作用预防
一些凝血功能受损的患者在脑转移瘤时可能出现自发性出血。研究表明，低剂量贝伐单抗治疗肿瘤周围脑水肿或放射性水肿有效。因此，建议在立体定向放射外科的两个阶段之间使用5mg /kg的贝伐单抗。在这项研究中，贝伐单抗通常在第一次SSRS治疗后1天施用。副作用的累积发生率为2.8%(1/36)，主要是口腔和鼻腔出血。然而，需要进一步评估以确定2-SSRS期间贝伐单抗的最佳剂量。
在与脑出血相关的放射性坏死和并发症的背景下，已经观察到脑出血在临床实践中并不明显发生，可能是由于通常给予的贝伐单抗剂量低。同时，放射性脑坏死的发生率主要受肿瘤大小的影响；较大的肿瘤和较高的辐射剂量大大增加了坏死的可能性。我们的两阶段立体定向放射外科治疗结合抗血管治疗，已经证明了减轻放射性坏死和脑出血并发症的疗效，从而提高了整体治疗效果。
本研究也有其局限性。由于本研究的回顾性，存在患者选择和治疗偏倚，样本量较小。未来的研究应包括前瞻性或随机对照试验，以证实我们的初步发现。
结论
抗血管治疗联合2-SSRS治疗脑转移性脑干压迫患者的安全性和有效性。该方法可迅速缓解患者症状，有效控制肿瘤进展，延长总生存期，并表现出副反应可控。
本研究首次报道了“联合抗血管治疗”方法对柔脑膜转移患者脑干压迫的治疗。我们的研究结果表明，这种策略对于不适合或拒绝手术干预的个体既安全又有效。联合抗血管治疗可有效抑制肿瘤生长和复发，延长总生存期，缩短治疗时间，迅速缓解症状，Cox-回归分析显示，治疗前KPS > = 60且有单发颅内脑转移瘤患者是肿瘤局部控制的有利预后危险因素。这提醒我们，尽管2-SSRS联合贝伐单抗治疗对于压迫脑干的脑转移瘤是有效和安全的，但早期诊断和治疗对于实现良好的肿瘤局部控制至关重要。而且这种疗法有可控的副作用。然而，需要进一步的研究来优化和扩大这种治疗策略的应用。
