《Strahlentherapie und Onkologie》 2025 年4月 4日在线发表澳大利亚和瑞士的Christina Schröder , Joseph Sia , Claire Phillips ,等撰写的《接受立体定向放疗的黑色素瘤脑转移患者SRS治疗后出血和肿瘤预后。Post-SRS haemorrhage and oncological outcome of patients with melanoma brain metastases undergoing stereotactic radiotherapy》（doi: 10.1007/s00066-025-02393-0.）。
目的：
黑色素瘤脑转移瘤（MBM）由于其病灶内出血的倾向，在治疗方面提出了重大挑战。本回顾性分析旨在评估MBM患者立体定向放射外科（SRS）治疗后的肿瘤预后和出血发生率。
高达60%的恶性黑色素瘤患者在病程中会发生脑转移。根据多种因素，包括病变的数目和大小、颅外肿瘤负荷、是否适合全身治疗以及颅内疗效和性能状况，有几种选择来实现颅内肿瘤控制。常见的局部治疗包括手术切除或立体定向放射外科（SRS）。对于后者，有报道称当地1年控制率高达83%。
由于该疾病的特殊病理，病灶内出血是恶性黑色素瘤（MBM）脑转移的常见并发症。据报道，未经治疗的脑转移瘤出血发生率高达50%。
立体定向放疗（SRS）后，MBM也有发生出血的风险。这可能是放射治疗的结果，也可能是由于MEM固有的出血风险。据报道，在接受治疗的黑色素瘤转移灶中，SRS治疗后出血的发生率高达25%，而先前存在的出血是一个主要的危险因素。此外，患者可能在未治疗或新发转移灶中出现出血，而不是在已治疗的转移灶中。多次报道出血本身的存在与局部控制减少有关。有几个因素被认为会影响SRS治疗后MBM出血的发生率，例如免疫治疗或靶向治疗等全身治疗的使用。尚不清楚联合使用检查点抑制剂和SRS对局灶内出血发生率的影响。一些研究发现，当SRS与检查点抑制剂联合使用时，出血率增加，而另一些研究发现没有影响。然而，对于BRAF/MEK抑制剂，并发治疗的出血率增加已被反复报道。其他因素包括较高的放射治疗剂量、抗凝剂的使用或病变的大小。我们进行了回顾性分析，以评估SRS治疗后MBM出血的发生率、影响因素以及与局部控制的相关性。
方法：
纳入2020年10月至2023年1月期间接受SRS治疗的MBM患者。主要目的是分析SRS治疗后出血的发生率。次要目标包括肿瘤预后和放射性坏死。采用描述性统计和Kaplan-Meier曲线。单因素和多因素统计分析了影响出血和局部失效发生率的因素。
患者纳入
这是一项回顾性的单中心分析，包括在我们医院接受立体定向放疗治疗黑色素瘤脑转移的患者。回顾性收集2020年10月1日至2023年9月30日治疗的患者资料。所有患者均接受伽玛刀Icon™(GK；瑞典斯德哥尔摩Elekta公司生产)或基于直线加速器（LINAC）的立体定向放疗。它们是通过MOSAIQ放射治疗信息系统和Leksell GammaPlan数据库确定的。排除无颅内随访影像的患者。
本分析的主要目的是详细说明SRS治疗转移性肿瘤的新出血发生率以及未经治疗或重新转移性肿瘤的新出血发生率。次要目标包括出血时间、影响出血发生率的因素、最初出血治疗转移灶的变化、局部复发、远处脑失效（DBF）、总生存期（OS）和放射性坏死的发生率。
本分析得到了当地伦理委员会（HREC参考QA/109432/PMCC）的批准。
SRS的计划和应用
患者使用Elekta伽玛刀Icon™或Varian Trubeam™直线加速器进行治疗。所有患者均接受CT定位和MRI定位，包括T1对比序列，最大层厚为1mm。在两台治疗机上采用基于面罩的固定方法（强化立体定向面罩）。总靶体积（GTV）被勾画成在定位MRI T1对比序列上可见的病变。对于基于直线加速器的SRS，增加了1.0 mm的PTV外扩。基于GTV的SRS未添加PTV外扩（GTV = PTV）。
根据病变的大小和定位，采用不同的分割方案。通常，单次治疗用于直径小于2cm的病变，这些病变不靠近关键的危及器官，如脑干。然而，如果认为有益，治疗医师可以酌情进行个体化治疗。对于在直线加速器上治疗的病变，按照80-90%等剂量线（IDL）进行计划，而伽玛刀治疗的病变的IDL变化以达到最佳规划参数。每日使用CBCT成像。
随访和结果评估
SRS治疗后，每3个月对患者进行多参数MRI（包括T1对比序列）随访，如有临床症状，由主治医师酌情调整。所有的磁共振成像都由委员会认证的放射科医生进行解读。出血被定义为MRI上的微或大出血。局部失效定义为RANO-BM标准。对于< 10mm的病变，通常在连续成像的帮助下，由委员会认证的放射科医生确定局部失效。在这种情况下，第一个可见进展的日期被定义为局部失效的日期。远处脑失效被定义为未接受SRS的部位的进行性中枢神经系统疾病（由RANO-BM标准确定）。根据不良事件通用术语标准（CTCAE） 5.0版对放射性坏死进行评分。总生存率定义为任何原因导致的死亡。
统计分析
描述性统计用于患者和治疗相关因素以及出血发生率。采用Kaplan-Meier法从第一次SRS治疗开始计算局部控制、远离远处脑失效（DBF）和总生存期（OS）。
使用相同的方法计算从第一次SRS时间到事件发生时间（治疗转移瘤的新出血，治疗转移瘤的已知出血恶化或未治疗转移瘤的新出血）的无出血情况。为了分析影响出血事件发生率的参数，进行了单因素和多因素logistic回归。局部控制采用Cox回归。α值≤0.05认为有统计学意义。为了进行回归分析，计算了给定辐射剂量的生物效应剂量（BED）。对于脑组织，alpha/beta值为2，对于肿瘤，alpha/beta值为10。统计分析使用GraphPad Prism version 10。
结果：
共纳入69例患者250个MBMs；65例（26.0%）转移灶在SRS治疗时出现出血迹象。SRS治疗后，13.2%的治疗转移灶发生新出血或出血增加，主要发生在第一年内。1年和2年局部控制率分别为76.6%。1年和2年远处脑失效发生率分别为40.6%和34.1%，中位总生存期为14.3个月。对于出血终点，单因素分析中初始出血的存在、生物效应处方剂量、病变直径和计划靶体积外扩具有统计学意义，多因素分析中初始出血仍然具有统计学意义。对于局部控制，单因素和多因素分析的重要因素是颅外疾病状况、SRS治疗后出血和抗凝治疗的使用。
与患者和治疗相关的特征
共有72名患者接受了85个放射疗程，治疗了272例黑色素瘤脑转移。其中，3例患者，7个疗程和22例转移因缺乏随访信息而被排除。其余69例恶性黑色素瘤患者在2020年10月至2023年1月期间接受了250个脑转移瘤的SRS治疗。
3例患者接受2个疗程的颅脑SRS治疗，另外3例患者接受3个疗程的SRS治疗。在该队列中，44例（63.8%）患者同时接受了多发性脑转移瘤的SRS治疗，25例（36.2%）患者仅接受了一种转移瘤治疗。患者中位年龄为65岁（范围32-88岁）。大多数患者在SRS治疗时ECOG为0-1（91.3%）。在SRS治疗时，47.8%的患者颅外疾病稳定，65.2%的患者在SRS治疗的4周内（之前或之后）接受了全身治疗。31例患者（44.9%）出现首发出血转移。进一步的患者特征见表1。
3例患者（4.3%）既往接受过WBRT治疗，12例患者（17.4%）既往在分析的时间间隔之外接受过其他颅内病变的SRS治疗。每疗程治疗的中位转移瘤数为2个（范围1-19个）。在SRS治疗时，65例转移瘤患者（26%）出现出血迹象。最常见的SRS剂量分割方案为20 Gy/1（80%）和24 Gy/3（14.8%）。治疗细节见表2。
SRS治疗后出血
在250个转移灶中，31例患者中65个（26.0%）在SRS时出现出血迹象。在SRS治疗后，22例患者的250个转移瘤中有33个（13.2%）在中位3.3个月（范围0.85-39个月）后出现新的出血或出血增加。
在接受治疗的185个（52例患者）转移瘤中，既往无出血，11个（5.9%）出现新出血。到出血的中位时间为6.21个月（范围0.95-27.45），除一例出血外，所有出血均发生在SRS治疗后的一年内。
在最初的65个出血转移瘤中（31例患者），22个（33.9%）转移显示已知出血恶化，而43个（66.1%）转移瘤在SRS治疗后显示改善。已知出血的恶化发生在SRS治疗后的中位2.1个月内（范围0.9-39.1）。这些事件大部分（81.8%）发生在SRS治疗后的头6个月内。
图1显示有或无既往出血史的转移瘤接受SRS治疗后无出血的情况。
不考虑先前的出血，在整个队列的69例患者中，24例患者（34.8%）在新的和/或先前未经治疗的转移性肿瘤中出现新的出血。从最初的SRS病程到新出血转移的中位时间为6.17个月（范围1.18-19.16）。
局部控制
总的来说，21例患者发生了43例局部失败。在250例转移病例中，1年和2年的局部控制率分别为76.6% （95% CI 69.5-82.3%）。图2显示了所有转移瘤的Kaplan-Meier曲线。
出血对局部控制的影响
SRS治疗后发生出血的转移灶比没有发生出血的转移灶的局部控制较差。无出血或出血患者的1年和2年局部控制率分别为80.9% （95% CI 86.4-73.4%）和46.4% （95% CI 65.0-25.3%）。两组间差异有统计学意义（p< 0.0001）。图3显示了各自组中的局部控制。
总体存活率和远处脑失效
所有患者首次SRS治疗后的中位临床随访时间为14.3个月（范围1.2-31.4）。在最后一次随访时，共有24名患者仍然活着。该队列的中位生存期为14.3个月。1年和2年生存率分别为53.6% （95% CI 41.2-64.5%）和31.0% （95% CI 19.7-43.0%）。共有39例患者在SRS治疗后发生DBF，其中8例患者在SRS治疗后中位10.6个月的随访期间发生LMD。DBF的中位解脱期为6.6个月。1年和2年的发生率分别为40.6% （95% CI 28.1-52.7%）和34.1% （95% CI 21.2-47.3%）。图4a， b显示了远离远处脑失效的Kaplan-Meier曲线。
放射性坏死
共有6例患者在中位时间4.9个月（1.6-11.6个月）后出现任何级别的放射性坏死。2例患者分别在3.2和3.7个月后发生≥G2级放射性坏死。
单因素和多因素分析
对于出血终点，在单变量分析中，存在的初始出血、BED2、病变直径和PTV边缘外扩具有统计学意义。在多变量分析中，只有初始出血仍然具有统计学意义。对于局部控制，在单因素分析中有几个因素是显著的，包括颅外疾病的状态、SRS治疗后出血和抗凝的使用。在多变量分析中，同样的三个变量仍然具有统计学意义。相应的表格可在附录中找到。
讨论：
由于该疾病的特殊病理，在黑色素瘤脑转移中通常观察到病灶内出血。在该队列中，26%的转移灶在SRS治疗时出现出血迹象。总体而言，这与报道的6.6%至50%的发病率一致。
SRS治疗后，13.2%的治疗转移灶出现新的出血或加重的出血，最初出血转移灶的进一步出血明显多于最初非出血转移灶的患者（33.9% vs. 5.9%）。已公布的治疗后出血发生率为7% – 47.4%。例如，一项对129名连续患者进行188次伽玛刀（GK）手术的研究表明，41名患者在治疗后出现肿瘤内出血。在31例中，出血与GK治疗的转移瘤有关。在13例中，出血与新诊断的未经治疗的转移瘤有关。在7例中，出血涉及治疗和未治疗的转移灶。
在单因素和多因素分析中发现，初始出血是SRS治疗后出血的主要危险因素，这与文献一致。其他已报道的相关因素，如肿瘤大小、治疗剂量和全身药物的使用，在我们的队列中无法得到证实。大多数出血事件发生在SRS治疗后的第一年内（97%），中位出血时间为3.3个月，这与已发表的数据一致。Mathieu等甚至报道到出血的中位时间较短，为1.8个月。
除了治疗过的转移灶出血外，三分之一的患者（34.8%）在新的和未经治疗的转移灶中出现新的出血。这一发现证实了黑色素瘤脑转移中出血的高发病率和流行率。这就提出了一个问题，即SRS治疗是否代表了发生出血的额外危险因素，正如Suzuki等在多发性肿瘤实体脑转移患者队列中所讨论的那样。他们认为，特别是在较大的转移灶中，治疗的高中心剂量可能在肿瘤血管闭塞之前导致肿瘤快速坏死，从而增加出血风险。由于我们的队列不包括没有SRS治疗的对照组，我们无法进一步阐述这个问题。
该队列12个月的局部控制率为76.6%，在已发表的60-96%范围内，尽管有研究报道12个月的局部控制率超过80%。在该队列中，21例患者发生43例局部失败，其中几例患者在三个或更多治疗转移中发生局部失败。这可能是治疗转移瘤的个体放射抵抗的结果。此外，并非所有患者都接受了全身治疗，尽管这与该队列中的局部控制无关。在这个队列中，在多变量和单变量分析中，与局部控制相关的参数是SRS治疗后出血、SRS治疗时颅外疾病的状态和抗凝的使用。SRS治疗前出血的存在在数值上有差异，但没有达到统计学意义（p= 0.0632）。在多项研究中，存在的治疗前和治疗后出血被描述为与较低的局部控制显著相关。例如，Bauer-Nilsen报道，出血性转移的6个月局部控制率为43%，而实体性转移为83%，这在统计学上具有显著意义。与局部控制显著相关的其他因素是颅外疾病的状态和抗凝/血小板抑制的使用。Matsunaga等也描述了颅外疾病的状况，并可能反映了该疾病对全身治疗的总体反应。在这种情况下，抗凝/血小板抑制可能反映SRS治疗前后出血的风险。
中位生存期为14.3个月，2年OS率为31%。与以前的数据相比，这种OS是有利的，特别是在检查点抑制剂、靶向治疗等被广泛采用之前。然而，在包括现代全身性药物在内的近期研究中，中位生存期可达3年，我们报道的14.3个月完全在报道的范围内。目前的队列在使用系统治疗和系统治疗方面是相当不均匀的。因此，OS结果在公布的范围内，但不是最有利的排名是可以预期的。
DBF的比率再次在公布的范围内。据报道，在其他系列中，12个月远处脑失效的发生率从18%到46%不等，本队列中为40.6%。观察放射坏死时，总体G2+放射坏死发生率较低，仅有2例（2.9%）。放射性坏死是一种常见的辐射引起的晚期毒性，据报道SRS治疗后症状性坏死（G2+）的发生率通常在5%左右。
这项研究有几个局限性。第一个局限性在于研究的回顾性。其次，出血作为一个事件的存在是基于委员会认证的放射影像科医生的报告。然而，不能完全排除在某些病例中遗漏了额外的亚临床微出血。此外，在某些情况下，局部失效和因出血增加而增加的尺寸之间的区别是具有挑战性的。在随访时间较长的患者中，临床病程有助于确定是否发生局部失效，但在随访时间较短的患者中，明确区分是具有挑战性的。对于短期随访患者局部失效和假性进展的区别也是如此。此外，由于该队列不包括没有SRS的对照组，因此无法进一步分析SRS本身对已知转移灶出血风险的影响。
结论：
立体定向放射治疗是治疗MEM的有效方法，局部控制良好。SRS治疗后出血的风险较低，且与SRS治疗前出血的存在密切相关。患者在新的，以前未经治疗的转移瘤中有出血的风险。
综上所述，SRS是一种治疗黑色素瘤脑转移的有效方法，其放射坏死风险低，局部控制良好。SRS治疗后出血的风险较低，且与SRS治疗前存在出血密切相关。此外，患者在新的、以前未经治疗的转移灶中有出血的风险。SRS治疗后发生出血的病灶比没有发生出血的病灶的局部控制更差。更大规模和前瞻性的分析是必要的，以进一步阐述风险因素，包括SRS治疗本身的使用，SRS剂量和分割，以及全身治疗的使用。
