《Radiotherapy Oncology》 2025 年11月11日在线发表德国Heidelberg Institute of Radiation Oncology (HIRO),的Annabella Schiele , Denise Bernhardt , Thomas Welzel,等撰写的《接受多次立体定向放射外科治疗的多发脑转移瘤患者的预后评分——“CYBER-SPACE”随机性 2 期试验的二次分析。Prognostic scores for patients with multiple brain metastases treated with repeated stereotactic radiosurgery – a secondary analysis of the CYBER-SPACE randomized phase 2 trial》（doi: 10.1016/j.radonc.2025.111279. ）。
重点：
· 对于脑转移瘤的预后评分是基于过时的患者群体制定的。
· “CYBER-SPACE”试验将重复的放射外科治疗与现代全身治疗相结合。
· 这些预后评分用于预测生存情况和颅内复发情况。
· 仅 BMV 评分能够预测所有实体中的生存情况和未来的挽救性全脑放疗情况。
· 将 BMV 指标二分法设定的阈值或许有助于决定是采用 SRS 还是 WBRT，但需进一步验证。
背景：
立体定向放射外科（SRS）常与现代全身治疗联合应用于脑转移瘤（BM）的治疗。大多数已确立的预后评分都是基于历史样本集开发的，可能无法反映当前的治疗标准。随机开展的 II 期 CYBER-SPACE 试验研究了在全身治疗期间对多达十个同时存在的脑转移瘤进行一次性和重复性 SRS 治疗，旨在避免全脑放射治疗（WBRT）。本次二次分析旨在评估这些已确立评分在这一当代样本集中的有效性。
脑转移瘤（BM）的发病率正在上升，其增长原因有多种：先进的成像技术，尤其是磁共振成像（MRI），以及其更广泛的普及，极大地提高了脑部病变的检测能力，使得早期且更准确的诊断成为可能，即便是对于微小且无症状的病变也是如此。与此同时，系统性治疗的进步也延长了癌症患者的总体预后，导致转移扩散（包括扩散至脑部）的时间延长。然而，这些治疗方法中仍有许多无法有效穿透血脑屏障，使得大脑处于易受攻击的状态。因此，脑转移瘤仍然是临床研究中极具重要性的课题，也给肿瘤学带来了重大挑战。 脑转移瘤局部和系统性治疗的最新进展极大地影响了治疗策略。新型系统性药物，如针对乳腺癌的Her2靶向疗法和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），在颅内表现出更好的活性。然而，在大多数情况下，局部治疗仍是主要的治疗方法。立体定向放射外科（SRS）因其在神经认知方面比全脑放疗（WBRT）更具优势、能够与全身治疗同时进行且具有可重复性而变得愈发重要。目前的国际指南建议将 SRS 用于 1 至 4 个脑转移瘤的患者。Yamamoto和同事的里程碑式研究表明，对于 2 至 4 个脑转移瘤的患者与 5 至 10 个脑转移瘤的患者相比，SRS 治疗后的总体生存率（OS）没有差异。由此可见，指南进一步扩展，将考虑在某些特定情况下对 5 至 10 个转移瘤患者采用 SRS治疗。
然而，必须进行严格的随访以检测这些患者中高达一半会出现的远处颅内复发。在这些复发中，大多数可以通过重复的SRS 得以补救。这种策略旨在推迟或避免需要进行 WBRT，从而保护神经认知功能并提高患者的生活质量。
诸如递归分区分析（RPA）、改良递归分区分析（M-RPA）、分级预后评估（GPA）评分及其诊断特异性版本（dsGPA）、脑转移瘤基本评分（BSBM）以及诸如脑转移速度（BMV）评分等预后评分，在指导脑转移患者的治疗决策方面具有极高的价值。它们有助于评估预后，使临床医生能够确定优先事项，并相应地权衡治疗的强度。然而，鉴于治疗方案的迅速发展，必须不断验证这些评分，以确保其持续准确性。这些评分的某些来源研究是在二十年前进行的，与当今的临床标准相去甚远。这包括脑转移瘤的放射治疗方式、脑转移瘤的诊断成像以及伴随的全身治疗。 超空间试验是一项前瞻性随机二期试验，评估重复使用立体定向放射外科治疗（SRS）用于多达十个同时发生的脑转移，旨在避免或延迟全脑放射治疗的指征（WBRTi）。WBRTi 的定义是出现超过 10 个同时发生的脑转移或软脑膜疾病（LMD）。SRS 与个体化推荐的现代全身性治疗（包括免疫治疗和靶向治疗）同时进行。 在此，我们对 CYBER-SPACE 试验进行了预先指定的二次分析，验证了在这一特定队列中（该队列代表了现代临床标准）的 11 种已确立的预后评分。我们的研究旨在评估传统预后评分是否能够有效地指导治疗决策，并预测在针对多处脑转移瘤的重复 SRS 治疗及现代全身性治疗的背景下患者的生存情况和颅内肿瘤动态。
方法：
评估的指标包括递归分层分析（RPA）、改良递归分层分析（M-RPA）、分级预后评估（GPA）、特定诊断的 GPA（dsGPA）、肺-瘤 GPA、脑转移基本评分（BSBM）、放射外科评分指数（SIR）以及脑转移速度（BMV）评分。对这些指标对总体生存率（OS）和全脑放疗适应证（WBRTi；定义为同时存在 10 个以上脑转移瘤或软脑膜疾病）的预测价值进行了分析。首先通过第 1 至第 4 次远处脑失效（DBF）来计算 BMV 评分。采用 Kaplan-Meier 分析和 log-rank 检验。
研究设计及参与者
“CYBER-SPACE”试验是一项在海德堡大学医院进行的双臂前瞻性随机二期试验。纳入的受试者为年龄在 18 岁及以上的成年患者，患有最多 10 个脑转移瘤（BM），符合立体定向放射治疗的条件，并且临床表现良好（卡诺夫斯基功能状态评分（KPS）≥ 70）。排除标准包括患有小细胞肺癌（SCLC）、有既往脑部放射治疗史以及颅脑 MRI 禁忌症的患者。完整的入选标准列于试验方案中，并已先前发表。20 所有参与者均根据两种磁共振成像（MRI）序列之一（A 肢采用“采样完美结合优化对比剂应用”技术，使用不同的翻转角演变，SPACE 序列；B 肢采用磁化预准备快速梯度回波，MPRAGE 序列）进行基于所有可见脑转移瘤的立体定向放射手术。在初始 SRS 后，所有患者每三个月接受一次高灵敏度 MRI 检查随访。如果在随访期间发现新病灶，则对这些病灶重复进行 SRS 治疗，目的是尽可能避免或推迟全脑放疗的需要。“CYBER-SPACE”试验的主要分析指标是是否未接受全身放疗（WBRTi），其定义为依据观察者无关标准，即同时出现或进展超过 10 个脑转移瘤（BM）或脑膜病变（LMD），或者脑部放射耐受性耗尽，无法进行进一步的立体定向放射外科治疗（SRS）。次要终点包括总生存期（OS）、安全性、生活质量以及神经认知功能。
本研究遵循了1975 年《赫尔辛基宣言》的最新版本所规定的各项原则。伦理审批于 2017 年 9 月 21 日由机构审查委员会批准（编号：#S-448/2017）。所有患者在入组前均需签署书面知情同意书。
影像与治疗方案
在治疗前，所有患者均接受了头颅CT 和 MRI 扫描。MRI 扫描包括原始和增强 T1 MPRAGE、增强 SPACE 和 T2 超速回波（TSE）序列。MPRAGE 和 SPACE 序列均以三维方式获取，包括 1 毫米层厚的多平面重建。对于治疗规划，MRI 与 1 毫米 CT 扫描进行了配准。肿瘤总体积（GTV）包括 MRI 上的增强病变。在计划靶体积（PTV）中增加了 1 毫米的等效边缘外扩。剂量处方根据病变大小如下：
· 对于最大直径小于 2 厘米的病变，给予 70% 等剂量线 20 Gy的照射剂量
· 对于直径在 2 至 3 厘米之间的病变，给予 70% 等剂量线 18 Gy的照射剂量
· 对于直径大于 3 厘米的病变，给予周围适形等剂量线 6 次 5 Gy的照射剂量
采用CyberKnife M6 系统（位于加利福尼亚州桑尼维尔市）进行立体定向治疗，包括使用立体 X 射线进行亚分割内的运动管理。
预后评分
对所有患者，根据已发表的文献以及补充表2 中的说明，计算了 RPA、M-RPA、GPA、肺-分子 GPA 和 dsGPA 以及放射外科评分指数（SIR）和 BSBM。对于所有在初始 SRS 后出现至少一次颅内复发的患者，均计算了 BMV 评分，并在所有后续复发时重新计算。为了验证 RPA、M-RPA、SIR、BSBM 和 GPA 评分，将所有在修正意向治疗（mITT）组中的患者都纳入考虑范围。对于 dsGPA 的特定组织学亚型以及肺-分子 GPA 和 BMV，仅包括适用的患者。根据初始 SRS 之前的基线特征将患者分为不同的组。
结果：
共纳入202 名患者。最常见的原发肿瘤为非小细胞肺癌（63%）、黑色素瘤（16%）和乳腺癌（10%）。初始立体定向放射外科治疗后患者的中位总生存期为 13.1 个月（第 1 个四分位数至第 3 个四分位数：5.2 – 45.0）。在 24 个月时，有 40 名患者（20.8%）接受了全身放疗。对于黑色素瘤（总生存期：p = 0.014；全身放疗：p = 0.042）和脑转移（总生存期和全身放疗：p < 0.0001）而言，dsGPA 和 BMV 均可预测这两个终点；而 BSBM 仅能预测总生存期（p = 0.0011）。BMV 在第 4 次复发时仍具有预后意义。确定了两个特定于终点的 BMV 分界值，分别将两个预后组区分开来，分别对应于生存和全身放疗（p < 0.0001）。
讨论：
在对“CYBER-SPACE”试验的二次分析中，该试验是一项前瞻性随机的 II 期临床试验，旨在评估针对多达 10 个脑转移瘤的立体定向放射外科治疗，并在颅内复发的情况下重复进行立体定向放射外科治疗。我们验证了 11 种临床已确立的脑转移瘤预后评分。其中，只有 BSBM、用于黑色素瘤的 dsGPA 以及 BMV 评分能够可靠地区分不同预后组别的生存期。此外，只有 BMV 和用于黑色素瘤的 dsGPA 能够可靠地预测全脑放疗的疗效。这凸显了在不断变化的治疗模式背景下进行严格评分验证的必要性。长期以来，脑转移瘤的预后评分是基于主要采用全脑放疗和较旧的全身治疗方案的患者开发的。立体定向放射外科技术的进步以及具有更好脑脊液屏障穿透性的全身治疗手段，改变了脑转移瘤的管理方式，使得之前的患者群体与当前的治疗实践代表性不足：例如，Yamamoto 等人证明了对于 5 – 10 个脑转移瘤的患者，立体定向放射外科的疗效与 2 – 4 个脑转移瘤的患者的相当，支持了立体定向放射外科扩大适应证的建议。 同时，具有良好中枢神经系统穿透性的全身治疗手段，如现代酪氨酸激酶抑制剂，降低了远处颅内复发的风险。越来越多的人认识到全脑放疗对神经认知的不良影响，这促使临床实践向单纯SRS治疗模式转变，这一点在当前的治疗指南中有所体现。 因此，现代评分体系必须考虑到局部控制的改善、延长的生存期，以及这些创新带来的新的预后和预测因素。我们的研究结果突显了预后评分在预测总生存期（OS）方面的表现存在差异。BSBM 这个基于仅系统性因素（如原发肿瘤控制和颅外转移）的简单评分，尽管没有包含脑转移特异性参数，但仍显示出显著的预后能力。11 相反，BMV 评分（量化颅内动态）在多个时间点对 OS 的预测价值很强。 黑色素瘤的 dsGPA（结合了系统性和局部因素）在诊断特异性评分中得到了独特的验证。9 这些结果表明，即使是纯粹的系统性参数，如 BSBM 评分，也能为未来的颅内动态提供见解，并最终反映在 OS 上。相反，通过 BMV 评分所反映的脑膜瘤的动态情况，可以作为整体肿瘤动态的指标，从而能够反映患者的总生存率预后。我们的研究结果强调，全身性和颅内疾病状况都会影响预后，这反映了颅外控制与颅内进展之间的复杂相互作用。我们还评估了所讨论的评分在预测全脑放疗（WBRTi）方面的能力，即未来是否需要进行挽救性全脑放疗。在 SRS 治疗之后，据报道在 12 个月后远处颅内复发率高达 63.8%，这需要进行密集的随访影像学检查，并可能需要重复进行 SRS。5，26，27，29，30 对于脑膜瘤的这种积极治疗管理显著降低了脑膜瘤对总生存率的直接影响以及神经系统的死亡频率：由于历史上的神经系统死亡率高达 30%，我们所采用的全面监测和对新病灶立即重新进行 SRS 的方法（如我们在集体研究中所执行的那样），能够实现低至 10%的神经系统死亡率。
然而，在不进行全脑放疗的情况下仅采用立体定向放射外科治疗，可能会引发严重的脑功能衰竭，这是一种潜在的风险，可能导致病情迅速恶化。在此背景下，能够区分哪些患者适合早期进行全脑放疗，而哪些患者仅采用立体定向放射外科治疗就足够了的评分，是非常有价值的。我们的研究结果表明，BMV 评分在可靠预测首次、第二次和第三次颅内复发时的各个时间点进行全脑放疗方面的预测价值最为突出。
为了便于临床应用，我们在首次复发时将连续的 BMV 评分进行了二分法处理，使用优化的切点值，从而消除了已有的三级风险分层中的“灰色区域”。与我们的验证分析结果一致，这种分层方法不仅适用于总生存期，也适用于未来全脑放疗的实施，因为这两个参数对于临床决策都至关重要。OS 的 BMV 阈值（8.5）明显低于全脑放疗的阈值（16.2）。将这些发现应用于临床情境中，如果 BMV 大于等于 9，则从生存角度来看更倾向于进行全脑放疗。但若将未来进行全脑放疗的潜在必要性作为主要的决定性参数来考虑时，单纯使用立体定向放射外科治疗（SRS）在脑转移瘤体积（BMV）约为 16 时仍是最为合适的。这种差异表明，BMV 直接反映了颅内疾病的发展动态，因此也是全脑放疗终点的体现，而总生存期（OS）则还受到颅外肿瘤负荷和全身治疗反应的影响。总之，密切的磁共振成像（MRI）监测结合重复的 SRS 可以有效地控制中等 BMV（即 9 – 16）患者的颅内疾病，至少在伴有进展性且可能致命的颅外疾病的情况下是暂时有效的。最终，在决定继续进行局部治疗还是早期进行全脑放疗时，应权衡生存预后和可能需要挽救性全脑放疗的可能性。
在我们的“CYBER-SPACE”试验中，现代系统性药物（如免疫疗法和颅内活性的酪氨酸激酶抑制剂）与 SRS 一起被系统性地纳入研究。正如之前发表的那样，这种组合并未增加治疗相关的毒性，并且与未接受免疫疗法或酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者相比，显著改善了总生存期（风险比 0.27）。这一发现表明，那些未将靶向系统治疗纳入考量的预后评分未能涵盖总生存期（OS）中最具相关性的预测因素之一。因此，此前在靶向系统治疗出现之前就已在患者群体中得到反复验证的若干预后评分，在我们的分析中并不具有预后作用，这并不令人意外。例如，Yamamoto 等人在 2014 年对一个大型群体进行验证的 RPA、SIR 和 M-RPA，或者 Schultz 等人在 2015 年和 Fritz 等人在 2018 年在重复进行的 SRS 情境下验证的 GPA 和 dsGPA。
某些预后评分的不均衡子组规模可能是我们当前分析的一个局限性。这在一定程度上是由于 CYBER-SPACE 试验的纳入标准导致某些预后组的患者被排除在外：KPS 评分低于 70（这是 RPA 为 III 类的主要决定因素）的患者未被纳入研究。另一方面，鉴于总体预后有限，这些患者亚组接受 SRS 的适宜性应进行严格评估。本研究的其他局限性包括其单中心设计以及患者数量相对较少。我们选择了广泛的纳入标准，即针对所有临床适合接受立体定向放射外科治疗的患者（不考虑组织学类型），以尽量减少选择偏差。然而，广泛的选择纳入可能导致我们的研究样本中某些较为罕见的组织学类型相对不足。我们的分析是首次对大量已确立的预后评分在一项由前瞻性试验统一治疗且采用多次全身性骨髓照射和现代全身性疗法的当代患者群体中的有效性进行系统评估。我们的发现表明，在现代环境中，这些评分大多缺乏预后价值，主要是因为没有考虑到现代靶向全身性治疗与立体定向放射外科治疗相结合的影响。鉴于这一不断变化的形势，有必要开发新的工具来评估预后并预测这一特定患者群体中的颅内疾病动态。
结论：
在所有肿瘤类型中，BMV 是唯一能够预测总生存期（OS）和全身放疗诱导缓解率（WBRTi）的指标。针对不同终点的 BMV 切点值可能有助于临床在继续进行立体定向放射外科治疗（SRS）与尽早进行全身放疗之间做出决策，但需要进一步的外部验证。
在针对接受预先及多次立体定向放射外科治疗的多发性转移瘤患者开展的随机 2 期 CYBER-SPACE 试验的这一预先设定的二次分析中，脑膜血管完整性评分（BMV）是唯一能够预测所有肿瘤类型患者的总生存期（OS）以及是否需要挽救性全脑放疗（WBRT）的指标。该 BMV 评分可在初次立体定向放射外科治疗后的首次、第二次、第三次和第四次远处颅内复发事件中进行验证。根据所选的终点（生存率或是否需要补救性全脑放疗）的不同，确定了两种不同的 BMV 分界值，这可能有助于临床决策，但需要外部验证。此外，针对黑色素瘤的 dsGPA 评分对 OS 和 WBRTi 预后具有有效性，而 BSBM 评分仅对 OS 有效。其他八种传统的预后评分，包括 RPA 和 GPA 评分，均未显示出预后价值，这可能是由于没有考虑到现代系统性治疗的影响。