《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》杂志2025 年6月24日在线发表美国Medical University of South Carolina的April N Taniguchi-Lo , Christian M Shannon , Charlotte I Rivers ,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗散发性前庭神经鞘瘤的失败：系统综述和荟萃分析。Failure of gamma knife radiosurgery for sporadic vestibular schwannomas: a systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1007/s00405-025-09527-1.）。
目的：
本综述旨在通过调查初始主要性和补救性（术后）病例的失败率、识别与治疗失败率增加相关的风险因素以及评估不良结局，来描述伽玛刀放射外科治疗（GKRS）的局限性。
听神经瘤（VS）是良性前庭耳蜗神经鞘瘤，其发病率呈上升趋势，每 10 万人年约有 3 至 5 例。这些肿瘤可能无症状，也可能表现为听力不对称下降、单侧耳鸣、共济失调、眩晕或头痛。由于临床病程多变，听神经瘤的治疗策略包括观察、立体定向放射外科治疗（SRS）、显微外科手术或这些策略的组合。
立体定向放射外科（SRS）是一种安全有效的治疗方法，对于较小的肿瘤，其长期生活质量结果和肿瘤控制率与传统方法的相当。高剂量放射治疗通常通过伽马射线以伽玛刀放射外科（GKRS）的形式进行，或者通过兆伏级 X 射线作为直线加速器（LINAC）系统的一部分进行，两种方式效果相当。
伽玛刀放射外科（GKRS）是实现前庭神经鞘留（VS）肿瘤控制最常用的方法，但其失败率在 2.4%至 14.7%之间不等。由于不同研究中对肿瘤控制的定义常常存在差异，因此很难评估 GKRS 的治疗效果。
本研究旨在量化散发性VS 患者中 GKRS 失败率，并探究导致治疗失败率较高的潜在因素。次要目标是评估包括与 GKRS 治疗相关的毒性在内的治疗结果。
方法：
根据PRISMA 指南，对 Cochrane 图书馆、PubMed、SCOPUS 和 CINAHL 中有关伽玛刀放射外科治疗散发性前庭神经鞘瘤的研究进行了系统检索。主要结局指标包括连续性指标（均值）、比例（%）和相对危险度（RR）及其 95%置信区间（CI）。
方法
本研究遵循了《赫尔辛基宣言》中所阐述的原则。由于本研究是对已发表文献的回顾性分析，因此无需获得机构伦理审查委员会的批准。此外，由于本研究无需获取知情同意书，所以也无需进行相关程序。
研究标准
本研究依照《系统评价与荟萃分析首选报告项目：PRISMA指南》 进行。为确定纳入研究的依据，两名作者（A.N.T. 和 C.M.S.）为以下数据库制定了详细的搜索策略：PubMed（美国国家医学图书馆、国立卫生研究院）、SCOPUS（爱思唯尔）、累积护理与相关健康文献索引（CINAHL – EBSCO）以及Cochrane 图书馆（威利）。所使用的检索策略结合了主题词（例如 PubMed 中的医学主题词 [MeSH]）和关键词，涵盖以下概念：伽玛刀、立体定向放射外科治疗和听神经瘤或前庭神经鞘瘤。PubMed 的检索策略在其他数据库中进行了修改，通过将 MeSH 术语替换为可用的适当主题词，并保持相似的关键词来实现。为识别更多文章，还对相关文章的参考文献进行了手工检索。参考文献被导出到 Covidence（Veritas 健康创新有限公司）——该审查管理软件中，用于研究选择，如图 1 所示。
入选标准
纳入了采用单次伽玛刀放射治疗（GKRS）治疗小儿及成人血管母细胞瘤（VS）患者的相关研究。若患者患有神经纤维瘤病 2 型（NF2）或伴有其他脑部肿瘤（如面部神经鞘瘤、脑膜瘤）则予以排除，以尽量减少同时进行的颅内治疗所带来的干扰因素。被排除的研究包括非英语文献、病例报告、综述、机器学习研究、重复研究、无法获取的文献或缺失统计数据的研究。如果研究中未明确肿瘤失败率或患者此前已接受过立体定向放射外科（SRS）治疗，则该研究不符合入选条件。两名评审员（A.N.T. 和 C.M.S.）独立评估摘要，以确定所有符合入选标准的文章，然后应用排除标准进行全文审查。如有冲突，由第三名评审员（S.A.N.）进行解决。
数据提取
两名评审员（A.N.T. 和 C.M.S.）独立进行了数据提取工作。所提取的数据包括作者、发表年份、研究设计、患者人口统计学信息（年龄、性别、肿瘤特征）、科斯分类、立体定向治疗规格、治疗失败率、毒性率。如有分歧，由第三名评审员（S.A.N.）进行解决。科斯分类根据肿瘤的位置及其对局部结构的影响进行分层。I 级肿瘤位于内耳道内（IAC），II 级肿瘤有耳道外延伸，III 级肿瘤在内耳道内和耳道外且与脑干接触，IV 级肿瘤导致脑干受受压[Grade I tumors are in the internal auditory canal (IAC), Grade II tumors have extrameatal extension, Grade III tumors are intra- and extrameatal that contact the brainstem, and Grade IV tumors result in brainstem compression]。根据之前的一项研究，治疗开始时的肿瘤体积被分为以下组别：< 0.8 立方厘米、0.8 – < 1.6 立方厘米、1.6 – < 3.2 立方厘米和≥3.2 立方厘米。使用平均肿瘤体积对上述类别进行排序。可用听力被定义为加德纳-罗伯逊（GR）I/II 级或美国耳鼻喉科-头颈外科学会（AAO-HNS）听力分级 A/B级。治疗失败的定义是：通过影像学检查发现肿瘤持续生长，且这种生长与短暂的放射后脑水肿有所区别。最常提及的失败标准为：单个平面内肿瘤增长超过 2 毫米、体积增加超过 10% 或体积增加超过 20%。然而，有 18 项研究并未给出肿瘤增长的具体定义。补救性治疗定义为在初次微手术治疗失败后使用立体定向放射外科（SRS）治疗。脑干的磁共振成像（MRI）T2 加权高信号被解释为与治疗相关的脑水肿。符合标准的文章经过严格评估，以使用牛津循证医学中心的标准来评估证据水平。偏倚风险根据非随机研究中的非随机研究风险偏倚工具（ROBINS-I）进行评估，以评价非随机研究。两名作者（A.N.T. 和 C.M.S.）对纳入的研究进行了独立的风险评估。评估的偏倚风险项目包括：因混杂因素导致的偏倚、研究参与者选择过程中的偏倚、干预措施分类中的偏倚、偏离预期干预措施的偏倚、数据缺失导致的偏倚、结果测量中的偏倚以及报告结果的选择偏倚。每个方面的偏倚风险被分为低、不明确或高三个等级。
统计分析
对连续指标（年龄）的荟萃分析是使用综合荟萃分析软件版本4（Biostat 公司，美国新泽西州恩格尔伍德）进行的。对比例（失败率）和相对风险（GKRS 治疗失败率与显微手术相比）的荟萃分析是使用 MedCalc 20.110（MedCalc 软件有限公司，比利时奥斯特登）进行的。每个指标（平均值/比例（%）/相对风险（RR）和 95%置信区间（CI））都根据受影响患者的数量进行加权处理。研究之间的异质性使用 I 2 统计量进行评估，固定效应（I2<50%）和随机效应（I2>50%）进行评估。此外，通过可视化检查漏斗图（因为偏倚会导致漏斗图的不对称性）和埃格尔检验（该检验统计学上检验这种不对称性）来比较加权比例，以比较失败率。潜在的发表偏倚通过查看漏斗图的视觉检查以及埃格尔检验进行评估。所有统计检验的 p 值<0.05 被认为表明具有统计学显著差异。
结果：
纳入了43 项研究（共 5619 名患者）。伽玛刀放射外科治疗（GKRS）用于初始主要的治疗（6.4% [95% 置信区间 4.8 – 7.7]）和补救性治疗（9.0% [5.9 – 12.8]）的失败率无显著差异（2.8%，[-0.2 – 6.9]，p = 0.06）。按影像学上不同阈值分层时，肿瘤体积增加超过 15% 的比例为 3.2% [2.1 – 4.6]，低于其他体积阈值的失败率（p = 0.0001）。影像学上脑干高信号提示的治疗后脑水肿是最常见的毒性反应（8.8% [7.1 – 10.8]），约四分之一的患者需要对症处理。新出现的颅神经不良反应包括三叉神经痛 4.9% [2.8 – 7.6%]、三叉神经麻木 4.3% [2.7 – 6.2%] 以及暂时性面瘫 3.2% [1.3 – 5.9%]。
检索并研究特征
如图1 所示，文献检索共识别出 1665 项独立研究。标题和摘要筛选剔除了 1170 项研究，随后对 495 项研究进行了全文筛选以确定其是否符合纳入标准。从 2002 年至 2023 年期间发表的总计 43 项研究（N = 5619）符合纳入标准，主要为回顾性队列研究，属于牛津证据分级 4 级（表 1）。大多数研究被评估为低风险，但由于数据缺失和报告结果选择方面的偏差，存在更大的潜在偏倚（图 2）。带有埃格尔检验的漏斗图（1.0，[95%置信区间 -0.2 – 2.2]，p = 0.09）显示所有研究均在漏斗图内，除了有一项几乎没有不对称性，表明几乎没有发表偏倚。
患者特征共有5619 名患者接受了 GKRS 治疗，其中 5356 名（95.3%）患者接受了初始治疗，263 名（4.7%）患者接受了补救性治疗。对于接受补救性治疗的患者，显微手术与补救性 GKRS 之间的间隔时间在 2 至 329 个月之间不等。在这些研究中，对于未完全切除后肿瘤出现复发的情况，补救性放射治疗的指征在 88%的病例中适用，而在进行完全切除的病例中则为 23%。
对于采用GKRS 作为主要治疗手段的患者，其平均年龄为 55.7 岁（范围在 11 至 91 岁之间），其中 48.3%（95%置信区间为 46.9%至 49.7%）为男性。根据 Koos 分类标准，I 级肿瘤的比例为 19.2%（1.7%至 49.2%），II 级为 19.8%（4.2%至 42.9%），III 级为 14.8%（4.7%至 29.3%），而 IV 级为 49.8%（16.7%至 83.0%）。
与初始主要治疗组相比，接受补救性GKRS 治疗的患者平均年龄为 52.9 岁（范围：15 – 79 岁），在男性比例方面与主要治疗组无显著差异（差异 5.3% [-0.9 – 11.3%]，p = 0.09）。在比较 GKRS 和显微手术的治疗结果时，不同研究中的平均监测期差异很大。例如，一项研究的 GKRS 后随访平均时长（19.6±5.1 个月）与术后监测时长（19.1±4.7 个月）相当（p = 0.6），而另一项研究对 GKRS治疗 后（43.8±22.8 个月）和术后（49.4±29.2 个月）的监测时间更长（p = 0.5）[23]。GKRS 治疗失败的相对风险为 0.4 [0.1 – 1.3]，（p = 0.1）。通过影像学检查发现，初始主要治疗组中 GKRS 治疗失败率为 6.1% [4.8 – 7.7%]，而补救治疗组为 9.0% [5.9 – 12.8%]（差异 2.8% [-0.2 – 6.9%]，p = 0.07）。
根据研究方法中所讨论的每项研究的放射影像学失败标准，对结果进行了进一步分析。当研究将影像学上GKRS 失败定义为肿瘤体积增加超过 15%时，其失败率为 3.2% [2.1 – 4.6%]，显著低于以下阈值所对应的失败率：10% 的体积增加（差异 4.8% [2.2 – 7.8%]，p = 0.0001）、20% 的体积增加（差异 6.0% [3.9 – 8.1%]，p < 0.0001）、2 毫米的肿瘤生长（差异 2.6% [0.1 – 5.7%]，p = 0.04）以及无任何大小阈值的肿瘤生长（差异 3.5% [1.9 – 5.0%]，p = 0.0001）（表 2）。GKRS 的结果还报告称，基于 20% 的体积膨胀失败标准（9.2% [4.0 – 16.1%]）的成功率低于研究中频繁报告的非特异性肿瘤生长（6.7% [4.9 – 8.8%]）（差异 2.5% [0.5 – 4.6%]，p = 0.01）。根据肿瘤体积对治疗失败进行分层的结果见表 2。与最小肿瘤体积相比，0.8 – < 1.6 cm³ 的肿瘤（差异 1.6%，[-2.8 – 6.8%]，p = 0.5）、1.6 – < 3.2 cm³ 的肿瘤（差异 0.6%，[-4.5 – 4.1%]，p = 0.8）以及≥3.2 cm³ 的肿瘤（p = 0.6）的失败率没有差异。肿瘤体积在 0.8 – < 1.6 立方厘米之间的患者，其治疗失败率与肿瘤体积在 1.6 – < 3.2 立方厘米之间的患者（差异为 2.2%，[-1.4 – 5.0%]，p = 0.2）以及肿瘤体积≥3.2 立方厘米的患者（差异为 0.2%，[-4.2 – 6.3%]，p = 0.9）的失败率相似。肿瘤体积在 1.6 – < 3.2 立方厘米之间与肿瘤体积≥3.2 立方厘米之间的患者之间的治疗失败率也无差异（差异为 2.0%，[-4.0 – 5.5%]，p = 0.4）。在初次治疗期间出现 GKRS 失败的患者中，74.7% [95% 置信区间 61.6 – 85.9] 需要进一步干预。在失败病例中，有 41.8% [26.9 – 57.5] 采用了额外的 GKRS 或其他 SRS 技术，而 47.2% [36.7 – 57.9] 的病例采用了显微手术。SRS 和显微手术的使用频率相当（差异 5.4% [-4.1 – 14.7%]，p = 0.3）。
除了治疗失败之外，还报告了与GKRS 在原发肿瘤治疗中的相关不良事件（AE），如头痛（3.5% [95% 置信区间 0.3 – 10]）和肿瘤内囊肿形成（6.1% [3.8 – 9.3]）。最常见的不良事件是脑干水肿，在 83 名患者中发生（8.8% [95% 置信区间 7.1 – 10.8]），其中 25.8% [16.9 – 36.3] 有症状表现。这些患者需要使用类固醇（12.5% [1.5 – 31.7]）或放置脑室腹腔（VP）分流管（7.0% [0.8 – 18.6]）。使用类固醇与放置 VP 分流管的频率没有差异（p = 0.2）。三叉神经痛和感觉功能障碍的发生率在患者中分别为 4.9% [2.8 – 7.6%] 和 4.3% [2.7 – 6.2%]（p = 0.4），分别具有相似的发生率。面部麻痹的恢复情况为暂时性 3.2% [1.2 – 5.9%] 和永久性 2.5% [0.9 – 4.7%]，而短暂的面神经痉挛为 3.9% [1.5 – 8.3%]。听力保存率在治疗后 1、3、5 和 10 年进行了评估，随着时间的推移听力有所下降（表 3）。治疗后 1 至 10 年的保存率下降了多达 57.0%。
讨论：
在本研究中，GKRS 的失败率在 3.2%至 9.2%之间，74.7%的治疗失败情况需要进一步干预。治疗失败的比例与初始治疗或补救治疗无关，且在选择用于 GKRS 治疗的较小体积肿瘤中也未见差异。鉴于针对肿瘤生长的各种放射学标准，大多数组的失败率相似，除了那些肿瘤体积膨胀超过 15%或 20%的患者。这表明在没有统一的肿瘤生长阈值的情况下，解读结果存在困难。GKRS 的治疗失败风险并不显著低于显微手术，平均而言，治疗失败发生在 1.6 至 6.2 年之间。脑干水肿中这种最严重的AE(副反应）在症状表现上较为明显，且在 25.8% 的患者中需要进行干预治疗。
作为一种成熟的治疗方案，GKRS 已证明其有效性，其总体失败率为 6.4%。有4项研究对手术切除与 GKRS 进行了对比评估，两组在治疗失败的相对风险方面并无差异。这一评估结果与之前关于较小的 VS（体积小于 3.0 厘米或容积小于 10.0 立方厘米）的文献一致，这些文献得出结论认为，显微手术和 GKRS 是控制肿瘤的安全且有效的方法，但没有明确指出其中一种方法更具优势。
GKRS 在预防小至中等大小（直径小于 3.0 厘米或体积小于 10.0 立方厘米）VS 的生长方面一直是最有效的，而显微手术通常用于切除较大的肿瘤。建议在决定采用 GKRS 还是显微手术时，应根据治疗目标以及患者的肿瘤生长预测因素、手术风险和症状负荷等因素来做出决策。
GKRS 失效的潜在原因已被确定为肿瘤体积大于 15 立方厘米或存在压迫脑干或脑室的肿块占位效应，但尚无关于先前切除和影像学特征的作用明确共识。在Yang等所做的一项研究中，将 GKRS 应用于微手术后的补救性治疗中，结果表明治疗失败的可能性较高；然而，Yeole等的一项研究得出结论称，初始主要治疗与补救性治疗的状况并无显著差异。在这篇关于散发性 VS 的综述中，初始主要组和补救性组的失败率并无差异（p=0.07）。这表明手术后的变化不会对 GKRS 治疗的成功产生负面影响，这对于考虑补救性治疗时具有重要的意义。然而，这项研究未能证实较高的失败率与较大的肿瘤体积之间存在关联，这可能是由于通常较小的 VS选择接受 GKRS 治疗的是，从而导致了样本偏差。当 GKRS 治疗失效时，需要采取额外的治疗措施来应对肿瘤的进展。
使用 SRS 治疗或手术切除进行再次治疗的频率与实现肿瘤控制的频率相似，这在预料之中，因为尚未对于在伽玛刀手术失败后如何进行再治疗达成共识。尽管有报道称重复进行伽玛刀放射外科治疗后会出现面部和三叉神经功能障碍的风险增加，但大多数患者仍能保持颅神经功能，而且有人认为重复进行伽玛刀治疗具有优势，因为其对肿瘤的累积辐射效应较为显著。伽玛刀复治能有效控制肿瘤，且并发症发生率低，因此建议用于直径小于 3.0 厘米的小至中等大小的血管畸形（VS）患者。复治的选型标准通常依据肿瘤大小而定，较大的肿瘤会通过手术切除，但颅神经功能障碍、放射副反应以及初次治疗导致的肿瘤粘连等可能是限制因素。
关于与 GKRS 相关的 AE（副反应），由于脑干靠近前庭听神经，因此脑干水肿是最常见的观察结果这一情况并不令人意外。脑干的单次剂量耐受量约为 12 – 15 Gy，而这一阈值通常很容易达到，因为前庭神经鞘瘤的处方剂量通常在 10 至 13 Gy之间。放射引起的影像学变化可能包括瘤周水肿、出血、假性进展或真正的肿瘤进展，这可能需要进一步治疗，如在当前研究的 25.8%的患者中所见。出现与脑水肿相关症状的患者通常会接受短期类固醇治疗或进行 VP 分流术，这就是为什么患者应适当监测这种并发症的原因。
在纳入的研究中，新发三叉神经病变的发生率因肿瘤大小和所接受的放射剂量的范围而异。神经痛（4.9%）和感觉障碍（4.3%）的发生率与之前的研究结果（0.0 – 14.0%）一致，这表明 GKRS 治疗能够保留颅神经功能。此外，超过 95%的患者中面神经功能完好，这一保留率优于切除术后的保留率（68.0%），并且能够极大地提高生活质量。然而，由于耳蜗受照的辐射暴露，听力损失是难以避免的，这一点从听力能力随时间的下降（表 3）中可以看出。已确定的风险因素，如肿瘤增大、患者年龄、耳蜗受照剂量和 GR 分级，会极大地影响听力结果。由于大多数患者在治疗后 10 年内听力会下降，因此应长期监测听力保留情况，但最近的一项综述发现，GKRS 治疗在稳定听力能力方面比分次放疗和手术更有效。
由于研究的异质性较大，遇到了一些局限性。检索标准限制了患者群体，并排除了同时患有颅内肿瘤的患者，以尽量减少混淆治疗的影响。许多研究未能根据治疗阶段（如初始主要性与补救性）对患者进行细分分类，因此被排除在分析之外。我们旨在评估一致性指数，并探究其与毒性反应发生频率之间的潜在关系，但由于适形性指数的报告数据过于稀少，我们未能完成此项评估。此外，由于缺乏足够的数据，也无法进行回归分析以评估风险因素（如肿瘤大小）与治疗失败之间的关系。关于治疗前和治疗后的听觉及前庭副作用的报告存在不一致之处。在本研究中，仅收集了治疗后的不良事件数据。
结论：
伽玛刀放射外科治疗散发性前庭神经鞘瘤效果显著，失败率低。我们的研究结果表明，治疗时机对失败率无影响，对于较小的肿瘤，其失败率也相当。伽玛刀放射外科治疗安全，不良反应极少，如颅神经功能障碍、需要再次治疗或其他放射性毒性反应。
本研究表明，GKRS 治疗失败的情况不受初始主要治疗与补救治疗时间的差异影响，而且对于所评估的较小肿瘤，其治疗结果也大致相同。当根据常见的肿瘤生长阈值对失败率进行分类时，会发现存在一定的差异，这促使人们考虑为治疗后的生长设定一个统一的阈值。GKRS 是治疗散发性 VS 的一种极佳选择，其治疗效果能最大程度地减少颅神经功能障碍、放射性毒性以及再次治疗的需求。