《Advances in Radiation Oncology》2025 年5月10日在线发表美国Duke University Medical Center的Jamiluddin J Qazi , David J Carpenter , Jim Leng , 等撰写的《多中心立体定向放射外科治疗胃肠道脑转移瘤后的疗效。Multi-institutional Outcomes after Stereotactic Radiosurgery for Gastrointestinal Brain Metastases》（doi: 10.1016/j.adro.2025.101795.）。
目的：
比较胃肠道与非胃肠道肿瘤脑转移瘤患者接受放射外科治疗后的结局。
多达40% 的癌症患者会出现脑转移瘤（BMs）。标准治疗通常包括立体定向放射外科（SRS），有时会结合手术切除。 经过 SRS 治疗的肿瘤控制率通常很高，但与全脑放疗相比，远处颅内进展（ICP）的风险有所增加。典型的治疗和监测建议通常相对统一，不考虑患者的具体特征，尽管已经开发出用于患者个性化医疗的工具，但对于原发胃肠道（GI）肿瘤所致脑转移瘤患者的适用情况却知之甚少。
尽管胃肠道癌症在美国新发癌症诊断病例中约占10%，但该人群中脑转移的发生率相对较低，大多数研究报道的发生率低于 10%。尽管关于胃肠道脑转移患者的群体描述数据很少，但一般认为其预后相对较差，且受体能状态、年龄、颅外转移和脑转移数量的影响。此外，对于这些患者接受标准治疗（如立体定向放射外科）后的结局以及适当的治疗后监测，人们知之甚少。
为了更好地了解胃肠道脑转移瘤患者的预后和结局，我们对接受放射外科治疗的大型多中心患者队列进行了分析。我们旨在了解治疗肿瘤控制率、治疗后毒性反应以及远处颅内进展率。在此，我们报告研究结果。
方法与材料：
回顾性队列研究，纳入2015 年 1 月至 2020 年 12 月期间完成初次放射外科治疗的患者，随访数据收集至 2022 年 11 月。研究机构为多中心学术转诊中心。主要结局指标为总生存期和颅内无进展生存期，采用 Kaplan-Meier 法计算。进展定义为放射外科治疗后影像学检查提示复发，由临床多学科共识确定。采用 Cox 比例风险模型评估结局指标与协变量之间的关联。
在获得我们医院伦理审查委员会（00108434）的许可后，我们对 2015 年 1 月至 2020 年 12 月期间在两家医疗机构完成初始（initial ）立体定向放射外科治疗（SRS）疗程的所有患者进行了回顾性研究。接受过脑转移瘤切除术、既往的全脑放疗（WBRT）、单次 SRS 和分多次SRS 治疗的患者均被纳入研究。
本系列中的所有SRS 都是通过无框架直线加速器技术进行的。剂量选择由负责放疗的放射肿瘤学家决定。人口统计学变量、临床变量和日期均通过病历审查手动获取。数据使用 REDCap 数据库工具进行收集和管理。人口统计学和临床变量从 SRS治疗 之前的记录中手动收集，包括以下内容：年龄、性别（出生时生物学上确定的）、种族、Karnofsky一般表现状态（KPS）、脑转移瘤数目、颅内和颅外转移负荷、脑转移瘤出现与主诊断之间的间隔、涉及的颅外病灶数目、颅外疾病的控制情况、SRS治疗之前的全身治疗、SRS治疗之前的脑部病变切除情况、WBRT 之前的全身治疗情况。所有脑膜瘤的计划靶区（PTV）以及立体定向放射外科治疗（SRS）后的全身治疗。请注意，最初的诊断依据病理报告、SRS治疗后的颅内压力（ICP）评估、SRS治疗后颅外进展情况以及 与SRS治疗相关毒性反应。这些情况是通过回顾记录的症状、检查结果、影像学报告以及/或任何可用的病理报告，在多学科临床共识的基础上确定的。数据缺失的患者被排除在外。患者群体和变量收集方法已在之前的文章中有所描述。
患者特征通过连续变量的中位数、分类描述符的频率和百分比来总结。颅内压（ICP）定义为经过多学科对脑部磁共振成像（MRI）的综合评估后，任何提示脑转移瘤复发的进展性或新出现的病变。生存分析从立体定向放射外科（SRS）完成的时间开始，并采用Kaplan–Meier方法进行。在 ICP 分析中，患者在死亡日期时被终止观察。在颅内无进展生存期（iPFS）分析中，任何 ICP 或死亡都被记录为一个事件。采用 Cox 比例风险模型来评估总体生存率（OS）、iPFS 与协变量之间的关联。使用候选预测因子以逐步方式进行多变量模型构建，并且 alpha 值小于 0.05。所有分析均使用 JMP Pro 软件（版本 17）进行。
结果：
本研究纳入了1281 名非胃肠道肿瘤患者和 102 名胃肠道肿瘤患者，其中 45.1% 为结直肠癌，33.3% 为食管癌，其余 21.6% 为其他部位。胃肠道肿瘤患者更年轻（平均年龄 59.1 岁对 63.5 岁，P = 0.001），男性比例较高（56.9% 对 44.3%，P = 0.014），接受过全身治疗的比例较高（73.5% 对 63.9%，P = 0.049），且在放射外科治疗前切除脑转移瘤的比例较高（45.1% 对 25.0%，P < 0.001）。胃肠道肿瘤患者的中位总生存期为 5.4 个月（95% 置信区间，3.8 – 7.7），低于非胃肠道肿瘤患者的 10.6 个月（95% 置信区间，9.3 – 11.6，P < 0.0001）。在多变量模型中，胃肠道肿瘤患者的总生存期比非胃肠道肿瘤患者的差（风险比，1.92；P < 0.0001；95% 置信区间，1.53 – 2.41）。胃肠道肿瘤患者的中位颅内无进展生存期为 6.2 个月（95% 置信区间，4.0 – 9.6），低于非胃肠道肿瘤患者的 12.3 个月（95% 置信区间，10.8 – 13.9；P = 0.0002）。在多变量模型中，胃肠道肿瘤患者的颅内无进展生存期比非胃肠道肿瘤患者的差（风险比，1.60；95%置信区间为 1.20 – 2.14；P = 0.0013）。原发结直肠癌患者或原发食管癌患者的结局与其他所有胃肠道原发患者的结局相比，均无显著差异。
我们统计了2015 年 1 月至 2020 年 12 月期间完成 SRS 治疗的 1383 名患者，其中患者的中位随访时间为 9.93 个月（95%置信区间为 9.08 至 10.99）。在整个研究人群中，有 102 人（7.4%）的肿瘤起源于胃肠道原发灶。在这些胃肠道原发灶中，46 例（45.1%）为结直肠癌（CRC）起源，34 例（33.3%）为食管起源，其余 22 例（21.6%）来自其他胃肠道部位，包括肛门（6.9%）、胰腺（5.9%）、胃（4.9%）、不明来源的胃肠道（2.9%）以及肝细胞癌（1.0%）。在 1201 例非胃肠道原发灶中，54.7%（n = 757）为肺癌，14.7%（n = 203）为乳腺癌，7.9%（n = 109）为泌尿生殖系统癌，7.2%（n = 100）为皮肤/黑色素瘤。
表1 汇总了胃肠道（GI）和非胃肠道（non-GI）队列中的人口统计学因素和临床参数。胃肠道脑转移瘤（BM）患者更年轻（平均年龄 59.1 岁对 63.5 岁，P = 0.001），男性比例更高（56.9% 对 44.3%，P = 0.014），从初次诊断起更早出现脑转移瘤症状（62.7% 对 47.5%，P = 0.016），颅外转移更多（平均 1.9 次对 1.6 次，P = 0.003），在 SRS治疗 之前接受过全身治疗（73.5% 对 63.9%，P = 0.049）或 BM 切除术（45.1% 对 25.0%，P < 0.001），所有 BM 的 PTV 更大（平均 20.3 立方厘米对 15.0 立方厘米，P = 0.013），并且在 SRS 治疗之前接受过全脑放疗（WBRT）的可能性更低（3.9% 对 10.8%，P = 0.028），在 SRS 之后接受全身治疗的可能性更低（54.9% 对 68.9%，P = 0.004）。
表1.患者人口统计信息。
胃肠道肿瘤患者的中位总生存期为5.4 个月（95%置信区间：3.8 – 7.7），显著低于非胃肠道肿瘤患者的 10.6 个月（95%置信区间：9.3 – 11.6；P < 0.0001，图 1）。胃肠道肿瘤患者 12 个月的生存率为 22.6%，而非胃肠道肿瘤患者的生存率为 46.2%。在使用年龄、性别、种族、KPS 评分、转移负荷、在 SRS 治疗之前接受的全身治疗、在 SRS 治疗之前接受的全身治疗、在 SRS 治疗之后接受的全身治疗、脑转移瘤的 PTV、在 SRS 治疗之前进行的切除、在 SRS治疗 之前进行的 WBRT 以及脑转移瘤的数量等候选预测因素进行逐步多变量模型分析后，胃肠道肿瘤患者与非胃肠道肿瘤患者的中位总生存期存在显著差异（风险比为 1.92；P < 0.0001，95%置信区间为 1.53 – 2.41；见表 2）。
图1 。总体生存率，有脑转移组与无脑转移组。对患有脑转移瘤并接受立体定向放射外科治疗的患者（分为有脑转移组和无脑转移组）进行的总体生存率比较。有脑转移组的总体生存率较低。缩写：GI = 胃肠；SRS = 立体定向放射外科。
表2.总体生存率多元回归分析。
来自胃肠道原发肿瘤的脑转移瘤转移患者，其无进展生存期（iPFS）也较短。仅有 2 名胃肠道患者（2.0%）在先前的立体定向放射外科治疗（SRS）部位出现了脑转移，而 141 名（11.0%）非胃肠道患者在先前的 SRS 治疗位置出现了脑转移（优势比为 0.162；P < 0.002）。胃肠道患者的整体无进展生存期中位数为 6.2 个月（95%置信区间：4.0 – 9.6），而非胃肠道患者的为 12.3 个月（95%置信区间：10.8 – 13.9；P = 0.0002，图 2）。胃肠道患者 12 个月的无进展生存率为 18.5%，而非胃肠道患者的为 42.0%。在控制了之前所列相同候选预测因素的逐步多变量模型中，胃肠道患者的与非胃肠道患者的无进展生存期显著不同（风险比为 1.60；95%置信区间为 1.20 – 2.14；P = 0.0013，表 3）。与所有其他胃肠道原发肿瘤患者相比，原发结直肠肿瘤患者或原发食管肿瘤患者的无进展生存期没有显著差异（见图E1、E2）。似乎结直肠癌脑转移瘤患者的整体无进展生存期有所改善（P = 0.082），而食管癌患者伴有脑转移瘤的无进展生存期则比其他胃肠道脑转移瘤患者更差（P < 0.001）。
图2。伽玛刀治疗组与非伽玛刀治疗组的颅内无进展生存期，。对患有脑转移瘤并接受立体定向放射外科治疗的患者，比较伽玛刀治疗组与非伽玛刀治疗组的颅内无进展生存期。伽玛刀治疗组的颅内无进展生存期较差。缩写：GI = 胃肠；SRS = 立体定向放射外科。
表3.颅内进展多元回归分析，
讨论：
我们对接受立体定向放射治疗（SRS）治疗的来自胃肠道和非胃肠道原发部位的骨肉瘤患者进行了回顾性多机构分析，结果发现，来自胃肠道原发部位的骨肉瘤患者的总生存期（OS）和局部控制率（ICP）均低于其他原发部位类型患者。我们还发现，局部控制率几乎总是由远处的骨肉瘤转移所致，而非局部转移所致。据我们所知，这是唯一一项专门比较来自胃肠道和非胃肠道原发部位的骨肉瘤患者在接受 SRS 治疗后的治疗结果的研究。
针对胃肠道原发癌患者接受脊髓刺激术后的治疗效果，目前的研究成果非常有限。这些研究普遍显示，患者的中位总生存期在 5 至 7 个月之间，10、11、12、13、14 这与我们针对胃肠道患者得出的 5.4 个月的中位生存期结果相近。需要注意的是，这几乎是所有其他原发部位患者中位生存期（10.6 个月）的一半。此外，在多变量分析中，我们发现这种生存期差异依然存在。其他影响生存期较差的显著因素包括年龄≥65 岁、KPS 评分<80、总转移病灶数>5 个以及在脊髓刺激术时存在>1 个胃肠道原发癌。在对最初关于接受脊髓刺激术治疗的胃肠道原发癌患者的预后因素的开创性分析进行更新后，Sperduto 等人 9 发现，在 792 名胃肠道原发癌患者中，中位生存期约为 8 个月。他们发现 KPS 评分<80、年龄≥60 岁、有颅外转移以及在脊髓刺激术时存在>3 个胃肠道原发癌与较差的预后相关。对于胃肠道患者而言，我们的中位生存期缩短了 3 个月；然而，我们提出的较差生存率的显著预测因素与 Sperduto 等人的研究结果非常相似。
需要注意的是，哪些因素可能对胃肠道肿瘤患者的总体生存率产生影响。此前的研究表明，源自胃肠道的脑转移转移患者的生存期不如其他原发部位的脑转移转移患者长，这很可能是因为全身性疾病带来的负担所致。15、16、17、18 在我们的研究中，胃肠道肿瘤患者确实有更多的颅外转移病灶，并且在接受立体定向放射外科治疗之前更有可能已经接受过全身治疗。这种全身性疾病的历史和之前的大量治疗可能都导致了立体定向放射外科治疗后的更差总体生存率。此外，还表明从胃肠道原发癌确诊到脑转移转移发生的时间间隔较长（定义为超过 1 年），与该人群的较差生存率相关。 我们在多变量分析中试图控制这一时间间隔，但在我们的模型中它并不显著，可能是因为我们同时考虑了之前的治疗史和全身性疾病负担。
我们发现，胃肠道肿瘤患者的整体无进展生存期（iPFS）中位值为 6.2 个月，这一数值再次仅为非胃肠道肿瘤患者 12.3 个月的近一半。在先前的研究中，治疗部位的局部控制率较高，大多在 80%至 95%之间，这与本研究队列中治疗部位的约 80%的报告控制率相似，此前也有相关报道。需要指出的是，在本研究中，仅有 2%的胃肠道肿瘤患者治疗部位出现病变进展，因此大多数脑部的孤立性病灶（ICP）是远处扩散的。许多先前的研究并未评估治疗部位以外的脑部远处进展情况；有两项这样的研究显示，其 iPFS 与我们的研究结果相似。 我们发现，年龄≥65 岁、在立体定向放射外科（SRS）治疗时已有 1 个以上脑部转移瘤以及在 SRS 治疗前接受过全身治疗与 SRS 后 iPFS 增加的风险相关。关于该人群孤立性病灶（ICP）的预后因素的文献较为匮乏；还需要进一步的研究来验证我们的发现。
值得注意的是，在我们以及斯佩多托等人所做的研究中，患有多种脑转移瘤的患者其总生存期（OS）均更短，无进展生存期（iPFS）也更差。在初次诊断时，胃肠道（GI）患者通常不会通过脑部磁共振成像（MRI）进行常规分期，除非他们出现神经症状。有可能的是，那些在诊断时未被发现的亚临床脑转移瘤患者可能会被遗漏。此外，鉴于胃肠道原发性癌症中脑转移瘤的发生率相对低于其他癌症类型的，医生们在这一人群中的脑部 MRI 检查阈值可能相对较高，从而导致检查延迟。这两种情况都可能导致在立体定向放射外科（SRS）治疗时脑部转移瘤负担加重，进而导致较差的无进展生存期（iPFS）和总生存期（OS）。需要进一步的研究来优化这一人群的颅内分期时机，因为其预后较差。
当我们将结直肠癌患者和食管癌患者与其他所有胃肠道原发性疾病患者进行比较时，未发现颅内压（ICP）存在显著差异。有迹象表明，结直肠癌患者颅内压情况可能较好，而食管癌患者颅内压可能较差，但这两点均未达到统计学显著水平。此前的研究有限证据显示，腔内原发性疾病患者的预后可能更好（that luminal primaries may have better outcomes.）。
本次研究有几个值得注意的优点。其一，我们的研究对象涵盖了来自美国不同地区的多所医疗机构的真实世界患者样本。其二，这是唯一一项专门比较胃肠道疾病患者与非胃肠道疾病患者在脑转移瘤治疗方面的生存率和无进展生存率的研究。因此，它为有关胃肠道患者骨肉瘤治疗的研究成果增添了新的内容。
我们的研究存在一些局限性。其中一项是，在我们的非胃肠道疾病组中，大多数患者（54.7%）为肺部原发性疾病患者。新型的全身性疗法，如免疫疗法和靶向疗法，在某些转移性患者群体中（例如肺癌患者）已显示出显著的疗效。这可能会对我们的研究结果产生影响，并且我们的研究可能无法在这些人群之外具有普遍适用性。我们还发现，胃肠道疾病患者，并且之前曾接受过全身性治疗的在进行立体定向放射外科治疗（SRS）时更有可能出现颅外疾病。这些在先前的研究中已被证明与较差的生存率相关，并且可能影响我们的总生存率（OS）结果，尽管我们在多变量模型中试图对其进行控制。 此外，在我们的无进展生存期（iPFS）分析中，死亡被当作一种删失事件而非竞争风险来处理；因此，这可能导致胃肠道疾病患者的 iPFS 率增加。最后，需要更大规模和前瞻性研究来验证我们的结果。
结论：
在多中心立体定向放射外科治疗队列中，胃肠道来源的脑转移瘤患者的总生存期和颅内无进展生存期均劣于非胃肠道来源的脑转移瘤患者。这些数据可能有助于治疗决策和放射外科治疗后的监测。
总之，这是首次专门比较初始立体定向放射外科治疗胃肠道原发肿瘤与非胃肠道原发肿瘤所致脑转移瘤患者后结局的研究。我们发现胃肠道肿瘤患者的总生存期和无进展生存期较差。此外，年龄较大、一般表现状态较差以及多发脑转移瘤的胃肠道肿瘤患者生存期较短，这与之前发表的研究结果一致。我们的数据表明，在立体定向放射外科治疗胃肠道肿瘤脑转移患者后出现不良结局的风险较高，可能需要加强监测和肿瘤治疗。我们建议所有合适的胃肠道肿瘤脑转移患者转诊至合适的中心接受多学科综合治疗。