《Journal of Neurooncology》杂志 2025 年5月23日在线发表Bern University Hospital, University of Bern, 的Levin Häni , Danial Nasiri, Antonia Gächter ,等撰写的《对术后立体定向放疗时代重要功能区脑转移瘤切除策略的再思考：与非重要功能区脑转移瘤的比较分析Reconsideration of the resection strategy of eloquent brain metastasis in the era of postoperative stereotactic radiotherapy: a comparative analysis with non-eloquent metastasis》（doi: 10.1007/s11060-025-05075-0. ）。
目的：
为降低脑转移瘤完全切除术后的复发率，提倡切除手术到安全边界。当切除肿瘤转移灶时，这种方法并不总是可行的。我们的目的是评估切除转移瘤后的复发率，术后对切除瘤腔进行立体定向放疗。
脑转移瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，高达25%的转移性恶性肿瘤患者发生脑转移。以前，手术切除后全脑放疗（WBRT）是1 – 3个转移瘤患者的标准治疗方法。与单纯WBRT相比，手术切除后WBRT的生存率和功能独立性较高，复发率较低。尽管脑转移瘤被认为以一种明确的方式生长，但也有报道称在主要肿瘤肿块之外有浸润性生长。因此，如果不给予辅助放疗，1年后完全切除后复发的患者高达57%。为了降低复发率，许多外科医生主张切除延伸至正常脑内约3-5毫米的额外安全边界。
立体定向放射外科（SRS）在脑转移瘤患者治疗中的引入为神经肿瘤学家的装备增加了一个强大的工具。对于切除瘤腔最大直径小于4-5 cm的转移灶，对切除瘤腔进行单次SRS治疗或术后立体定向分割放疗（SFRT）已取代WBRT。术后SRS/SFRT结合了局部控制优于观察、认知副作用小于WBRT的优点，生存期与WBRT后的相当。
术后进行SRS/SFRT时，通常在切除瘤腔和残余总肿瘤体积（GTV）周围增加2mm的切缘外扩，以确定计划靶体积（PTV）。当使用SRS/SFRT照射手术瘤腔而不是术后WBRT时，需要重新评估切除脑转移瘤周围安全边界的做法。此外，切除转移灶时，切除安全边缘是不可行的。
我们研究的目的是比较重要功能区和非重要功能区在切除术后再进行SRS/SFRT照射切除瘤腔的转移瘤的复发率。因为在进行转移性肿瘤手术时，至少部分地忽略了手术的安全界限，所以我们认为转移性肿瘤的位置可以代替不完全安全界限的切除。我们假设重要功能区和非重要功能区转移的复发率相似，因为两种情况下术后SRS/SFRT都包含潜在的浸润区。这些复发率的数据可以影响外科医生在切除转移瘤时的策略。
方法：
我们回顾性地纳入2010年至2022年期间接受大体全切除术和术后立体定向放疗的1-3个脑转移瘤患者。主要终点为局部无复发生存期（LRFS）。次要终点是总生存期和远端脑无失效生存期。患者根据转移部位分为重要功能区型和非重要功能区型。根据我们医院实践，定位重要功能区后的治疗被认为是没有手术安全界限的切除术的替代方法。
我们纳入了2010年1月1日至2022年12月31日期间在我们机构接受治疗的连续脑转移瘤患者。纳入标准为(i) 1 – 3个脑转移瘤，其中至少1例接受手术治疗，（ii）术后MRI造影增强证实大体全切除（GTR）， （iii）术后对手术瘤腔进行SRS/SFRT治疗，（iv）对未切除的脑转移灶进行SRS/SFRT治疗（最多2例），(v)年龄≥18岁，（vi） Karnofsky一般状态(KPS)≥70。
我们排除了以下患者：(i)仅行活检或次全切除术，（ii）术后未给予SRS/SFRT， （iii）以>10次分割放射治疗，（iv）既往有头部放射治疗史，(v)没有影像学和临床随访数据，或（vi）拒绝普遍同意科学使用其健康相关数据。
放射治疗
使用机器人（CyberKnife, Accuray, Sunnyvale, California）或传统的直线加速器系统（Novalis, BrainLAB, Munich, Germany）对手术瘤腔进行单次SRS或大分割术后SFRT。一般来说，PTV < 15 ml的患者进行单次SRS，而PTV≥15 ml的患者在3、5、6或10次SFRT中进行大分割。对于使用Novalis系统进行的治疗，剂量被按80%等剂量线处方。对于射波刀治疗，剂量通常按60-80%等剂量线处方。为了便于治疗方案之间的比较，假设肿瘤α/β比为10，计算每个瘤腔的生物效应剂量（BED）。靶区勾画和剂量处方遵循国际共识指南，放疗程序按照Bachmann等人先前的描述进行。简而言之，使用对比后的薄层（1mm）钆增强T1加权和T2加权MRI序列来描绘靶体积，并融合0.75 mm层厚的计划CT扫描。GTV被定义为切除瘤腔，包括手术通道和瘤腔周围的任何增强区，以及邻近的硬脑膜。在GTV上添加2mm的边缘外扩以创建PTV。
数据分析
我们分析的主要终点是局部无复发生存（LRFS）。局部复发被定义为手术床上出现新的结节性对比增强。如果影像学发现不明确，随访扫描包括高级影像学检查用于区分复发和放射性坏死。次要结局是总生存期和无脑远处失效生存期。脑远处失效被定义为在MRI或CT上出现新的、非连续性病变，或者相对于现有的、未切除的病变，最长直径至少增加20%。患者每隔3个月接受定期临床和影像学随访。如果最后一次可用的随访成像显示没有肿瘤生长，则在此时间点删除数据。
临床数据从研究所的电子患者数据管理系统中提取。我们收集了患者的性别、年龄、KPS、出院时的神经功能缺损、原发组织学、脑转移的位置和数量，以及分次数、单次剂量、总剂量、BED、处方等剂量和PTV大小的信息。从治疗计划系统收集放射治疗数据，确保对剂量学参数和治疗方案进行详细评估。
根据机构指南，转移在非重要功能区的位置切除安全边缘外扩高达3-5毫米。相比之下，根据我们的机构实践，在重要功能区部位切除肿瘤的患者通常至少在部分切除瘤腔中具有不完全的安全边界（图1）。我们认为以下脑区是重要功能区的：初级感觉皮层、初级运动皮层、语言区、视觉皮层，以及脑干、下丘脑、丘脑、内囊、小脑脚和小脑深部核。转移在或邻近这些区域被认为是重要功能区的。为了进行额外的敏感性分析，我们比较了高度运动性重要功能区转移和非重要功能区转移。高度运动的位置被定义为部分或完全转移到中央前回。
图1。切除重要功能区性和非重要功能区性转移瘤。轴位T1加权MR造影术显示明显转移（A和B）和非明显转移（C和D）。转移瘤(A)在没有安全界限的情况下被切除，术后切除瘤腔相对较小(B)。相比之下，非转移瘤(C)被切除时具有额外的安全边界，导致更大的切除瘤腔(D)。
统计数据
采用SPSS （IBM, Version 28.0）统计软件进行统计分析。描述性统计包括计算正态分布数据的平均值和标准差，以及偏态数据的中位数和上下四分位数的四分位数间距（IQR）。正态分布采用Q-Q图和箱形图进行图形评估，并采用Shapiro-Wilk检验进行分析。
对于连续数据的双向比较，我们使用Mann-Whitney u检验。名义变量组间比较采用卡方检验或费雪精确检验。
Kaplan-Meier分析用于评估预后参数与切除情况、患者特征和肿瘤特征之间的关系。分类变量采用log-rank检验，连续变量采用单变量Cox回归。对于多变量分析，基于有目的选择的变量进行Cox回归，单变量p值阈值为0.20。
我们首先通过重新分析源数据来解决缺失的值，如果没有可检索的值，则通过两两删除来解决。
数据可用性
研究数据是可用的，并将在其他研究者提出合理要求时共享，以重复结果。
结果：
我们纳入193例患者的201个切除转移灶。有重要功能区者95例（47.3%），无重要功能区者106例（52.7%）。Kaplan-Meier分析显示，重要功能区型和非重要功能区型转移瘤的LRFS差异无统计学意义（HR 0.821, 95%-CI 0.447-1.507, p = 0.523）。术前肿瘤体积增大与LRFS恶化相关（HR 1.015, 95% CI 1.001 ~ 1.028, p = 0.033）。重要功能区型的和非重要功能区转移瘤的次要终点没有差异。
患者人群
在研究期间，466名患者接受了脑转移瘤切除术。排除后，最终的研究人群包括193患者例的201个切除瘤腔（图2）。中位年龄64.0岁（IQR 55.0-72.1）。女性93例（48.2%）。原发肿瘤94例（48.7%），黑色素瘤27例（14.0%），乳腺癌19例（9.8%），结直肠癌17例（8.8%），肾细胞癌7例（3.6%），其他29例（15.0%）。中位随访时间为19.4个月（IQR 9.8-35.3）。
图2。学习流程图
术后单次SRS治疗应用于85个切除瘤腔，中位剂量为18 Gy (IQR 15.0-18.0)，中位BED为50.4 Gy （IQR 37.5-50.4）。对116个切除瘤腔进行多次SFRT，单次中位剂量为6.0 Gy (IQR 6.0 – 6.0)，总中位剂量为30.0 Gy (IQR 27.0-30.0)， BED中位剂量为48.0 Gy （IQR 43.7-48.0）。术后采用SFRT治疗的患者中分，3次组25例（21.6%），分5次组79例（68.1%），分6次组6例（5.2%），分10次组6例（5.2%）切除瘤腔。
201例切除转移瘤中，重要功能区型95例（47.3%），非重要功能区型106例（52.7%）。重要功能区部位依次为：运动（n = 36）、视觉（n = 26）、感觉（n = 15）、语言（n = 14）、小脑深部核（n = 2）、丘脑（n = 1）和内囊（n = 1）。除了更常见的神经功能障碍伴转移瘤(84.2% vs 36.8%；p < 0.001)，重要功能区型和非重要功能区型转移表现出相似的特征（表1）。在神经功能障碍患者中，69.7%的非转移性患者在30天内神经功能恢复，而转移性患者的这一比例为50.0% （p = 0.058）。统计学上，重要功能区型和非重要功能区型转移之间的处方等剂量存在差异，前者组中有更多的异常值。这是由于在前一组中更频繁地使用机器人直线加速系统，其中剂量通常被规定为60-80%等剂量线，而传统直线加速系统的固定处方为80%等剂量线。
表1非重要功能区性和重要功能区性转移瘤的基线特征
局部无复发生存（LRFS）
重要功能区转移瘤的局部复发率为19/95(20%)，非重要功能区转移瘤的局部复发率为24/106 (22.6%)（p = 0.684）。在局部复发的肿瘤中，整个队列的中位局部复发时间为9.6个月（IQR为5.7-18.5）。Kaplan-Meier分析显示，重要功能区型和非重要功能区型转移患者的LRFS差异无统计学意义（HR 0.821, 95%-CI 0.447-1.507, p = 0.523，图3）。此外，个体重要功能区和非重要功能区转移瘤之间无差异（p = 0.910）。重要功能区型转移瘤1年局部控制率为84.4%，非重要功能区型转移瘤为83.5%。2年局部控制率：重要功能区型为73.3%，非重要功能区型为70.7%。
图3。主要结局的Kaplan-Meier分析。Kaplan-Meier局部无复发生存率分析发现，切除后重要功能区转移灶和非重要功能区转移灶及术后SRS/SFRT无差异（p = 0.523）。
表2给出了变量与LRFS相关性的单变量和多变量分析结果。在单变量模型中，只有术前肿瘤体积增大与LRFS恶化相关（HR 1.015, 95% CI 1.001-1.028, p = 0.033）。在多变量模型中，术前肿瘤体积增大与较差的LRFS保持相关性（HR 1.019, 95% CI 1.004-1.034, p = 0.014）（表2）。
表2单变量和多变量分析各变量与局部无复发生存率之间的关系。
敏感性分析仅比较高度运动重要功能区转移（n = 20）和非运动重要功能区转移（n = 106），估计复发率（25% vs 22.6%, p = 0.779）和LRFS （HR 1.055, 95% CI 0.399-2.791, p = 0.913）无差异。
总生存期
在重要功能区转移瘤患者中，61.1%的患者在随访期间死亡，而非重要功能区转移瘤患者的死亡率为62.3% （p = 0.860）。整个队列的中位总生存期为19.4个月（IQR 9.8-35.3）。Kaplan-Meier分析显示，重要功能区和非重要功能区转移瘤患者的总生存率无差异（HR 0.930, 95%-CI 0.651-1.327, p = 0.688，补充图1）。非重要功能区转移瘤患者的1年生存率为71.7%，重要功能区转移瘤患者的1年生存率为74.4%。
在单变量和多变量分析中，年龄增加与总生存率显著降低相关（多变量HR 1.024, 95% CI 1.006-1.043, p = 0.008）。此外，生存率与原发性组织学有显著相关性（多变量p = 0.014）。结直肠癌和其他各种原发肿瘤的生存率最低，而黑色素瘤和肾细胞癌的生存率最高。单变量和多变量分析未发现其他与生存率相关的因素（补充表1）。
脑远处失效
38.9%的重要功能区转移瘤患者发生远处脑失效，42.5%的非重要功能区转移瘤患者发生远端脑失效（p = 0.614）。Kaplan-Meier分析显示重要功能区性和非重要功能区转移瘤患者的无远处脑失效生存率无差异（HR 0.855, 95% CI 0.549-1.330, p = 0.487）。在远端脑失效患者中，发生远端脑失效的中位时间为6.6个月（IQR 4.3-12.6）。没有一个变量显示出与远端无脑失效生存有关。
4.2%的良性肿瘤和3.8%的非良性肿瘤发生柔脑膜疾病（p = 0.577）。
讨论：
我们的结果显示，当术后SRS/SFRT被照射到切除腔时，无论是重要功能区或非重要功能区的位置，局部控制率都没有差异。相反，术前肿瘤体积增大与局部控制较差相关。重要的是，在较大的病变中，肿瘤体积也可能通过放射外科限制对局部控制产生影响。
我们是否需要一个可靠的转移瘤的安全范围？
Berghoff等曾报道过脑转移浸润周围实质，距离主要肿瘤肿块可达0.450 mm。Baumert等报道，非小细胞肺癌和黑色素瘤转移瘤的最大浸润深度可达1-2 mm。Yoo等观察到局部控制的显著改善，在脑转移灶周围切除5毫米的额外安全边际后，1年局部复发率从58.6%下降到29.1%。然而，在该系列中，只有30.9%的患者进行了术后放疗，因此切除安全边际的效果可能被高估了。一些脑转移瘤发生在不可能切除安全边际的区域。由于术后对切除瘤腔的SRS/SFRT被广泛应用，安全边际的价值应该被重新评估，并与诱发神经功能障碍的风险相平衡。术后SRS/SFRT很可能覆盖浸润区，因为切除瘤腔周围增加了1-2 mm的边缘外扩来确定PTV。支持这一假设，我们的结果表明，当在至少一部分切除瘤腔中使用重要功能区作为不完整手术安全边界的替代时，遗漏安全边界并不会不利于局部控制。这就提出了一个问题，即是否所有脑转移瘤都需要一个安全界限，而不考虑其位置。虽然更广泛的切除理论上可以改善局部控制，但它也增加了照射体积，可能导致较高的辐射毒性风险。这与非重要功能区病变特别相关，在那里更积极的切除通常被认为是可行的。因此，我们的研究结果表明，，特别是在现代放疗技术的背景下，手术安全界限的需要应该仔细权衡术后并发症的风险。
脑转移瘤切除范围的重要性近来受到质疑。Jünger等人在197例脑转移瘤患者中发现，切除程度对局部复发率和总生存率没有影响。相比之下，在引入术后SRS治疗之前，Agboola等在他们的研究系列中报道了完全切除脑转移瘤患者的生存率明显高于不完全切除患者的。同样，Lee等在157例回顾性研究中报告了GTR比次全切除术（STR）的生存率较高。然而，局部复发率在STR和GTR患者之间没有差异，这就提出了一个问题，即总生存是否受到全身因素而不是切除程度的影响。
临床意义
安全边际的完整性似乎对局部控制没有或只有很小的影响。这一发现可能会影响切除雄辩病变的手术策略。手术引起的新的神经功能障碍会影响生活质量，并与较差的生存率相关，因此必须避免。如果功能性重要功能区阻止切除额外的安全边界，外科医生可能会调整策略，将残留的显微疾病留给术后SRS/SFRT。
在我们的队列中，局部控制在术后单次SRS和大分割SFRT之间没有差异。然而，术前肿瘤体积增大与局部控制较差相关。这与Hartford等的研究结果一致，Hartford等人报道了较短的复发时间，较短的WBRT切除术后恢复时间，以及较大转移灶的术后SRS。对于≥15ml的手术瘤腔，通常采用3 – 5次分割的SFRS。假设为球形，这意味着球体直径为3cm，这已经比许多手术病变小。因此，特别是对于非脑重要功能区的大的转移瘤，由于肿瘤大小的限制，切除安全边缘可能仍然是合适的。另一方面，如前所述，手术安全边界的使用增加了接受照射的体积，潜在地导致更高的辐射引起的并发症的风险，如放射性坏死。虽然我们的研究没有具体分析放射性坏死率，但现有文献表明，GTV到PTV外扩0至3mm可获得相当的1年局部肿瘤控制率，而不会显著增加放射性坏死的风险。考虑手术安全边界对术后照射体积的影响，可探索缩小甚至无边缘外扩的GTV/PTV外扩策略。然而，需要进一步的研究来验证这种方法的安全性和有效性。
Suki等报道，与整体切除相比，小块切除后脑膜播散的发生率增加。因此，可能会出现问题，因为没有安全边际的切除本身可以被认为是零碎的。在我们的队列中，零碎切除与整体切除的详细分析是不可行的。然而，柔脑膜疾病是罕见的发生，并没有区别于重要功能区组和非重要功能区组。
有趣的是，胶质细胞在定植过程中对外来转移细胞的防御是器官特异性的。根据原发组织学，一些脑转移瘤主要表现为浸润性生长，而另一些则没有。这超出了我们的工作范围，需要进一步的研究，但切除安全边际的决定也可能受到原发组织学和辅助肿瘤治疗选择的影响。
局限性
我们的研究有几个限制。我们的结果是通过对单个中心的数据进行回顾性分析得出的。此外，队列规模有限，研究可能不够有力。此外，我们的队列包括具有不同原发肿瘤、不同组织质地、一致性、生物侵袭性和预后的转移患者。
由于最大但安全切除的原则反映了当代神经肿瘤学实践，我们使用重要功能区的位置作为不完全手术安全边际可能性较高的替代。然而，外科医生可能仍然会根据神经生理学的发现，在手术报告中没有详细说明的情况下，移除转移灶周围的安全范围。因此，我们不能排除可能的错误分类，这可能导致群体之间的差异变得模糊。此外，由于不同的外科医生可能会根据病变的位置采取不同的策略，因此观察者之间的一定可变性是不可避免的。因此，重要功能区作为替代切除策略的科学有效性尚不清楚，这限制了我们结果的普遍性。
此外，将随访图像分类为真正的复发与治疗后的变化可能是困难的，并进一步削弱了结果的可靠性。
结论：
脑转移瘤切除后局部控制及术后立体定向放疗，对因邻近重要功能区而忽略至少部分切除瘤腔手术安全边界无不利影响。这可能会影响转移瘤切除时的策略（Omission of a surgical safety margin in at least a part of the resection cavity due to eloquence of adjacent tissue had no detrimental effect on local control after resection and postoperative stereotactic radiotherapy of a brain metastasis. This could influence the strategy during resection of an eloquent metastasis. ）。
在我们接受脑转移瘤切除术的患者中，当术后对切除瘤腔进行SRS/SFRT治疗时，由于在重要功能区周围而部分遗漏安全边际对局部控制没有不利影响。这些数据可能会影响外科医生在切除转移瘤时的策略，优先考虑神经安全而不是安全边缘的切除术。需要前瞻性研究来证实我们的发现。