《Neurosurgery》 2025年12月5日在线发表美国、加拿大、埃及、西班牙、土耳其、印度、日本、意大利的Salem M Tos , Mariam Ishaque , Georgios Mantziaris等撰写的《重复立体定向放射外科治疗复发性或进展性散发性前庭神经鞘瘤的疗效：多中心国际研究。Outcomes of Repeat Stereotactic Radiosurgery for Recurrent or Progressive Sporadic Vestibular Schwannoma: A Multicenter International Study》（doi: 10.1227/neu.0000000000003843.）。
背景与目的：
重复立体定向放射外科（SRS）是复发性前庭神经鞘瘤（VS）的一种非侵袭性治疗选择。本研究评估了长期随访患者的治疗结果。
方法：
本项回顾性多中心研究分析了81 例初始立体定向放射外科（SRS）治疗后复发的单侧散发性听神经瘤患者，随访时间≥12 个月。研究结果包括肿瘤控制情况、听力保留情况、颅神经功能以及放射副反应（ARE）。采用 Kaplan-Meier 法和 Cox 回归分析影响结果的因素。
结果：
第二次立体定向放射外科（SRS）治疗时的中位年龄为 60 岁，两次治疗的中位间隔时间为 58 个月。边缘剂量的中位数分别为 12.0 Gy（单次分割）、17.25 Gy（3 次分割）和 25 Gy（5 次分割）。69 名患者（85.2%）实现了肿瘤控制，5 年和 10 年的局部控制率分别为 82%和 76.5%。局部失败的显著预测因素包括肿瘤体积＞2.2 cm³（曲线下面积 = 0.757，P = 0.018）、处方生物有效剂量（BED）≤70.3 Gy（风险比 [HR]：0.89，P = 0.003）以及治疗间隔＞27.5 个月（HR：1.02，P = 0.015）。在单次分割 SRS 治疗中，较高的处方剂量可降低失败风险（HR：0.31，P = 0.002），边缘剂量≥12 Gy 对于改善肿瘤控制至关重要（P < 0.001）。18 例患者中有 12 例（66.7%）保留了有用的听力，80 例患者中有 72 例（90%）保留了面神经功能。11 名患者（13.6%）出现放射性副反应（ARE），其中最常见的为瘤周水肿（63.7%）。在整个队列中，ARE 与较高的脑干最大 BED 相关（HR：1.02，P = 0.016），在单次分割 SRS 中亦是如此（HR：1.02，P = 0.006）。假性进展（9.8%）与年龄较小（风险比：0.88，P = 0.023）以及立体定向放射外科治疗（SRS）间隔时间较短（风险比：0.87，P = 0.012）有关。
结论：
对于复发性散发性听神经瘤，重复立体定向放射外科治疗是一种有效的选择，能实现较高的肿瘤控制率和功能保留率。治疗效果取决于患者的年龄、两次治疗的间隔时间、肿瘤体积以及生物有效剂量。通过精心规划，不良反应不仅罕见且通常为一过性的。
简介
立体定向放射外科（SRS）是目前公认的治疗中小型前庭神经鞘瘤（VS）的一线治疗方法，具有肿瘤控制率高、发病率低的特点对于SRS治疗进展性的VS，显微手术是最常见的方法；然而，切除肿瘤仍然具有挑战性，因为难以保留颅神经功能，并且伴有听力损失、面瘫、面部麻木和其他潜在手术并发症的风险。因此，已在选定的患者中使用重复SRS单独或联合切除复发或进展性肿瘤。然而，报告的病例数量相对较少，确切的安全性和有效性尚未被广泛接受。此外，不同中心的重复SRS的具体适应证可能不同，这使得关于该主题的文献有限。
本研究的目的是评估重复SRS治疗初始放射外科治疗后复发性或进展性散发性VS的有效性，主要关注于保留神经功能。本研究评估了散发性VS患者的治疗结果和影响这些结果的危险因素，在第二次SRS治疗后进行了至少1年的随访。这项多中心队列研究是对Iorio-Morin等发表的研究的更新分析，代表了文献中最大和最全面的散发性VS队列研究。
材料和方法
研究设计与患者筛选
本项回顾性、多中心研究旨在评估对于初次立体定向放射外科治疗失败后出现复发或进展性单侧神经纤维瘤病的患者，进行重复立体定向放射外科治疗的疗效。符合条件的患者为年龄在 18 岁及以上的成年人，其VS 的诊断基于影像学检查结果，且在初次治疗失败后接受了重复的立体定向放射外科治疗，随访时间至少为 12 个月，包括第二次立体定向放射外科治疗后的临床和影像学评估。若患者存在神经纤维瘤病2型 的临床或遗传诊断，或者其肿瘤导致显著压迫脑干（通过影像学或临床发现确定），则被排除在外。
该研究通过国际放射外科研究基金会（IRRF）进行，这是一个由 14 家学术和临床中心组成的协作组织，汇集数据以推进立体定向放射外科治疗。来自世界各地的 81 名患者被纳入研究，这些医疗机构均获得了机构伦理审查委员会的批准、患者同意，并提交了匿名数据至匹兹堡大学医学中心（UPMC）的 IRRF 办公室。匿名数据提交至匹兹堡大学医学中心的 IRRF 中央办公室进行分析。
参与研究的机构及其各自提供的患者样本数量分别为：University of Alberta (n = 3), Universit´e de Sherbrooke (n = 13), Post Graduate Institute of Medical Education and Research (n = 4), New York University Langone (n = 8), Penn State Hershey Medical Center (n = 6), Allegheny Health Network (n = 1), Gamma Knife Center Cairo (n = 11), Dokkyo Medical University (n = 2), Hospital Ruber Internacional & Camilo Jos´e Cela University (n = 7), IRCCS Istituto Clinico Humanitas Humanitas Cancer Center (n = 3), University of Virginia(n = 3), Ohio State University (n = 1), Koc University School of Medicine (n = 6), and UPMC (n = 14). [阿尔伯塔大学（3 例）、瑟伯勒克大学（13 例）、医学教育与研究研究生学院（4 例）、纽约大学朗格尼医院（8 例）、宾夕法尼亚州赫尔希医疗中心（6 例）、阿勒格尼健康网络（1 例）、开罗伽玛刀中心（11 例）、多基奥医科大学（2 例）、国际鲁伯国际医院及卡米洛·何塞·塞拉大学医院（7 例）、IRCCS 人类itas 癌症中心（3 例）、弗吉尼亚大学（3 例）、俄亥俄州立大学（1 例）、科克大学医学院（6 例）以及匹兹堡大学医学中心（14 例）]。该研究遵循了《流行病学观察性研究报告加强指南( the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology guidelines.)》。
数据变量
放射外科技术
各中心的放射外科技术有所不同，包括Elekta伽玛刀（医科达公司）、直线加速器或Accuray公司的射波刀平台。尽管所有中心都遵循了标准流程，但在固定装置、影像学检查、轮廓勾画和剂量处方方面仍存在差异。生物有效剂量（BED）被计算出来以使各平台的剂量标准化，但机构偏好可能会影响治疗计划。
重复进行放射外科治疗前收集的基线数据包括患者的个人资料和临床特征（包括听觉丧失、耳鸣、眩晕或面神经麻痹等颅神经障碍）在重复进行放射外科治疗时的情况。面神经麻痹通过House-Brackmann （HB）量表进行评估，听力损失通过Gardner-Robertson（GR）量表进行评估。
肿瘤特征，包括重复进行放射外科治疗时的初始肿瘤体积，如果可用则使用放射外科规划软件进行计算。如果体积不可用，则使用公式（x + y + z）/ 2 进行估算，该公式基于放射影像学肿瘤尺寸。此外，还记录了第一次和重复进行放射外科治疗之间的间隔时间。在治疗前会进行高分辨率成像，例如薄层磁共振成像（平扫或增强）以及/或者计算机断层扫描，以准确确定肿瘤体积和邻近的关键结构。尽管不同医疗机构的成像方案可能略有差异，但大多数遵循了标准流程，使用 1 – 2 毫米的层厚进行 MRI 成像，以确保精确描绘肿瘤及其周围解剖结构。肿瘤体积会被勾画出来，并制定治疗计划，以向目标部位提供高度适形的剂量，同时尽量减少对周围健康组织的辐射暴露。
重复的立体定向放射外科治疗的处方边缘剂量和分割方案会根据肿瘤大小、先前治疗剂量以及与关键结构（如脑干或颅神经）的距离等因素而有所不同。所有剂量，包括对肿瘤的处方剂量以及对脑干和耳蜗的最大剂量，都使用以下公式转换为生物等效剂量（BED）：
其中，n 为分割次数，d 为每次分割的剂量（Gy），α/β 为组织特异性参数（Gy）。采用的α/β比值为 2.47，该比值通常与正常脑组织和VSs相关。 计算中未纳入时间依赖性修复机制。剂量约束被用于减少不良反应，并且所有治疗计划均由多学科团队进行审查和批准。
放射影像学和临床结果
随访数据包括肿瘤控制情况、一过性肿大、听力保留情况、神经症状、颅神经功能以及放射副反应（ARE）。肿瘤控制定义为与基线相比体积变化在±20%以内，消退定义为体积减少超过20%，进展定义为体积增加超过20%。假性进展被定义为治疗后短期内肿瘤出现一过性增大，随后的影像检查显示其已消退，无需干预；而真正的进展则是在连续的磁共振成像中观察到的持续生长，且至少在立体定向放射外科治疗后 12 – 18 个月进行了此项检查，并伴有相应的症状（GR 1 级和 2 级被视为可接受的听力状况；比较在第一次立体定向放射外科治疗前、第二次治疗前以及最后一次随访时进行）。神经症状也被记录并比较在最后一次随访时的治疗前和治疗后第二次立体定向放射外科治疗前的情况。症状通过回顾性病历审查和结构化的临床记录进行评估。改善或恶化被定义为任何患者报告或医生评估中记录的频率或严重程度的变化。ARE 被定义为任何新的或恶化的影像学异常（例如水肿、囊肿、坏死），无论是否伴有临床症状，且这些异常均由辐射引起。我们通过检查具体的影像学表现（例如，病变周围的水肿、囊肿形成、坏死）、其持续时间（一过性或永久性）、是否伴有症状以及是否需要治疗等方面对这些 ARE 进行了分析。从第二次立体定向放射外科治疗的日期到事件发生的日期来计算不同结果的时间。具体而言，进展时间定义为第二次立体定向放射外科治疗与首次显示体积增加超过 20%且在后续影像中持续存在这一情况的 MRI 之间的间隔，听力损失时间是从第二次立体定向放射外科治疗到首次记录从可用（GR 1-2）到不可用听力（GR 3-5）的恶化或改善的日期之间的间隔，症状变化时间是从第二次立体定向放射外科治疗到首次临床记录症状恶化或改善的日期之间的间隔，而 ARE 时间则定义为第二次立体定向放射外科治疗与首次显示与辐射相关的变化的影像学检查之间的间隔。
结果
患者及放射外科特征
该研究纳入了 81 名患者，其中位年龄为 60 岁，均接受了第二次立体定向放射外科治疗（见表 1）。大多数患者（91.4%）在两次放射外科治疗之间未进行手术切除，第二次放射外科治疗的主要指征是肿瘤进展（96.3%）。两次放射外科治疗之间的中位间隔时间为 58 个月。在第二次放射外科治疗时，中位肿瘤直径为 18.0 毫米（四分位距：10.3 – 23.9），中位肿瘤体积为 2.5 立方厘米（四分位距：1.3 – 5.4）。大多数患者对两次放射外科治疗均接受单次剂量治疗（第一次放射外科治疗时为 97.5%，第二次放射外科治疗时为 92.6%）。放疗方案、处方边缘剂量和处方生物等效剂量见表 。第一次放射外科治疗时，脑干的最大生物有效剂量为 68.2 Gy（四分位距：19.4 – 83.7），第二次放射外科治疗时为 65.0 Gy（四分位距：30.5 – 91.0）。同样，第一次放射外科治疗时，耳蜗的最大生物有效剂量为 23.6 Gy（四分位距：12.7 – 46.9），第二次放射外科治疗时的为 28.9 Gy（四分位距：15.1 – 53.3）。第二次放射外科治疗后的中位临床随访时间为 24.0 个月（四分位距：15.0 – 49.0），中位影像学随访时间为 30.0 个月（四分位距：20.0 – 71.0）。在 1 年、2 年和 5 年时，分别有 81 名患者（100%）、47 名患者（58.0%）和 23 名患者（28.4%）完成了临床随访；同时，分别有 81 名患者（100%）、53 名患者（65.4%）和 25 名患者（30.1%）完成了影像学随访。
肿瘤控制
在最后一次随访时，有 69 名患者（85.2%）在第二次立体定向放射外科治疗后实现了肿瘤控制；42 名患者（51.9%）肿瘤大小保持稳定，27 名患者（33.3%）肿瘤缩小，12 名患者（14.8%）肿瘤出现进展。中位进展时间是 22 个月（四分位距：15 – 45）。5 年和 10 年的总体局部肿瘤控制率分别为 82%（95%置信区间：67% – 90.2%）和 76.5%（95%置信区间：60% – 87%）（图 1A）。多变量分析确定了第二次立体定向放射外科治疗时的肿瘤体积（风险比[HR]：1.36，95%置信区间：1.02 – 1.81，P = 0.036）、第二次立体定向放射外科治疗的处方剂量当量（HR：0.89，95%置信区间：0.83 – 0.96，P = 0.003）以及两次立体定向放射治疗之间的间隔时间（HR：1.02，95%置信区间：1.00 – 1.04，P = 0.015）是局部失败的重要预测因素（表 3）。确定了预测局部失败的阈值处方剂量当量为 70.3 Gy，使用该剂量当量治疗的肿瘤更有可能进展。ROC 分析进一步显示，第二次立体定向放射外科治疗时的肿瘤体积显著预测了进展，最佳切点为 2.2 cc（曲线下面积[AUC] = 0.757，P = 0.018；敏感性 = 92%，特异性 = 54%）。同样地，治疗间隔时间越长，局部失败的风险就越高，其通过 ROC 曲线得出的阈值为 27.5 个月（AUC = 0.505，P = 0.039；敏感度为 75%，特异度为 4%）（图 2）。
对于 75 名接受了单次分割第二次立体定向放射外科治疗（SRS）的患者中，有 64 名患者（85.3%）实现了肿瘤控制。总体局部肿瘤控制率在 5 年和 10 年分别为 82.8%（95%置信区间：67%-90.2%）和 77.3%（95%置信区间：60%-87%）（图 1B）。Cox 回归分析确定了影响接受单次分割第二次 SRS 患者局部控制的关键因素（表 4）。两次 SRS 治疗之间间隔时间越长（HR：1.02，95%置信区间 1.00 – 1.04，P = 0.011），局部失败的风险就越高。相反，处方剂量越高，局部失败的风险就越低（HR：0.31，95%置信区间 0.14 – 0.66，P = 0.002）（表 5）。
确定了预测局部失败的单次治疗边缘剂量阈值为 12 Gy，治疗边缘剂量小于 12 Gy 的肿瘤更有可能进展（图 1C）。ROC 分析显示，第二次 SRS 治疗时的肿瘤体积显著预测了进展情况，最佳截断值为 2.2 cc（AUC = 0.733，P = 0.047；敏感性 = 91%，特异性 = 53%）。同样地，治疗间隔时间越长，局部失败的风险就越高，其通过 ROC 曲线得出的阈值为 27.5 个月（AUC = 0.537，P = 0.039；敏感度为 73%，特异度为 3%）（图 2）。
听力功能
在第二次 SRS 检查时，81 名患者中有 18 名（22.2%）的听力尚可；而在最后一次临床随访中，这一比例下降至 12 名（14.8%）（图 3）。听力丧失的中位时间是 30 个月（四分位距：10 – 53）；其余 12 名患者（66.7%）在中位随访 23 个月（四分位距：14 – 38）时仍保持听力正常（图 4）。所有保持听力正常的 12 名患者均接受了单次分割 SRS 治疗。
面神经功能
在第二次立体定向放射外科治疗后，80 名患者中有 8 名出现了面神经功能下降的情况（占 10%），功能恶化发生在平均 13.5 个月（四分位距：6 – 39.75 个月）时（图 5）。具体而言，有 4 名患者从 HB I 状态恶化至 HB II 状态，2 名从 HB I 状态恶化至 HB III 状态，1 名从 HB II 状态恶化至 HB III 状态，还有 1 名从 HB III 状态恶化至 HB V 状态。这 8 名患者均接受了单次分割的立体定向放射外科治疗。
其他临床症状
在第二次SRS治疗之前，除了听力损失和面瘫之外，最常见的其他症状为耳鸣（62.7%）、平衡失调（25.0%）、面部疼痛（16.3%）、眩晕（19.7%）以及面部麻木（13.6%）（图 6）。在最后一次随访中，这些症状的改善情况各不相同。对于面部疼痛（n = 13），61.5%的患者病情保持稳定，30.8%的患者病情有所改善，7.7%的患者病情恶化。在面部麻木患者中（n = 11），90.9%的患者病情保持稳定，而 9.1%的患者病情恶化。眩晕（n = 16）的患者中有 56.2%的症状有所改善，43.8%的症状保持稳定。平衡失调（n = 20）的患者中有 30%的症状保持稳定，60%的症状有所改善，10%的症状恶化。耳鸣（n = 40）的患者中有 66%的症状保持稳定，30%的症状有所改善，4%的症状恶化。
假性进展
在 81 名患者中，有 8 名（9.8%）在第二次立体定向放射外科治疗后出现了假性进展，其发病中位时间为 6 个月（四分位距：4.75 – 14）。仅有 1 名接受单次分割立体定向放射外科治疗的患者出现症状，表现为轻微且暂时的头痛。所有假性进展病例均无需治疗而自行痊愈。多变量分析表明，在第二次立体定向放射外科治疗时年龄较小（风险比：0.88，95%置信区间：0.78 – 0.98，P = 0.023）以及两次放射治疗之间的时间间隔较短（风险比：0.87，95%置信区间：0.79 – 0.99，P = 0.012）是假性进展的显著预测因素（表 3）。
在 75 名接受单次分割第二次立体定向放射外科治疗的患者中，有 6 名（8%）出现了假性进展，其发病中位时间为 6 个月（四分位距：5 – 17 个月）。在单变量或多变量分析中，均未发现与假性进展相关的显著因素。
放射副反应
81 名患者中有 11 人（13.6%）出现放射副反应。最常见的类型是病灶周围水肿（7 例，63.7%），其次是囊肿形成（3 例，27.3%）以及出血性坏死（1 例，9%）。有 5 名患者（45.5%）出现了症状，大多数放射副反应是暂时性的（9 例，81.8%）。治疗方法包括 6 名患者（54.5%）进行观察、3 名患者（27.3%）接受类固醇治疗、1 名患者（9.1%）使用贝伐单抗、1 名患者（9.1%）进行囊肿和肿瘤切除手术。在单变量分析中，脑干最大生物有效剂量（BED）值越高，发生放射副反应风险就越高（风险比：1.02，95%置信区间：1.00 – 1.03，P = 0.016）（表 3）。确定的阈值脑干最大 BED 值为 50.9 Gy，用于预测放射副反应，接受最大脑干 BED 值≥50.9 Gy的患者更有可能发生放射副反应。在 75 名接受单次立体定向放射外科治疗的患者中，有 9 人（12%）发生了不良辐射事件，其中 4 人（44.5%）有症状，2 人（22.2%）为永久性。脑干最大剂量越高，发生放射副反应的风险就越高（风险比 1.37，95%置信区间 1.05 – 1.80，P = 0.022）（表 4）。在第二次脊髓刺激术之后，额外的治疗措施包括：1 名患者进行了完全切除术，1 名患者进行了部分切除术并进行了囊肿开窗术，还有 2 名患者进行了脑室-腹腔分流术。没有死亡病例是由SRS、重复SRS或第二次SRS治疗后的额外治疗所致。
讨论
肿瘤局部控制情况及影响因素
我们的研究表明，重复进行立体定向放射外科治疗是治疗散发性前庭神经鞘瘤的有效方法，在整体以及单次治疗的立体定向放射外科治疗组中，肿瘤控制率均达到了85%。这些结果与之前发表的研究结果相当，例如国际伽玛刀放射外科基金会的研究报告称，在 5 年和 10 年时，肿瘤控制率超过 90%。 但该研究组包括了与 NF2 相关的病例，由于 NF2 相关肿瘤的进袭性较强，因此限制了直接比较。通过仅关注散发性前庭神经鞘瘤，我们的研究为这一患者群体提供了更具体的见解。
我们的研究结果也与一项针对194 名患者的荟萃分析结果相一致，该分析报告称超过一半的病例肿瘤出现缩小，近 30%的病例肿瘤保持稳定，这支持了重复进行立体定向放射外科治疗（SRS）作为一种可行方法的观点。在我们的研究样本中，33.3%的患者肿瘤出现缩小，51.9%的患者肿瘤保持稳定，同时有 12 名患者（14.8%）出现了肿瘤进展，其中中位进展时间为 22 个月。
我们确定了能够预测两组结果的具体阈值。对于整个研究样本，第二次SRS 治疗时肿瘤体积大于 2.2 立方厘米的患者进展风险显著更高（敏感性 = 92%，特异性 = 54%），BED低于 70.3 Gy与治疗失败相关，两次治疗之间间隔超过 27.5 个月的患者预后更差（敏感性 = 75%，特异性 = 4%）。同样，在单次 SRS 子组中，相同的肿瘤体积阈值为 2.2 立方厘米（敏感性 = 91%，特异性 = 53%）和间隔阈值为 27.5 个月（敏感性 = 73%，特异性 = 3%）仍然具有预测作用。此外，在该子组中，边缘剂量≥12 Gy与该组的控制效果改善密切相关。这些具有临床意义的阈值为考虑对复发性前庭神经鞘瘤患者进行重复立体定向放射外科治疗时的患者筛选和治疗方案制定提供了实用的指导。
假性进展与预测因素
假性进展——肿瘤一过性增大——可能会使结果解读和患者管理变得复杂。先前的研究报告称，此类情况在 23%至 44%的患者中出现，通常发生在第一年内，并在 2 年内自行消退，往往没有症状或无需治疗。 尽管这些研究大多针对单次立体定向放射外科（SRS）治疗，但它们表明早期的影像学变化并不一定意味着治疗失败。在我们的研究队列中，第二次 SRS 治疗后有 9.8%的患者出现了假性进展，其平均发病时间为 6 个月。所有病例均无需干预而自行痊愈，且大多数患者无症状，这进一步证实了其无威胁性和自限性的特点。值得注意的是，多变量分析显示，年龄较小和两次 SRS 治疗之间间隔较短与假性进展风险增加有关，这可能与肿瘤的生物学动态或治疗反应有关。在我们研究队列中接受单次重复 SRS 治疗的患者中，有 8%出现了假性进展，这些病例的临床表现也均为良性，且未发现显著的预测因素。将“假性进展”视为一种常见且暂时的现象至关重要，因为这样可以避免对影像检查结果的错误解读，并防止不必要的治疗措施的实施。
听力功能
经初始立体定向放射外科治疗（SRS）后，VS患者的听力保持情况各不相同，1 年时保持率约为 77%，2 年时约为 62%，其受诸如 GR 分级、肿瘤大小以及耳蜗受照剂量等因素的影响。 较低的耳蜗受照剂量（<3-4 Gy）和较小的肿瘤会改善预后，但听力往往会随着时间的推移而下降，63%的患者在 3 年内会出现听力下降。 听力损失的预测因素包括较高的耳蜗受照剂量和某些研究中出现的一过性肿瘤体积扩大（假性进展）。此外，单次 SRS 的 5 Gy剂量和分次立体定向放射治疗的 35 Gy剂量可预测听力损失，这表明将剂量维持在这些水平以下可能改善预后。尽管重复放射外科治疗的特定耳蜗受照剂量阈值有限，但一项针对进展性 VS 的重复 SRS 治疗研究报告称，肿瘤得到了有效控制，颅神经得到了保留，但未详细说明耳蜗剂量约束。在我们的研究队列中，49.4%的患者在首次 SRS 治疗时听力尚可，但在第二次 SRS治疗前下降至 22.2%。在第二次立体定向放射外科治疗中听力功能尚可的患者（占 22.2%）均接受了单次分割的立体定向放射外科治疗。其中，66.7%的患者在中位随访 23 个月后仍保持可使用听力，而 33.3%的患者在中位 30 个月后出现听力损失。在我们当前的随访时间范围内，重复进行立体定向放射外科治疗前仍保持可使用听力的患者中有 66.7%能够维持这一状态。然而，随着随访时间的延长，这一保留率可能会降低，正如首次进行立体定向放射外科治疗后的结果所显示的那样。听力结果受到辐射参数、肿瘤控制以及患者自身因素的影响，这强调了全面咨询和延长随访研究的重要性。
面神经功能及其他神经系统状况
重复SRS治疗后，仅有少数患者会出现面神经功能衰退的情况。此前的研究显示，面神经功能衰退的发生率为 6%至 7%，3、23 与手术相比，其保留程度更高（94% 对 56%）。在我们的研究中，8 名患者在中位 13.5 个月时面神经功能出现衰退，其中大部分变化较为轻微（例如，HB 评级从 I 级变为 II 级）。这些发现与现有数据一致，强调尽管罕见，但面神经功能衰退仍应在患者咨询中予以考虑。关于重复 SRS 治疗后其他症状结果的数据有限。在我们的研究队列中，治疗前的症状包括耳鸣（62.7%）、平衡障碍（25.0%）、面部疼痛（16.3%）、眩晕（19.7%）和面部麻木（13.6%）。SRS 治疗后最后一次随访显示，面部疼痛（30.8%）、眩晕（56.2%）、平衡障碍（30.0%）和耳鸣（30%）有所改善，面部麻木在 90.9% 的患者中得以保留。大多数患者症状保持稳定或有所改善，这表明重复 SRS 治疗是一种有效的治疗方法。
放射副反应及预测因素
对于散发性VS患者进行重复SRS治疗后的放射副反应在文献中报道较少。对 11 项研究（涉及 260 名患者）的系统综述发现，放射副反应的发生率为 6%，但关于严重程度和类型的详细信息有限。 另一项小型回顾性研究仅报告了 1 例永久性≥3 级毒性反应，突显了全面数据的稀缺性。
在我们的研究中，放射副反应的发生率较高，发生在13.6%的患者中。最常见的发现包括邻近区域水肿（63.7%）、囊肿形成（27.3%）和出血性坏死（9%）。这些病例中近一半有症状，但大多数（81.8%）通过保守治疗得以缓解，并仅引起轻微症状，如头痛或头晕。永久性影响罕见，仅发生在 2 名患者（18.2%）身上。管理策略通常是保守的，包括观察或皮质类固醇治疗，只有 1 名患者需要手术。重要的是，第二次 SRS 治疗时的最大脑干生物有效剂量（BED）较高与放射副反应风险增加显著相关，每增加 1 Gy 增加 2%的风险（HR：1.02，P = 0.016）。这一关联在单次扫描的 SRS 子组中得到了证实，其中较高的脑干最大剂量也与放射副反应（AREs）的发生有关（风险比：1.37，P = 0.022）。这些发现进一步强调了需要进行细致的剂量规划，尤其是在脑干区域的剂量计划上，以尽量降低放射副反应的风险，同时保持治疗效果。
重复性立体定向放射外科与手术切除：初次放射外科治疗失败后的对比治疗结果
众所周知，初次放射外科治疗后肿瘤切除会变得更加困难，这是因为存在粘连以及由于辐射导致的肿瘤与神经的连接关系改变。重复性立体定向放射外科相较于手术切除的优势也已得到证实，其中面部神经功能的保留尤为显著（手术组为56%，而重复性立体定向放射外科组为 94%）。 我们目前的研究系列显示，在 90%的患者中，重复性立体定向放射外科能够保留面部神经功能。手术切除具有实现完全切除的潜在优势，但颅神经功能障碍和脑脊液漏的风险更高。 因此，我们重复性立体定向放射外科低一过性并发症率的数据进一步支持了在适当选择的患者中这种治疗方法具有有利的风险效益比。最终，对于放射外科治疗失败后的补救性治疗决策，应根据肿瘤特征、患者偏好、医院经验和对两种治疗方式的舒适度来个体化制定。
局限性
本研究对散发性血管母细胞瘤的重复立体定向放射外科治疗提供了重要见解，但也有若干局限性。其回顾性设计引入了潜在的偏差，包括患者选择的差异、治疗方案的差异以及14 家医疗机构的随访差异。放射外科技术在各中心有所不同，包括伽玛刀、射波刀和直线加速器平台。尽管所有中心都遵循了标准方案，但在固定化、成像、轮廓勾画和剂量处方方面仍存在差异。尽管这是迄今为止最大的样本集，但样本量（81 名患者）仍然有限，尤其是在分析罕见事件（如假性进展和异常放射反应）方面。此外，我们承认在本研究中使用生物效应剂量（BED）的局限性。首先，时间因素和修复因素未纳入计算，因为不同的治疗机器使用不同的有效剂量率，这使得标准化变得具有挑战性。其次，我们使用的α/β比值为 2.47，这通常适用于正常脑组织和血管母细胞瘤。然而，文献中关于前庭神经鞘瘤的α/β比值报道各不相同，范围在 1.8 至 3 Gy之间，另一项研究则表明其数值可高达 4 Gy。 这种差异导致难以准确确定VS的处方有效剂量。
结论
重复SRS治疗进展性散发性VS对大多数患者的肿瘤控制和神经功能保持良好。肿瘤体积和BED是预后的关键预测因素，减少脑干受照BED有助于降低风险。这是迄今为止最大的多中心研究，支持重复SRS作为初始治疗后管理进展的有效选择。