《Journal of Neurooncology》杂志 2025 年6月19日在线发表澳大利亚Canberra Health Services的Kylie Jung , Sudhir Das Sivadas , Xavier Fitzgerald ,等撰写的《贝伐单抗治疗立体定向放射外科脑转移瘤后放射性坏死的长期临床效果研究。Long-term clinical outcomes of bevacizumab for treatment of stereotactic radiosurgery-induced radiation necrosis in patients with brain metastases》（doi: 10.1007/s11060-025-05121-x. ）。
目的：
放射性坏死（RN）是针对采用立体定向放射外科（SRS）治疗脑转移瘤（BrM）时可能出现的一种严重并发症。贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子 A 的单克隆抗体，越来越多地被用于治疗有症状的放射性坏死。本多中心回顾性研究旨在评估其在经过长期随访的 BrM 患者中 SRS 引发放射性坏死的的纵向疗效、毒性反应以及减少激素使用的效果。
立体定向放射外科（SRS）如今已被广泛认可为标准治疗方法，并可作为神经外科手术或全脑放疗（WBRT）的替代方案，用于治疗局限于大小和数目有限的脑转移瘤（BrM）。尽管其消融剂量能实现出色的局部肿瘤控制，但病变周围的脑组织可能会遭受内皮损伤、血管性水肿和缺血性炎症，从而导致组织死亡，这种现象被称为放射性坏死（RN）。通常在 SRS 治疗后 6 至 36 个月发生，据报道 RN 的发生率在 5%至 20%之间。约 30%至 50%的 RN 患者可能会出现颅内压增高的症状或局部神经功能障碍。
放射性坏死（RN）的管理颇具挑战性，原因在于其在影像学上与肿瘤进展表现相似，缺乏有力的证据来指导治疗，而且受影响患者的临床状况也较为糟糕，这限制了治疗选择。目前，用于治疗有症状的放射性坏死的首选一线疗法是皮质类固醇，因其具有抗炎作用。然而，皮质类固醇有明确的副作用，包括短期内的失眠、体重增加、高血糖和胃炎，以及长期的近端肌病、缺血性骨坏死、代谢紊乱和免疫抑制。此外，皮质类固醇会削弱免疫检查点阻断（ICB）疗法的效果，而这种疗法在转移性癌症患者中应用日益广泛。
贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体，能特异性地与人类 VEGF-A 结合，已被用作放射性坏死的替代疗法，以替代皮质类固醇。放射性坏死的动物模型表明，放射损伤组织中的缺氧会上调 VEGF 表达，进而增加微血管通透性、脑水肿和进一步的炎症损伤。贝伐珠单抗可通过降低毛细血管通透性以及减轻坏死区域的新血管生成来稳定这一过程。其用于放射性坏死（RN）主要依据的是回顾性临床研究，这些研究报告了不同程度的临床和影像学反应率。然而，鉴于放射性坏死相对罕见的发生率，这些研究通常样本量较小、随访时间有限、贝伐珠单抗的剂量存在差异，以及纳入的病理类型并非仅限于脑转移瘤（BrM），这些因素都限制了对研究结果的解读。例如，有研究表明，胶质瘤病理类型可能作为贝伐珠单抗对放射性坏死无效的预测因素，这表明不同的潜在病理类型可能会干扰贝伐珠单抗的疗效。此外，尽管剂量方案是基于治疗实体肿瘤所使用的方案推导出来的，但对于 BrM 患者中的放射性坏死，是否使用较低剂量和较短疗程仍无定论。还需要更多的临床数据来更好地明确贝伐珠单抗在这一特定 BrM 患者群体中的毒性。
在这一背景下，我们报告了多中心在BrM 患者中使用贝伐珠单抗治疗伴有 SRS 引起的放射性坏死（RN）的长期随访经验。我们详细描述了纵向临床反应、毒性特征以及贝伐珠单抗再使用对于复发性有症状的 RN 的疗效，并研究了反应的预测因素及其持久性。我们的数据表明，贝伐珠单抗在减轻 BrM 患者（由 SRS 引起的 RN）的症状负担和减少对皮质类固醇的依赖方面是有效的，但停用贝伐珠单抗后会出现中等程度的毒性反应和有症状的 RN 复发，这凸显了需要改进管理 RN 的策略。
方法：
从澳大利亚两个医疗网络中选取了2018 年至 2023 年期间因 SRS 治疗引发的RN(放射性坏死）而接受贝伐珠单抗治疗的 BrM （脑转移瘤）患者。记录患者的特征、症状和影像学反应、类固醇使用情况以及毒性反应。采用 Kaplan-Meier 和 Cox 方法对事件发生时间及与结果的关联进行分析。
研究目标及患者群体
来自澳大利亚的两家医疗网络（彼得·麦克卡勒姆癌症中心[PMCC]和堪培拉医疗服务[CHS] (the Peter MacCallum Cancer Centre [PMCC] and the Canberra Health Service [CHS]) ）为本研究提供了患者样本，并且均获得了两家医疗网络的人类研究伦理委员会的批准。
本研究旨在评估贝伐珠单抗治疗SRS 引起的放射性坏死的长期临床和影像学反应及毒性。筛选了 2018 年 6 月至 2023 年 6 月期间接受贝伐珠单抗治疗的患者以及在同一时间段内接受 SRS 治疗的患者。接受贝伐珠单抗作为抗肿瘤治疗的患者被排除在外。
RN的临床和影像学诊断以及开始使用贝伐珠单抗的决定是在涉及神经放射学、放射肿瘤学、内科肿瘤学和神经外科的多学科会议中做出的。磁共振成像（MRI）中的 T1 增强（T1CE）和 T2/液体衰减反转恢复（FLAIR）序列是最低要求使用的检查方法。一些但并非强制要求使用高级磁共振技术，如弥散和灌注加权成像或波谱分析来进行诊断。两所机构的诊断标准相似。贝伐珠单抗的给药剂量和疗程次数由治疗医生自行决定。通常，以 2-3 个疗程作为起始剂量，并根据症状和影像学反应的改善情况逐步增加疗程数。
数据的提取和编码
从电子病历中提取了患者的特征、症状和影像学反应、类固醇的使用情况以及不良事件等信息。我们重点关注头痛、恶心和/或呕吐、癫痫发作以及神经功能缺损等症状。在贝伐珠单抗开始使用后的第1周、第4周、第3个月以及此后每3个月，对这些症状的反应或恶化/复发情况进行评估。将有症状的反应且停用与贝伐珠单抗相关的治疗（贝伐珠单抗和类固醇）定义为复合反应终点。在贝伐珠单抗开始使用的后续3次连续的磁共振成像扫描中提取了影像学反应。磁共振成像中的神经瘤特征通常较为复杂，涉及T1CE和T2/FLAIR成分的变化，其演变轨迹并不简单。因此，贝伐珠单抗治疗后的影像学反应是根据报告放射科医生对时间变化的整体印象进行编码的，该印象也经过多学科审查并得到了支持。通常情况下，如果与基线 MRI 相比，T1CE 和/或 T2/FLAIR 组件有所改善，且另一组件没有明显恶化，则被视为放射影像学反应；而如果任一组件出现显著恶化，则被视为放射影像学复发。对于毒性结果，贝伐珠单抗开始使用后的 60 天内出现高血压、蛋白尿、肿瘤内出血（ITH）和静脉血栓栓塞（VTE）等情况被视为贝伐珠单抗相关的不良事件，尽管其纯因果关系难以确定。这些不良事件按照《不良事件通用术语标准》（CTCAE）5.0 版进行分级。
统计分析
通过反向Kaplan-Meier 方法评估了中位随访时间。为考虑失访情况，从贝伐珠单抗开始使用时起，使用 Kaplan-Meier 方法估算事件发生时间。由于颅内进展可能成为症状/影像学复发的混杂因素，所以在计算贝伐珠单抗开始使用后出现症状或影像学改善的患者比例时，将那些死亡或出现颅内进展的患者排除在外。分别使用 Cox 比例风险模型和逻辑回归模型对与事件发生时间及分类结果的相关性进行了分析。所有的统计分析和图表均使用 R 软件进行执行和生成。
结果：
对26 名患者进行了分析，中位随访时间为 21.2 个月。贝伐珠单抗的最常见给药方案为 7.5 毫克/千克，每 3 周一次，共进行 3 个周期。症状改善反应在开始用药 1 周后即可检测到，6 个月内 60%的患者头痛症状得到缓解，80%的患者神经功能障碍有所改善。88%的患者在中位 7 周后影像学检查显示病情有所改善。使用皮质类固醇治疗的患者中，71%在中位 1.9 个月内能够停用皮质类固醇。19%的患者在贝伐珠单抗停用后 9.5 至 28.5 个月内出现复发性、有症状的RN。对于复发性RN再次接受贝伐珠单抗治疗的患者，75%的患者症状得到了进一步改善。2 级及以上毒性反应发生率为 24%（静脉血栓栓塞：12%；高血压：8%；肿瘤内出血：4%）。
基线特征
共有26 名患者符合分析的资格标准。患者群体的基线特征见表 1。贝伐珠单抗开始使用的中位年龄为 61 岁（范围 38 – 83 岁）。最常见的原发疾病为非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和黑色素瘤。所有患者均有症状，其中 81% 伴有神经功能障碍（头痛）（39%），且部分患者同时伴有多种症状。在贝伐珠单抗开始使用时，92% 的患者正在使用类固醇（中位剂量相当于 4 毫克地塞米松）。贝伐珠单抗的最常见给药方案（在 81% 的患者中）为每 3 周 7.5 毫克/千克，两个医疗机构均采用此方案。贝伐珠单抗的中位给药周期数为 3周（范围 2 – 13）。RN 群体的基线病变特征见表 1。在贝伐珠单抗开始使用时，26 名患者共有 43 个 RN 病变。每个患者的 RN 病变中位数在常见的原发疾病中相似（NSCLC 患者为 2 个，乳腺癌和黑色素瘤患者为 1 个）。从使用顺铂治疗到开始使用贝伐单抗的中位时间是 17.7 个月（范围为 5.4 至 50.3 个月）。
有症状且影像学反应
从贝伐单抗开始使用起，中位随访时间为21.2 个月。在分析时，17 名患者仍然存活，中位总生存时间尚未达到。中枢神经系统疾病进展发生在 8 名患者中（其中 3 名患有接受 SRS 治疗的 BrM 的局部进展；其余患者仅出现远处脑部失效）。所有患者的游泳者图谱如图 1 所示。在基线时有与 RN 相关的神经功能缺损且可评估（存活且颅内无进展）的患者中，24%、57%、72%和 80%在贝伐单抗开始使用后的 1 周、4 周、3 个月和 6 个月时显示有所改善（部分和完全缓解）（图 2A）。在可评估的患者中，分别有 5%、14%、17%和 33%出现了神经功能障碍完全缓解。对于那些在基线时出现头痛症状且可评估的患者，分别在 1 周、4 周、3 个月和 6 个月时，有 24%、48%、67%和 60%的症状得到了改善（图 2B）。在 10%、29%、33%和 47%的患者中分别发生完全缓解。对于与RN相关的神经功能障碍以及头痛症状，从贝伐单抗开始使用后 6 个月之后，再无进一步的症状改善。没有发现症状改善与患者年龄、性别、是否存在神经功能障碍、潜在的原发性病变、RN的位置和大小、贝伐单抗的给药方案以及治疗周期数之间的相关性。
所有出现癫痫症状的患者均开始服用抗癫痫药物，并此后均未再出现癫痫发作，但有一名患者在贝伐单抗停药期间及之后仍存在控制不佳的癫痫发作，尽管使用了三种抗癫痫药物，且未发现中枢神经系统有进展迹象。在贝伐单抗开始使用后的中位1.9 个月（范围：6 天至 6.4 个月）内，24 名正在使用类固醇药物的患者中有 17 名（71%）成功停用类固醇药物。没有患者因素、病变因素或治疗因素（年龄、立体定向放射外科治疗剂量、RN 病变的大小和位置、从立体定向放射外科治疗到贝伐单抗开始使用的间隔时间、是否存在神经功能障碍、贝伐单抗给药方案和给药周期数）能够预测停用类固醇药物的能力和所需时间。
在达到复合反应终点（定义为症状缓解且停用所有与雷帕霉素相关疗法）的患者比例方面，3个月时为 33%，6个月时为 64%，而在贝伐珠单抗开始使用后的 6.4 个月时这一比例达到了 69%（见图 2C）。在贝伐珠单抗开始使用后的 7 周（范围 3 – 13 周）内，88%的患者在首次随访的磁共振成像检查中出现了影像学改善。只有 1 名患者在第二次随访的磁共振成像检查中出现了延迟性改善，症状改善与影像学改善之间有 2.4 个月的延迟。其余 12%的患者未出现影像学改善。
有症状的RN 在贝伐珠单抗停用后 9.5 至 28.5 个月期间有 5 名患者（19%）出现复发（复发的中位时间未达到；补充图 1）。复发的 RN 是根据影像学检查诊断的，且与症状的发展情况相关。在有症状的 RN 复发之前接受贝伐珠单抗治疗的中位周期数为 4周（范围 2 – 13）。其中 4 名患者（整个队列的 11.8%）接受了贝伐珠单抗的再次使用，其中 3 人获得了进一步的症状改善。再次使用贝伐珠单抗的中位治疗周期数为 2周（范围 1 – 3），这比初始治疗的周期数要少。没有患者、病变或治疗因素与出现症状性 RN 复发的风险显著相关。
毒性
总的2+级毒性反应发生率为 24%（见表 2）。最常见的情况是，有 3 名患者出现了新的 2+级静脉血栓栓塞症（占 12%），2 名患者出现了高血压（占 8%），这些患者在事件发生时均正在使用贝伐珠单抗。无法确定静脉血栓栓塞事件与贝伐珠单抗使用或活动性恶性肿瘤之间的因果关系：在发生静脉血栓栓塞事件时，一名患者出现了进行性脑膜疾病，而另外两名患者通过全身 FDG-PET 和脑部 MRI 检查未发现明显的活动性恶性肿瘤。另一名患者在贝伐珠单抗开始使用 3 个月后（以及第二次和最后一次周期后 8 周）因新的癫痫发作而被诊断为 2 级肿瘤内出血（ITH），其黑色素瘤 BrM 患病情况经检查后为活动性，随后他开始服用左乙拉西坦以预防癫痫发作。ITH 通过保守治疗得以控制，并在 3 个月后的后续 MRI 检查中痊愈。没有蛋白尿或 5 级毒性反应。我们未观察到毒性反应与贝伐珠单抗的剂量或暴露时间之间的相关性。
讨论：
在对贝伐珠单抗在患有症状性且由SRS引起RN的脑转移瘤患者中的使用情况进行的多中心回顾研究中，我们对贝伐珠单抗在较长随访期间的疗效和毒性进行了详细的纵向分析，为目前关于脑转移瘤患者的研究成果提供了更详尽的信息（表 3）。对于那些出现与RN相关的神经功能障碍或头痛的患者，从开始使用贝伐珠单抗后的 1 周起就出现了明显的症状缓解，随后症状逐渐改善，在 6 个月时，可评估患者中的症状缓解率达到了 60%至 80%。
这些治疗效果的数值处于先前报道的混合颅内病变患者（62%-100%） 以及仅患有脑膜瘤的患者（50%-100%）的反应范围之内，尽管一些研究中关于反应时间线和患者使用类固醇药物的需求情况尚不明确。在我们的研究组中，近 70% 的患者症状得到缓解，并在大约 6 个月后停用类固醇和贝伐珠单抗。然而，近 1/5 的患者（19%）在贝伐珠单抗停用后 9.5 至 28.5 个月出现了复发性症状性 RN。很少有研究对此进行过调查，并报告了较高的 RN 复发率（56%-77%），尽管有些研究还包括无症状的影像学复发。此外，近 1/4 的患者（24%）在使用贝伐珠单抗期间出现了 2 级及以上的毒性反应，这与系统综述中报告的 22%（范围 14%-100%）相当。3 级毒性反应的发生率较低（4%），导致了一起静脉血栓栓塞事件。因此，尽管有效，但我们表明贝伐珠单抗在用于 RN 治疗时存在局限性，这些局限性必须加以考虑。
我们的研究还为贝伐珠单抗在治疗RN中的最佳剂量和治疗周期数这一开放性问题提供了新的见解。文献中报道的剂量范围较广（1 – 15 毫克/千克），而常见的剂量则是根据用于抗肿瘤治疗的剂量推算得出的。最近的数据表明，在RN中所需的剂量可能低于肿瘤治疗中的剂量，且较高的剂量不一定能带来更好的疗效。此外，在一项前瞻性临床试验中，剂量低至 1 毫克/千克也显示出有效性且毒性较低。Vellayappan等的系统综述中的预先计划分析表明，每 3 周使用 2 次或更少次的 7.5 毫克/千克的贝伐珠单抗与较好的症状控制相关。相比之下，Meixner等观察到，治疗周期较少（少于 3 次）与较差的临床和影像学结果相关。在我们的研究中，最常见的剂量是 7.5 毫克/千克，平均治疗周期数为 3次。没有发现贝伐珠单抗的剂量或治疗周期与症状改善或其持续性之间的相关性，这与其他研究的结果相似。这些发现支持了这样一个假设：对于复发性放射性坏死（RN）的治疗，有限的治疗周期可能就足够了。
关于贝伐珠单抗停药后脑转移瘤（BrM）患者复发性 RN 症状的管理情况，相关数据一直较为缺乏。在我们的研究中，80%出现复发性 RN 症状的患者接受了贝伐珠单抗的再次治疗，平均再治疗周期为 2 周。其中，75%的患者症状得到了进一步改善。这与之前报道的 60%的影像学改善率（平均再治疗周期为 2 次，范围为 1 至 7 次）以及 90%的混合临床和影像学改善率（平均再治疗周期为 8 次）相当。尽管基础病理情况各不相同，但有一项研究表明，在患有布脑转移瘤、胶质瘤或动静脉畸形的有症状且复发性 RN 患者中，贝伐珠单抗再次治疗的应答率为 100%。
当然，也有一些研究报道了在极少数患者中，使用贝伐珠单抗的二次复用治疗症状性/影像学显示的RN是有用的。长期使用贝伐珠单抗的一个担忧是会导致周围坏死血管过度修剪，并加剧局部缺血和缺氧，这在一次使用贝伐珠单抗 10 个周期后复用失败的病例中有所体现。然而，在我们的研究中，最初接受了 13 个周期治疗并 17 个月后出现RN的患者，通过复用治疗仍获得了部分改善。因此，我们的经验表明，对于复发性RN的患者，贝伐珠单抗复用能够显著减轻症状负担。这对于患有通过持续的抗肿瘤疗法延长生存期的脑转移瘤（BrM）患者来说可能尤为重要。解读与RN相关的影像学变化可能很复杂，因为它们具有恶化和缓解的周期性特征，其中部分 T1CE 或 T2/FLAIR 体积变化归因于RN的自然进程而非贝伐珠单抗的作用。基于一种实用的评估方法，我们研究中贝伐珠单抗开始使用后的两个月内放射影像学改善率高达 88%，这与系统综述中报道的 84.7%相当。影像学改善与所有患者症状的改善情况相关，但有一名患者在放射影像学反应从神经功能障碍的改善中出现 2.4 个月的延迟。Zoto Mustafayev等也观察到，贝伐珠单抗治疗后 T1CE 体积的减少和神经功能障碍的减轻与 T2 水肿体积的减少和颅内压症状的减轻并不一致，这凸显出贝伐珠单抗对RN的影响及其临床放射影像学表现的复杂性。
评估在脑转移瘤患者中贝伐珠单抗的作用的另一个挑战是根据影像学区分进展性或复发性RN与肿瘤进展。在我们的研究中，有 3 名患者在假定的RN区域出现了肿瘤进展，其中 2 名患者接受了后续切除术以确认肿瘤复发，而另一名患者则基于足够的放射影像学进展迹象接受了再次放疗。这些患者被纳入我们的分析范围，因为在这段随访期间，其主要诊断为 RN。但需要指出的是，RN 和肿瘤进展确实可能存在重叠情况，尽管可能是在不同的时间段内发生。在这些情况下使用贝伐珠单抗可能会使临床情况变得复杂，因为它会暂时掩盖对比增强和脑水肿现象，从而延缓肿瘤进展的检测。此外，由于其对出血风险的影响，贝伐珠单抗需要有一个停药期，之后才能考虑进行神经外科切除术，以确保安全。尤其是如果存在上述情况的话，在考虑使用贝伐珠单抗而非类固醇时，必须考虑到这些问题。
结论：
贝伐珠单抗对于伴有症状且依赖类固醇治疗的SRS 引发的RN是一种有效的治疗方法，但其使用过程中会出现中度的 2-3 级毒性反应，并且在停药后可能会出现复发性、伴有症状的RN。贝伐珠单抗的再次使用对于复发性RN仍具有一定的疗效。多学科协作以及密切监测对于其在 BrM 患者中的应用仍至关重要。
贝伐珠单抗对于伴有症状的SRS 治疗引发的RN是一种有效的治疗方法，能使大多数患者迅速减少激素用量。然而，在停止使用贝伐珠单抗后出现复发性、伴有症状的RN以及 2-3 级毒性反应的情况较为常见。对于复发性、伴有症状的RN，可以采用再次使用贝伐珠单抗的方法进行有效治疗。对于 BrM 患者中RN的治疗，多学科协作和密切监测仍然是至关重要的。