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目前尚无非常理想的尿路上皮谱系限制性标记，常用于识别尿路上皮起源的标记主要有GATA3、p63、高分子量细胞角蛋白（34βE12）、Uroplakin、S-100P蛋白、CK7和CK20。GATA3是核表达的转录因子（ 图1 ），在约90%的UC中表达。然而其特异度较差，在绝大多数乳腺癌、皮肤基底细胞癌和卵黄囊瘤等多部位的多种肿瘤中均呈阳性。在泌尿系统肿瘤中，GATA3亦在多种肾脏肿瘤中表达，如透明细胞乳头状肾肿瘤和伴有核极向反转的乳头状肾肿瘤等，少数原发性和转移性高级别前列腺腺癌亦可异常阳性，需要与p63和34βE12联用识别UC。UC是少数共表达CK7和CK20的肿瘤之一，但仍有高达14%的UC不表达CK7或CK20。Uroplakin Ⅱ和Uroplakin Ⅲ是UC高度特异性的标志物，但灵敏度一般，在高级别UC中表达减低，不作为首选标志物。血栓调节蛋白（thrombomodulin）虽然特异性有限，但其在前列腺癌中几乎不表达，可以作为鉴别UC和前列腺癌的标志物。S-100P蛋白是S-100蛋白大家族中的一员，在UC中阳性率约为86%，且对不同级别、不同亚型和多向分化的UC均较灵敏（>80%）。但S-100P蛋白特异性有限，可在多种非UC肿瘤中表达，如前列腺癌、胃癌、胰腺癌等。

以平坦模式生长的尿路上皮病变主要有反应性不典型增生、尿路上皮异型增生和尿路上皮原位癌（urothelial carcinoma in situ，UCIS； 表1 ）。使用免疫组织化学套餐CK20/p53/CD44/AMACR对鉴别诊断有一定程度的帮助，但必须要结合组织学形态。尿路上皮异型增生是结构和细胞异型超过反应性增生但不足以诊断UCIS的病变。在反应性增生中，CK20仅表达于表层的伞细胞；p53呈强弱不等的野生型模式；CD44可以全层阳性也可以仅基底层阳性。至于UCIS，CK20在72%~100%的病例中弥漫阳性（ 图2 ）；p53在45%~80%的病例中呈突变型表达（ 图3 ）；CD44在70%的病例中失表达。AMACR在异型增生/UCIS中通常呈阳性，但在反应性增生中则为阴性。与CK20相比，AMACR的特异度更高但灵敏度低。Ki-67的阳性模式在上述病变中明显重叠，对鉴别诊断帮助不大。综上，无任何单一免疫组织化学标志物有可靠的灵敏度和特异度，形态学仍然是诊断的关键依据。

1.UC伴鳞状分化与鳞状细胞癌：鳞状分化是UC最常见的多向分化形式，主要与膀胱原发性以及转移性鳞状细胞癌（常见来源于宫颈和肛门）鉴别。UC和鳞状细胞癌免疫表型交叉明显，镜下仔细寻找UCIS或常规UC形态并追问临床病史有极大帮助。需要注意的是，p16在约1/3的UC或UC伴鳞状分化和膀胱鳞状细胞癌中呈阳性，而与HPV感染无关，进行相关分子检测如HPV-RNAscope等更为可靠。

2.巢状/大巢状亚型UC：巢状/大巢状UC具有侵袭性行为，多数病例浸润深度达到或超过固有肌层（≥pT2），但其肿瘤巢团边界较清晰且细胞异型不显著，易与一众良、恶性病变混淆，包括增生的von Brunn巢、内翻性乳头状瘤和副神经节瘤。固有肌层浸润、不规则浸润性边界和间质反应等提示恶性。推荐使用的免疫组织化学标志物包括p63、GATA3、CK20、突触素、CgA、广谱细胞角蛋白（CKpan，AE1/AE3； 表2 ）。GATA3在UC和副神经节瘤（ 图4 ）均呈阳性，需联合CKpan、p63、突触素和CgA等标志物一起使用。

3.浆细胞型UC：浆细胞型UC也是一种高侵袭性亚型，以单个细胞浸润伴或不伴有胞质内空泡为特征。由于其肿瘤细胞黏附性差形似浆细胞，因此需要与浆细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤和慢性炎症等鉴别。同时还要区别胃肠道和乳腺等部位的转移性腺癌。推荐使用的免疫组织化学标志物包括GATA3、p63、Uroplakin Ⅱ/Ⅲ、CD138、LCA、S-100P蛋白、HMB45、CDX2、ER/PR（ 表3 ）。虽然CD138是浆细胞的标志物，但可在多种上皮性癌中呈阳性，如尿路上皮癌和乳腺癌。胃肠道低黏附性癌通常表达的CK7、CK20、CDX2、CEA与UC有重叠，GATA3和Uroplakin Ⅱ/Ⅲ帮助识别UC。乳腺小叶癌和UC均表达GATA3，使用ER/PR、mammaglobin和TRPS1等更特异的乳腺标志物有助于鉴别。

膀胱腺癌的鉴别诊断主要围绕原发性和继发性的辨别（ 表4 ）。膀胱原发的腺样病变包括肾源性腺瘤、UC伴腺样分化、膀胱原发性腺癌、脐尿管腺癌和苗勒型透明细胞腺癌。转移或直接浸润至膀胱的继发性腺癌主要来自结直肠、前列腺、女性生殖道和卵巢等。肾源性腺瘤是一种良性病变，以管状、囊性、乳头状、实性等模式生长，细胞温和，异型性轻微。肾源性腺瘤表达AMACR，不表达p63，极易与前列腺癌混淆，PAX8 /PSA -支持肾源性腺瘤（ 图5 ），需要注意部分肾源性腺瘤可表达GATA3，易与尿路上皮肿瘤相混淆。PAX8 /Napsin A 是肾源性腺瘤和透明细胞腺癌重叠的免疫表型，浸润性生长方式、p53突变和HNF-1β阳性支持透明细胞腺癌（ 图6 ）。膀胱原发腺癌和结直肠腺癌累及膀胱的免疫表型明显重叠。常用的腺癌标志物CK20 -/CDX2 /SATB2 以及尿路上皮标志物GATA3 -/p63 -均无甚帮助。β-catenin核质阳性可以提示结直肠腺癌累及膀胱，而膀胱原发腺癌和UC伴腺样分化通常呈现膜质阳性。因此临床病史和影像学检查对于鉴别更重要。

膀胱的梭形细胞病变主要包括肉瘤样UC和梭形细胞间叶性肿瘤，如炎性肌纤维母细胞肿瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）、膀胱假肉瘤样肌纤维母细胞增生（pseudosarcomatous myofibroblastic proliferation，PMP）、孤立性纤维性肿瘤（solitary fibrous tumour，SFT）、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤（ 表5 ）。膀胱间叶性肿瘤罕见，必须严格排除肉瘤样癌。由于肉瘤样癌中细胞角蛋白的表达减低，建议联用CKpan、34βE12、p63以及GATA3。IMT通常SMA、结蛋白和h-caldesmon阳性，半数以上表达ALK；虽然CKpan常阳性，但34βE12、p63和GATA3阴性，可与肉瘤样UC相区别。PMP是描述性术语，在组织学和免疫表型上都与IMT有重叠，包括ALK，因此一些学者认为PMP与IMT属于同一瘤谱 。近来，Acosta等 比较了PMP与IMT的临床病理特征的差异，并发现86%PMP具有重现性FN1-ALK融合，与IMT拥有广泛的伙伴基因不同，提出PMP可能是一个独特的临床病理实体。SFT具有特征性的NAB2-STAT6融合基因，免疫组织化学染色STAT6弥漫阳性，结蛋白局灶阳性。平滑肌肉瘤表达多重肌源性标志物，如SMA、结蛋白和h-caldesmon，上皮性标志物一般阴性或局灶弱阳性，不表达p63。横纹肌肉瘤可见横纹肌母细胞，表达结蛋白、Myogenin和MyoD1，部分腺泡状横纹肌肉瘤可以表达ALK。