大家好，今天跟大家分享一篇题为CSFpro teomics identifie searly changes inauto somal dominant Alzheimers disease（脑脊液蛋白质组学鉴定常染色体显性阿尔茨海默病的早期变化）常染色体显性阿尔茨海默病 (ADAD) 约占所有阿尔茨海默病(AD)病例的 1%。ADAD的特征是淀粉样蛋白前体蛋白 (APP)、早老素-1 (PSEN1) 或早老素-2 (PSEN2)基因存在常染色体显性突变。
01
研究背景
在这项关于常染色体显性遗传性阿尔茨海默病 （ADAD） 的高通量蛋白质组学研究中，我们试图确定脑脊液 （CSF） 中的早期生物标志物，以用于疾病监测和治疗策略。我们检查了 286 名突变携带者 （MC） 和 177 名非携带者 （NC） 的脑脊液蛋白。
开发的多层回归模型区分了这些组之间具有不同假轨迹的蛋白质。我们使用独立的 ADAD 和零星的 AD 数据集验证了我们的发现，并利用机器学习来开发和验证预测模型。我们的研究确定了 137 种在 MC 和 NC 之间具有不同轨迹的蛋白质，其中 8 种在传统 AD 生物标志物之前发生了变化。
这些蛋白质分为三个阶段：早期（应激反应、谷氨酸代谢、神经元线粒体损伤）、中期（神经元死亡、细胞凋亡）和晚期症状前阶段（小胶质细胞变化、细胞通讯）。与传统生物标志物相比，预测模型揭示了一个六种蛋白质亚群，可以更有效地区分 MC 和 NC。
见图一在脑脊液样本中，共测量了 286 名突变携带者 （MC） 和 177 名非携带者 （NC） 的 6,163 种蛋白质。
图一
在 MC 和 NC 之间进行差异伪轨迹分析，计算显着伪轨迹蛋白的轨迹交叉点。通过蛋白质共表达网络分析和通路富集鉴定生物学功能。总共分析了 1,763 个 sAD 脑脊液样本和 538 个 DIAN 血浆样本，以验证该方法并将结果置于背景中。几个公开的外部蛋白质组学数据集也被用来验证我们的发现。最后，使用LASSO模型来选择重要的轨迹蛋白并创建ADAD的预测模型。
见图二
脑脊液中与ADAD突变状态相关的显著假轨迹蛋白和显著蛋白。
图二
（A 和 B）火山图显示相对于 −log 的估计变化（x 轴）10所有测试蛋白质的统计差异（y 轴），用于 MC 和 NC 之间的伪轨迹分析 （A） 和仅 ADAD 突变状态 （B）。红点表示显着上调的蛋白质，蓝点表示多次测试校正后显着下调的蛋白质（FDR p 值< 0.05）。
（C）12种显著的假轨迹蛋白，变化早于Tau、pTau和Aβ42。
见图三
显著伪轨迹蛋白的验证与复制。
图三
（A）TREM2和GFAP的伪轨迹曲线，但这两种蛋白质没有通过MCs与NCs之间的FDR阈值。黄色曲线表示 MC 的蛋白质随 EYO 变化，紫色曲线表示 NC 的蛋白质随 EYO 变化。
（B）来自MC与NC在FDR阈值下的轨迹分析和ADAD突变状态分析的重叠显着蛋白质。
（C-H）（C）脑脊液ADAD突变状态分析中复制的显著轨迹蛋白的散点图;（D） 在 Johnson 等人中复制的显着假轨迹蛋白。15发现;（E） 在 Van der Ende 等人中复制的显着轨迹蛋白。14发现;（F） Johnson 等人发现中复制的与突变状态相关的显着蛋白质;（G）与突变状态相关的重要蛋白质在Van der Ende等人的发现中复制;（H） 与突变状态相关的显着蛋白质在与 sAD 相关的重要蛋白质中复制。灰线代表 95% 置信区间。
见图四
各模块显著假轨迹蛋白的共表达网络分析及通路富集。
图四
（A） 热图显示跨模块每种细胞类型的 GSVA 分数。较高的 GSVA 分数以红色显示，突出显示模块内该细胞类型的富集，而较低的 GSVA 分数（以蓝色表示）表示耗竭。灰色表示该模块没有任何与细胞类型相关的基因/蛋白质。
（B）从Reactome通路分析中鉴定的功能性蛋白质的EYO比较。
（C-H）每个模块的反应组通路分析。树状图（C、E 和 G）表示具有汇总类别（C#，例如 C1）的显着富集路径;弦图（D、F 和 H）显示了分类途径中富集的蛋白质。标记蛋白质的彩色图案代表不同的细胞类型，颜色与细胞类型富集（A）中的条形颜色一致。
见图五
ADAD 的预测模型。
图五
（A 和 B）与广义线性模型（GLM）模型拟合的最终蛋白质特征相对应的ROC和AUC，与年龄和性别的预测能力相比;与非携带者相比，β-淀粉样蛋白 42、pTau 181 和 pTau181/Abeta42 比率在预测突变携带者方面的比例 （A）;以及有症状的突变携带者与无症状的突变携带者相比 （B）。
（C） 小提琴图，比较预测模型中包含的六种蛋白质在非携带者、无症状携带者和有症状携带者中的水平。每个小提琴图中带有延长线的灰色点代表标准差±中位数，∗表示 p 值显着性的水平。∗∗∗p < 0.001;∗∗p < 0.01;∗p < 0.05;ns = 不显着。
（D）预测模型中包含的六种蛋白质的Spearman相关性对应的相关矩阵，年龄，β-淀粉样蛋白42，pTau181和非携带者的pTau181 / ABeta42比率。
见图六
多个生物过程轨迹总结。
图六
按时间顺序突出显示病理过程并丰富每个模块中的重要轨迹蛋白和
突出了ADAD早期的生物学过程（M1）。它包括正常状态和早期 ADAD 疾病阶段。x 轴表示以年为单位的 EYO。
02
研究结论
总之，我们的研究利用了 DIAN 参与者，代表了迄今为止对 ADAD 的全面蛋白质组学分析。我们的方法采用广泛的蛋白质组合，涵盖广泛的生物过程。通过稳健的方法检测到许多失调的蛋白质，在疾病早期表现出改变的模式，即使在严格的多次测试校正后仍保持统计显着性，凸显了 ADAD 中脑脊液蛋白质组的深刻变化。
这加强了脑脊液蛋白质组学在研究疾病病理生理学方面的价值。此外，我们的研究在 ADAD 和 sAD 的脑脊液蛋白质组之间进行了相似之处，表明了显着的相似之处，但也确定了差异，这些差异可以为携带 ADAD 基因突变的人提供个性化医疗。
最终，我们的结果为创建预测模型和确定潜在治疗靶点奠定了基础，增强了我们对 ADAD 的理解并促进了更有效的未来治疗方法的开发。
好了，今天的文献解读就到这儿来，我们下期再见！