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2025年8月21日，佛罗里达大学心理学系Lori A. Knackstedt在Neuropsychopharmacology发表：The role of the prelimbic cortex to nucleus accumbens core projection in the reinstatement of cocaine-seeking after cocaine-alcohol polysubstance use，揭示了内侧前额叶皮层至伏隔核投射在酒精-可卡因复合用药后可卡因觅药行为复燃中的作用。

可卡因使用障碍（CUD）是一种慢性、易复发的疾病。可卡因使用障碍的啮齿类动物模型对于识别驱动可卡因觅药行为的神经适应性变化至关重要。然而，尽管大多数可卡因使用者报告使用多种药物，但此类模型很少考虑复合用药（PSU）的情况。本研究采用化学遗传学方法，探究内侧前额叶皮层（PL）至伏隔核（NAc）投射在可卡因-酒精序贯用药模型中对线索诱发的可卡因觅药复燃是否必需。大鼠在可卡因自给药后，分为仅可卡因组和可卡因-酒精复合用药组。消退训练后，在复燃测试前给予CNO以激活或抑制PL-NAc通路。结果显示，在复合用药组中，抑制该通路无法阻断复燃行为，而在仅可卡因组中则可有效抑制。激活该通路既未增强复燃行为，也未影响可卡因诱导的运动活性。结果表明，PL-NAc神经元对可卡因相关行为的调控作用在酒精共用条件下失效，提示复合用药改变了复吸的神经机制。

图一 抑制PL-NAc投射仅在未摄入酒精的大鼠中减弱了线索诱发的可卡因觅药行为复燃

抑制PL-NAc投射仅在未摄入酒精的大鼠中减弱线索诱发的可卡因觅药复燃。实验显示，在静脉自给药阶段，各组可卡因摄入量和主动触杆次数均随时间增加且不受液体或病毒类型影响；酒精摄入量在GFP与hM4Di组间也无差异。消退训练期间，主动触杆次数逐渐下降且酒精组高于饮水组。在复燃测试前给予CNO激活Gi-DREADD后，仅饮水组（Coc+H₂O+hM4Di）的主动触杆次数未出现回升，显著低于其他三组，表明该通路的抑制仅在此条件下有效阻断复燃。累积触杆分析进一步证实，仅Coc+H₂O+hM4Di组在整个测试中触杆次数显著减少，而酒精组即使抑制该通路仍表现出强烈的复燃行为，提示酒精摄入改变了可卡因复吸的神经调控机制。

图二 c-Fos表达验证PL-NAc通路化学遗传学抑制效率

对c-Fos表达的定量分析显示，在饮水和饮酒条件下，表达Gi-DREADD的PL神经元中c-Fos阳性比例均显著低于GFP对照组，表明化学遗传学抑制有效。复燃行为与PL中c-Fos阳性细胞密度及AAV+神经元的c-Fos共表达比例呈正相关。因hM4Di信号主要位于末梢，在BLA仅分析整体c-Fos表达。结果显示，可卡因+酒精组BLA的c-Fos表达显著高于可卡因+水组，提示酒精增强了该脑区在复燃中的活动。

图三 Gq-DREADD激活PL-NAc通路增强可卡因注射后前额叶皮层c-Fos表达

为评估行为表现与神经活动的关系，将消退训练最后两天的平均主动触杆次数与复燃测试期间的数据进行比较，发现所有实验组在复燃测试中均出现主动触杆次数的显著增加，提示线索成功诱发觅药行为复燃。进一步证实，四组动物在测试阶段的主动触杆次数均显著高于消退阶段。非目标杆触杆次数在消退与测试阶段之间无显著差异，且不受液体类型或病毒处理的影响，表明行为变化具有目标特异性。对复燃过程中主动触杆的时间动态分析亦未发现液体类型或病毒类型对行为表现的显著调控作用。在运动活性测试中，行进距离存在时间和液体类型的显著交互效应：饮酒大鼠在测试初期表现出较低的自发活动，但在可卡因注射后表现出更强的运动激活反应，提示酒精暴露可能增强对可卡因的行为敏感性。

本研究揭示了PL-NAc通路在可卡因-酒精复合用药后觅药复燃中的关键作用。研究发现，抑制该通路仅在单纯可卡因使用条件下有效阻断复燃而在合并酒精摄入时失效，表明酒精共用重塑了成瘾的神经机制。这一结果提示，针对单一药物成瘾的治疗策略在多物质滥用情境下可能效果有限，凸显了开发针对复合用药特异性神经靶点的必要性，为理解多物质成瘾的神经基础及发展精准干预策略提供了重要依据。