外泌体的“脑-鼻双通道”革命

 「鼻喷给药」

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在传统认知中，鼻腔只是呼吸道的起点，但科学家发现：鼻腔粘膜面积达到160cm²,（相当于半张A4纸)，表面密布嗅觉神经和血管，是外泌体进入中枢神经系统的超级端口。通过鼻喷或滴鼻给药，干细胞外泌体既能修复鼻黏膜炎症，又能穿透血脑屏障，直抵脑部病灶。这种“一箭双雕”的治疗策略，正在为过敏性鼻炎和阿尔茨海默病等疾病带来颠覆性突破。


为什么鼻喷外泌体能“双效合一”？
鼻腔黏膜的独特结构赋予外泌体两大核心功能：
1️⃣ 鼻-脑通路：外泌体通过嗅神经和三叉神经通路，绕过血脑屏障，直达中枢神经系统；鼻内外泌体给药对各种神经系统疾病模型有效，包括缺血性卒中、创伤性脑损伤、围产期脑损伤、神经退行性疾病和精神疾病。相比之下，通过鼻内移植可以在大脑中发现明显更多的外泌体。
2️⃣ 局部免疫调控：在鼻腔内直接抑制炎症因子，修复受损黏膜。一喷双效，既是“鼻炎克星”，又是“脑部特工”！
第一重功效：修复鼻腔黏膜，终结鼻炎反复发作
目前，鼻炎的治疗方法包括预防过敏原或刺激物接触、药物治疗、特异性免疫治疗和手术。然而，几乎所有这些策略都是症状-缓解的被动方法。传统的治疗方法主要是药物治疗，但往往只能缓解症状，无法根治，且可能带来副作用。
慢性鼻炎的本质是Th2型免疫亢进导致的黏膜损伤。作为一种新型的治疗策略，间充质干细胞外泌体（MSCs-exos）在治疗过敏性鼻炎（AR）方面展现出了巨大的潜力。MSCs外泌体发挥作用的机制主要归结为以下几个方面
🔹免疫调节：间充质干细胞外泌体能够调节机体的免疫反应，纠正 Th1/Th2 免疫失衡，促进调节性 T 细胞（Treg）的增殖和功能，从而减轻过敏症状。

🔹抑制炎症：通过抑制炎症因子如白细胞介素 – 6（IL-6）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）的产生，减轻炎症反应，同时激活抗炎细胞因子如白细胞介素 – 10（IL-10），进一步平衡免疫系统，缓解鼻炎症状。
🔹组织修复：释放生长因子和细胞因子，促进细胞增殖和组织再生，有助于修复受损的鼻腔黏膜组织。

干细胞外泌体通过静脉注射进入血液循环后，可迅速分布至全身，如同搭载“生物特快专列”，直达病灶。

2024年发表在《Frontiers in Immunology》上的一项研究发现，PLGA封装的间充质干细胞外泌体（MSCs-Exos）在治疗过敏性鼻炎中表现出显著的免疫调节作用[1]。研究者在细胞模型和OVA诱导的过敏性鼻炎小鼠模型中验证了外泌体的治疗效果：间充质干细胞（MSC）及外泌体（MSC-EVs）可通过恢复鼻粘膜屏障减少过敏原侵入、抑制DC等细胞分化阻滞抗原提呈过程、诱导M2巨噬细胞分化和抗炎功能、诱导Th1和Treg细胞分化、抑制Th2和Th17细胞分化等机制防治过敏性鼻炎。其中，恢复Th1/Th2及 Th17/Treg平衡是最直接和关键作用机制。
△ PLGA-Exos体外治疗效果评价 
MSC-Exos的体外模型结果显示，鼻上皮细胞和巨噬细胞对封装后的MSC-Exos（PLGA-Exos） 的摄取在 24 小时达到峰值，同时可能通过外泌体携带的miRNA（如抑制IL-17通路）或蛋白质（如免疫球蛋白结构域）调控炎症信号上调Th1相关抗炎因子（IFN-γ、IL-2、IL-10），抑制Th2相关促炎因子（IL-4）。
△ PLGA-Exos体外治疗效果评价 
PLGA-Exos在OVA诱导的过敏性鼻炎（AR）小鼠模型的体内治疗效果效果显示，PLGA-Exos显著降低了血清肿促炎因子IL-4、IL-17和sIgE水平，同时上调Th1相关的IFN-γ和Treg相关的IL-10，表明其可通过调节Th1/Treg与Th2/Th17的免疫平衡抑制全身性炎症反应。在鼻腔局部，PLGA-Exos显著减少嗜酸性粒细胞和杯状细胞浸润，且PLGA封装技术赋予更强的局部抗炎效果。深入的免疫微环境分析表明，PLGA-Exos可重塑鼻腔免疫细胞组成，减少单核细胞、肥大细胞等髓系促炎细胞比例，同时提升Th1和Tregs比例，最终通过恢复Th1/Th2平衡和增强免疫耐受实现过敏性鼻炎的多层次缓解。
目前，关于干细胞外泌体治疗鼻炎的研究仍处于实验和临床探索阶段。但一些初步的临床研究也显示出了一定的疗效，仍然需要进一步的大规模临床试验来验证。
2022年，南京鼓楼医院利用间充质干细胞来源的外泌体滴鼻进行过敏性鼻炎的临床研究。该项目主要目的是研究运用鼻腔滴注间充质干细胞外泌体干预治疗经常规抗过敏药物治疗无效或疗效欠佳的AR患者，评估其安全性及有效性。次要目的：评价与比较受试者治疗前后的生活质量；评价与比较受试者治疗前后的鼻腔功能；评价与比较受试者治疗前后的免疫功能。
2024年，常州市第三人民医院开展了一项利用间充质干细胞来源的外泌体喷鼻治疗过敏性鼻炎的临床研究。该研究旨在评估干细胞外泌体喷鼻治疗对于抗过敏药物无效或者疗效欠佳的过敏性鼻炎（AR）患者的有效性和安全性；同时，研究还比较了受试者治疗前后的鼻腔功能以及治疗前后的免疫功能，以全面评价这种新型治疗方法的效果。据《武进日报》报道，在已开展的10例患者试验中，未报告明显副作用（如激素疗法的鼻腔出血或感染），初步验证了外泌体的生物安全性。

功效二：脑部疾病的“无创穿透术”、

阿尔茨海默症






随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默症（老年痴呆）的发病率逐年上升，成为全球关注的公共卫生问题。阿尔茨海默症是一种进行性神经退行性疾病，病理特征之一是脑内β-淀粉样蛋白（Amyloid-beta, Aβ）的异常沉积和tau蛋白的异常磷酸化，目前尚无根治方法。目前研究发现，间充质干细胞外泌体（MSC-Exos）可以有效清除这些病理蛋白[2]。

△来源于MSCs的靶向外泌体减少了脑中斑块沉积和Aβ积聚

近年来，科学家们发现了一种新的治疗途径——鼻内给药外泌体治疗痴呆，外泌体在组织修复、免疫调节、疾病诊断和治疗中具有潜在的应用价值。鼻内施用外泌体已成为治疗痴呆症，特别是阿尔茨海默病（AD）的一种有前景的治疗策略。利用外泌体的独特特性，绕过血脑屏障（BBB）将治疗药物直接递送至大脑。

上海交通大学医学院附属瑞金医院王刚课题组在General Psychiatry最新公布的一项研究结果证实了间充质干细胞来源的外泌体喷鼻治疗阿尔茨海默I/II期临床试验的安全性和有效性[3]。作者认为其疗效不低于或更优于现有市面的药物。

△鼻内给药ahaMSCs-Exos的安全性评估

△受试者基线至第12周量表评分变化 

所有受试者的收缩压、舒张压和心率均在正常范围内波动，未出现过敏反应，肝肾功能未显示治疗相关损伤，表明鼻腔给予MSCs-Exos在低、中、高剂量组中均表现出良好的安全性，无不良事件或严重不良事件报告。且中剂量MSCs-Exos显著改善轻度至中度AD患者的认知功能，且效果可持续至治疗后36周。

脑损伤后改善运动和认知障碍






创伤性脑损伤(TBI)：是导致死亡和残疾重要原因，也是全球公共卫生挑战，据估计，全球每年有超过5000万人患TBI，50%的人在一生中至少会经历一次TBI，其中跌倒是导致TBI主要原因，机动车事故是造成TBI死亡主要原因。

在这项研究中，科学家们利用人类脂肪来源的干细胞产生的外泌体作为治疗手段，在TBI后48小时，通过鼻内递送干细胞外泌体，可以高效地穿透血脑屏障，到达损伤部位。这一治疗方法不仅促进了损伤区域的修复和再生，还显著减少了炎症和氧化应激反应，从而改善了TBI小鼠的运动和认知能力[4]。

△鼻内输送的外泌体很容易浸润大脑，并且在治疗后 24 小时在损伤部位可见

△外泌体改善运动 （EBST） 和认知 （RAWM） 行为

失眠、焦虑 、抑郁



外泌体给药全攻略（二）：经鼻给药，一“路”双效！直击鼻炎与脑部神经疾病



发表于《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》的研究表明[6]，脐带间充质干细胞外泌体促进睡眠剥夺 (SD) 小鼠的海马突触蛋白表达、HSP70表达并抑制神经炎，降低了海马中 TLR4 和 p65 的水平，改善 SD 小鼠的焦虑样行为和认知功能，即通过调节小鼠的神经炎症和突触功能，对睡眠剥夺引起的精神性障碍具有治疗潜力。
△外泌体减轻焦虑行为
△外泌体减轻睡眠剥夺引起的海马区神经炎症

癫痫






《PNAS》一项里程碑研究揭示，人间充质干细胞外泌体通过鼻腔给药，6小时直达海马体，从炎症抑制、神经元保护到神经再生实现“三重修复”[7]。

研究结果显示，鼻内给药的外泌体可在6小时内穿透血脑屏障，精准靶向海马神经元和小胶质细胞，通过抑制癫痫持续状态（SE）后促炎因子（TNF-α、IL-1β）的过度释放并上调抗炎因子（IL-10、G-CSF），显著减少66%的小胶质细胞活化，长期缓解慢性炎症；同时保护海马门区和CA1区神经元（减少30-41%的丢失）及PV 、SS 、NPY 等GABA能中间神经元亚群，维持抑制性环路功能；通过促进DCX 细胞介导的正常神经发生、抑制Prox-1 颗粒细胞异常迁移（依赖Reelin 中间神经元保护），重塑海马稳态，最终使空间记忆（OLT）、物体识别（NORT）和模式分离（PST）等认知功能恢复至正常水平。

凭借其“一喷双效”的独特优势，正在重新定义鼻炎与脑部疾病的治疗边界——既能精准修复鼻黏膜炎症，又能穿越血脑屏障激活神经再生。这种无创、高效的给药方式，以“精准靶向”和“多效合一”的优势，为慢性疾病治疗提供了全新思路。不仅为患者提供了居家治疗的便捷选择，更展现了再生医学在“脑-鼻联动”治疗中的无限潜力。外泌体的天然载体特性，不仅能避免传统药物的副作用，更能通过调控免疫、促进再生，实现“治标更治本”。无论是长期受鼻炎困扰的患者，还是关注脑健康的中老年人群，干细胞外泌体的出现都意味着更多希望。未来，随着技术的迭代，或许“一喷/滴修复”就能成为日常健康管理的常态！

【下期预告】你有这些困扰吗？👉 长期咳嗽、气喘、运动后呼吸困难？下一期让我们一起关注：当雾化吸入遇见再生医学，如何让每一次呼吸都成为“细胞级修复”？（以实际发布内容为准）

参考文献：

[1]Shahzad K A , Wang Z , Li X ,et al.Immunomodulatory effect of PLGA-encapsulated mesenchymal stem cells-derived exosomes for the treatment of allergic rhinitis[J].Frontiers in Immunology, 2024.DOI:10.3389/fimmu.2024.1429442.

[2]Xinyi, Xie,Qingxiang, Song,Chengxiang, Dai et al. Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a phase I/II clinical trial.[J] .Gen Psychiatr, 2023, 36: 0.

[3]Xinyi, Xie,Qingxiang, Song,Chengxiang, Dai et al. Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a phase I/II clinical trial.[J] .Gen Psychiatr, 2023, 36: 0.

[4]Lauren D, Moss,Derek, Sode,Rekha, Patel et al. Intranasal delivery of exosomes from human adipose derived stem cells at forty-eight hours post injury reduces motor and cognitive impairments following traumatic brain injury.[J] .Neurochem Int, 2021, 150: 0.

[5]Schiess M, Suescun J, Doursout MF, Adams C, Green C, Saltarrelli JG, Savitz S, Ellmore TM. Allogeneic Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell Safety in Idiopathic Parkinson’s Disease. Mov Disord. 2021 Aug;36(8):1825-1834. doi: 10.1002/mds.28582. Epub 2021 Mar 27. PMID: 33772873; PMCID: PMC8451899. 

[6]Yiqin, Lin,Zhenming, Kang,Changsheng, Su et al. Extracellular vesicles ameliorates sleep deprivation induced anxiety-like behavior and cognitive impairment in mice.[J] .Mol Ther Methods Clin Dev, 2024, 32: 0.

[7]Qianfa Long,Dinesh Upadhya,Bharathi Hattiangady, et al. Intranasal MSC-derived A1-exosomes ease inflammation, and prevent abnormal neurogenesis and memory dysfunction after status epilepticus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2017;114 (17):0-0. doi:10.1073/pnas.1703920114

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