【前言】
非常感谢天津医院病理科刘爱东老师在华夏病理网给我们讲解《USP6基因介导肿瘤的病理诊断》，本文将其主要内容摘抄如下：
【概述】
20多年前，研究者们首次发现动脉瘤样骨囊肿中存在泛素特异性蛋白酶6 (ubiquitin-specific protease 6, USP6)基因所在染色体位点17p13的恒定易位，随着研究不断深入和检测手段不断进步，人们在多种疾病中发现USP6基因的恒定重排，揭示了其克隆性增殖的本质，加深了对该家族肿瘤的认识。该家族肿瘤不仅具有相同的USP6基因重排，同时在组织形态学上也存在一定重叠，因此学者提出应将其归类为同一家族谱系，即USP6基因介导的肿瘤家族。
USP6是一种位于人染色体17pl3的嵌合性基因。目前研究认为USP6蛋白仅在部分间叶源性肿瘤中高表达，而在正常组织及上皮源性肿瘤中几乎不表达。该类肿瘤临床症状、发病年龄、性别倾向及发病部位不一，但均具有(肌)纤维母细胞增生性成分及高频USP6重排，易与多种梭形细胞增生性病变混淆。
【类型】
1.原发性动脉瘤样骨囊肿(aneurysmal bone cyst, ABC)
2.结节性筋膜炎(nodular fasciitis, NF)
血管内筋膜炎 (intravascular fasciitis, IVF)
骨化性筋膜炎 (fasciitis ossificans, FO)
颅骨筋膜炎(cranial fasciitis, CF)
3.骨化性肌炎(myositis ossificans, MO)
4.富于细胞性腱鞘纤维瘤(Cellular fibroma of tendon sheath, CFTS)
5.指趾纤维骨性假瘤(fibro-osseouspseudotumor of digits, FOPD)
6.良性浸润性肌纤维母细胞肿瘤(Benign infiltrative myofibroblastic neoplasm)
7.其它
【一、ABC】
动脉瘤样骨囊肿 (aneurysmal bone cyst, ABC)，指原发性动脉瘤样骨囊肿，是一种具有局部侵袭性、溶骨性的良性肿瘤，由充满血液的多房囊腔构成，囊壁具有较丰富的成纤维细胞和多核巨细胞，可见反应性生骨。USP6基因分离重排。
影像学：X线片上显示为偏心性溶骨性、膨胀性病变，边界清楚。早期病变为小的溶骨性病灶，骨膨胀不明显，类似侵袭性边界，进展期肿瘤生长迅速，膨胀明显，皮质可破坏。稳定期肿瘤表现为膨胀性病变伴边缘硬化，部分区域呈扇贝样。愈合期表现为进行性骨化，形成粗糙松质骨样的肿块。CT显示多囊性、扩张性滨骨病变，可见钙化的分隔。MRI可见病变的分隔和液液平面。
实体型动脉瘤样骨囊肿影像学：女，15岁，襄椎左侧椎弓。CT显示病灶位于襄椎左侧椎板，膨胀性改变，骨皮质础坏不连续(箭头)，病灶内部密度略低于肌肉，周边有斑点状稍高密度影:CT轴位图示病灶边缘有细小分隔或林状突起，呈锯齿状、囊泡状，周围软组织肿胀;图示病灶突出椎板形成软组织肿块(星号)，病灶信号稍低于椎体、稍高于肌肉，其边缘见斑点状稍高信号;T2WI矢状位图示病灶信号与椎体相等或稍高，边缘见斑点明显高信号，未见液-液平面;T2WI冠状位图示病灶周围软组织水肿明显。
大体特征：病变呈边界较清楚的多房囊性病变，包绕薄层骨壳囊内充满血液陈旧性病变可为血性浆液，囊壁间为灰白、有沙砾感的纤维分隔。
镜下特征：由充满血液的囊腔构成，边界清楚，低倍镜下呈“彩带样”结构，囊内纤维由中等密度的纤维细胞构成，伴散在破骨细胞样多核巨细胞及被覆骨母细胞的新生编织状骨。巨细胞分布在囊腔表面。细胞形态均温和，不具有异型性，但是可见核分裂象尤其是新生骨(反应性)周围，但是没有病理性核分裂象。可见软骨样基质和软骨钙化(蓝骨)。
分子病理：病变中梭形细胞显示USP6基因重排。
图为动脉瘤样骨囊肿的大体形态（囊壁样组织）和镜下形态特征（飘带样结构、纤维性囊壁，中等密度细胞，可见多核巨细胞）。
图：女，5岁，右肩受伤后疼痛和肿胀两个月。疼痛呈急性发作，活动加重，休息和药物治疗后缓解。肿胀呈渐进性，有明确的触痛。右肩因疼痛活动受到限制。根据影像学（分叶状结构、硬化边缘，液-液平面）、形态学（纤维细胞、肌纤维母细胞、散在多核巨细胞）和基因检测（USP6基因重排阳性）诊断为动脉瘤样骨囊肿。
关于ABC及其相似病变，在第4版和第5版WHO骨和软组织肿瘤分类中有很大的改变。第4版WHO中将其归属于“不能明确肿瘤性质的肿瘤”中，虽然ICD-0编码为9260/0，但属于局部侵袭性的交界性肿瘤；而发生于手足的小骨巨细胞病变归属于“富于破骨巨细胞肿瘤”中，包括骨巨细胞瘤和巨细胞修复性肉芽肿。Agaram的研究显示手足小骨的巨细胞修复性肉芽肿存在USP6基因易位，而颌骨的这类病变均为阴性，因此他们推荐“手足小骨的巨细胞修复性肉芽肿”这个术语要废弃，而以ABC或实体亚型的ABC来代替。第5版WHO采纳了这一观点，将经典的ABC和“手足小骨巨细胞病变”归并在一起命名为ABC；因“手足小骨巨细胞病变”一般不具有囊性变，故又称之为实体亚型ABC。
ABC可为骨内原发，也可发生于其它良性或恶性肿瘤中，此种伴发病变不建议使用继发性ABC，建议使用ABC样结构这种表述，常继发于骨化性纤维瘤、骨巨细胞瘤、骨母细胞瘤、软骨母细胞瘤和纤维结构不良等。在鉴别诊断中要格外重视这类形态改变。
ABC是一种具有局部复发倾向的肿瘤，刮除后复发率为20-70%，不完整切除后极少能够治愈。放疗可能诱导恶性转化。USP6融基因与预后无明显关系。
【二、NF】
结节性筋膜炎(nodular fasciitis, NF) 是一种通常发生于皮下组织的自限性间叶源性肿瘤，由形态一致的胖梭形成纤维细胞/肌成纤维细胞组成，多见于20-40岁人群，上肢前臂、颈部和躯干最常见。超过90%的结节性筋膜炎发生USP6基因重排，其中USP6-MYH9融合最常见。由于病理形态上具有肿瘤样的结节，边界不清，与恶性肿瘤较为相似，生长迅速，易误诊为肉瘤。有报道显示本病误诊率达57%，其中过诊为恶性达21%。
本病包括三种特殊亚型，即血管内筋膜炎(intravascularfasciitis, IVF)、骨化性筋膜炎(fasciitis ossificans, FO)、颅骨筋膜炎 (cranial fasciitis, CF)，本病可自行消退或局部切除治愈。
大体特征：大部分境界清楚，但无包膜，少数情况下可为浸润性，伴深筋膜或肌肉内的病变可延伸至周围组织。结节直径多2-3cm，一般不超过5cm，切面呈纤维至黏液样不等，纤维性成份多时质地坚韧，黏液成份多时质软或胶冻样。
镜下特征：按生长部位可分为皮下型、筋膜型和肌内型，以筋膜型最多见。病变由增生的胖梭形成纤维细胞和肌成纤维细胞组成，呈疏松的短交织状、短束状或杂乱状排列，常见裂隙或微囊性结构，似羽毛或破渔网状，间质内常见外渗的红细胞和多量散在淋巴细胞。梭形细胞形态一致，无明显的多形性和异型性，可见核分裂象，但无病理性核分裂象。部分病例可见到多少不等、散在分布的破骨细胞样多核巨细胞。病变可呈浸润生长，蔓延至周围脂肪组织或肌肉内。病变形态与病程长短有关。
免疫组化：梭形细胞弥漫强阳性表达SMA，提示有肌成纤维细胞分化并可表达Calponin和CD10，不表达desmin、h-caldesmon、CD34、S100和CK。
图：结节性结膜炎，束状、编织状排列，组织疏松，黏液样变性，红细胞外渗，周围胖梭形细胞可有异型，可有核分裂象，可形成胶原。免疫组化SMA阳性，无特异性，与肌源性或肌纤维母细胞有关，USP6基因重排阳性。
颅骨筋膜炎：右顶骨肿物呈膨胀性生长，溶骨性破坏，边缘硬化。镜下肌纤维母细胞呈
疏松的条索状、束状排列，间质纤维黏液样、富含薄壁血管，肿物边缘可见残存的骨小
梁。FISH检测USP6基因红绿信号分离。
这是一个有争议的病例，USP6基因阴性的颅骨筋膜炎是否存在COL1A1-ACMTA1融合。
【三、骨化性肌炎】
骨化性肌炎(myositis ossificans, MO)是指在正常骨组织外其他部位发生的一种良性非肿瘤性以骨增生为主的自限性病变，病理形态中常伴有活跃的成骨及纤维细胞，临床容易误诊为骨肉瘤等恶性病变，患者多伴有外伤史、手术史，也可能与感染有关。骨化性肌炎早在1868年由 Von Dusch命名骨化性肌炎。
临床特征：本病患者多有外伤史，生长快，病理形态常伴有细胞丰富、核分裂象及骨组织等特征，是一种“臭名昭著”的假肉瘤样病变。骨化性肌炎发病年龄范围较广泛，从14个月-95岁均可发病，但以青年人为主，身体任何部位均可发生，包括四肢、头颈和躯千等，以容易受外伤的部位较为常见。病变多见于肌肉内，特别是下肢的股四头肌、臀部和上肢屈肌，也可发生在筋膜和皮下，患者常伴有疼痛，影像学可以观察到迅速生长的肿物，边缘伴骨化。
镜下特征：典型病变可表现为具有特征性的分区带现象，并随病程病理形态有所变化。早期病变区带结构不明显，病理形态主要由增生的短梭形或胖短梭形的纤维细胞构成，部分区细胞可以很密集，且能观察到核分裂象。有学者研究发现病变的区带结构在外伤后4周最明显。
中心带：为肉芽及增生的纤维组织，细胞排列较为密集，增生较活跃，形态上与结节性筋膜炎或增生性筋膜炎结节型的梭形细胞较为相似。
中间带：为增生纤维组织及散在的骨样基质，可见编织骨及增生活跃的骨母细胞，部分病例可见软骨样基质。
边缘带：为较致密的成熟纤维组织及骨组织，部分病例可见编织骨及成熟的板层骨，可形成骨壳，骨壳的外层形态规则，与周围骨骼肌纤维界限清晰，而相邻的骨骼肌组织常呈萎缩的形态，可见淋巴细胞和浆细胞浸润。
图：粗针穿刺误诊为乳腺癌的骨化性肌炎
【四、富于细胞性腱鞘纤维瘤】
富于细胞性腱鞘纤维瘤(Cellular fibroma of tendon sheath, CFTS)是一种罕见的腱鞘软组织良性肌纤维肿瘤，其在组织形态上有别于典型的腱鞘纤维瘤，其更接近于结节性筋膜炎。其可能是一种与结节性筋膜炎相关的独特肿瘤，而不仅仅是腱鞘纤维瘤的形态变异。其治疗以手术局部切除为主，但切除不彻底时复发也不常见。
组织学：致密的纤维性基质或硬化的基质中可见成纤维细胞，细胞排列可以密集，部分细胞呈星状，也可呈结节状聚集，基质中可见灶性外渗红细胞，可见核分裂象。
免疫组化：SAM阳性，Desmin、CK和S100阴性。
分子病理：USP6基因重排。
【五、指趾纤维骨性假瘤】
指趾纤维骨性假瘤(fibro-osseous pseudotumor of digits, FOPD) 是一种罕见的好发于指(趾)的骨膜反应性纤维骨性假瘤性病变。常发生于青壮年，多发生于手指软组织，尤其是示指和中指的近端指节皮下组织，也可以生于脚趾。
影像学：X线显示病变位于手指特别是近节指骨周围高密度影，可伴有钙化和骨膜反应，大多无骨质破坏。
大体特征：肿块一般较小，呈灰白色结节状，质地硬，无明显边界，切开时有砂砾感。
镜下：由杂乱增生的成纤维细胞和成熟程度不等的骨样组织所构成，但病变内无明显区带结构，骨样组织随机分布于纤维组织内。
治疗及预后：局部完整切除，切除后罕见复发，偶为切除不净所致。
【六、良性浸润性肌纤维母细胞肿瘤】
良性浸润性肌纤维母细胞肿瘤(Benign infiltrative myofibroblastic neoplasm)是(肌)成纤维细胞起源且存在USP6基因重排现象的肿瘤。多发生于四肢的深部软组织中，常因疼痛、跛行或肿块而就诊，影像学可见实性的肿块，并向周围骨骼肌浸润，或累及临近的骨组织，组织学形态中可见到核分裂象，缺乏如病理性核分裂象等恶性的形态学特征。病变表现为侵袭性，但本病是良性肿瘤，局部切除可治愈。
良性浸润性肌纤维母细胞肿瘤病例：男，8个月，出生时发育正常，右腿肿胀，爬行时无法负里。查体小腿前侧近端软组织肿块样病变。右下肢MRI显示右小腿近端有一个界限不清的浸润性实性肿块，肿块侵入胫骨近端，周围肌肉组织水肿。肿瘤最大径4.5cm。组织学特征A、B：细胞排列密集，梭形细胞肥大、紧密交错成束，细胞学轻度不典型性，伴有散在的炎性细胞，少数红细胞外渗红。C：免疫组化显示SMA阳性。D：USP6的FISH显示红绿信号分离。
【总结】
1.USP6的分子病理学检测在上述肿瘤的病理诊断中是必要的；
2.USP6相关肿瘤几乎都是良性的，大多数为自限性病变，对于肿块行局部切除即可治愈。
3.USP6检测结果具有假阳性和假阴性的陷阱，要注意结合病史、临床、影像及病理形态学，综合判断。
4.常规脱钙对USP6检测结果的影响很大，EDTA脱钙影响小，可以常规应用，可以配合使用超声脱钙仪，缩短EDTA脱钙时间。