中风是全球第二大死因，也是成年人致残的主要原因。急性缺血性中风占所有中风病例的87%，发生时脑血流突然中断，导致神经元缺氧死亡。黄金救治窗口期短暂，现有疗法（如溶栓和取栓）受严格时间限制且适用人群有限。神经保护药物研发数十年，却屡屡在临床试验中折戟，从动物模型到人类患者的转化成为巨大挑战。
电刺激：中风治疗的新思路？
近年来，神经调控技术（如脑电刺激）为中风治疗带来新方向。然而，当前研究多聚焦于中风后数周甚至数月的慢性康复阶段，旨在通过促进神经可塑性来改善功能。
在急性期（中风后几小时内）应用电刺激的研究极少。主要顾虑在于：缺血后脑电活动本已不稳定，此时施加外部刺激可能加剧有害的“扩散性去极化”波，扩大损伤范围。
但一些啮齿类动物研究带来了曙光：中风后立即给予感觉刺激或直接脑刺激，显示出减少组织损伤的潜力。可惜，鼠脑与人脑在尺寸和结构上差异巨大，阻碍了这些发现向临床转化。
非人灵长类的关键证据
为填补这一空白，华盛顿大学Azadeh Yazdan-Shahmorad教授团队在非人灵长类动物（恒河猴）模型中进行了开创性研究，成果于2025年7月发表在Nature Communications。
研究采用先进的光化学血栓法，在猴子感觉运动皮层诱导出精准可控的局灶性缺血性病灶。关键的干预在于：在中风诱导后1小时，对紧邻病灶区域的皮层施加θ脉冲模式的电刺激（每个脉冲串包含5个1kHz的双相脉冲）。研究人员利用定制化多模态硬脑膜接口，同时记录病灶周围大范围皮层（约3平方厘米）的皮层脑电图（ECoG），并在实验结束后进行详尽的组织学分析。
中风诱导和电刺激干预的实验步骤示意图
显著减少脑损伤
最直观的发现是：急性电刺激显著缩小了梗死体积！
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对照组（未接受刺激）猴子：平均脑损伤体积为31.85 mm³（个体为35.3 mm³和28.4 mm³）。
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刺激组猴子：平均脑损伤体积仅为18.1 mm³（个体为20.3 mm³和15.9 mm³）。
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损伤体积平均减少了43%，且在损伤的深度和宽度上均观察到一致性的缩小。
电刺激显著减小中风后脑损伤体积
电刺激如何发挥保护作用？
研究通过多维度数据揭示了电刺激发挥神经保护作用的潜在机制：
1.抑制神经过度兴奋：
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ECoG分析显示，刺激组病灶周围组织的伽马波段（30-59 Hz）功率显著降低，该波段活动与神经元放电率高度相关。
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对照组在中风后90分钟左右，病灶周围非损伤电极记录的伽马功率反而升高，表明出现过度激活。
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刺激则持续性地抑制了这种病理性过度兴奋。
电刺激抑制了神经过度兴奋
2.降低神经元活动标志物：
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免疫组化检测神经元活动即刻早期基因产物c-Fos蛋白。
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对照组在紧邻病灶边界的区域，c-Fos阳性神经元比例显著升高。
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刺激组在该区域的c-Fos表达则与远离病灶的区域无差异，表明刺激抑制了病灶周围神经元的强烈去极化。
电刺激降低病灶周围神经元c-Fos表达
3.减轻神经炎症反应：
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小胶质细胞是脑内主要的免疫细胞，其激活是缺血级联反应和兴奋性毒性的关键环节。
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通过标记小胶质细胞特异性蛋白Iba1，发现对照组在病灶边界区域小胶质细胞激活显著（细胞体增大、分支减少，Iba1染色覆盖率增加）。
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刺激组在该区域的炎症反应则显著减轻，小胶质细胞激活程度和密度均较低。
电刺激减轻病灶周围小胶质细胞激活
机制核心：抑制有害兴奋
综合上述发现，研究团队提出核心机制：急性电刺激通过抑制病灶周围皮层的病理性神经过度兴奋发挥作用。
1.高频脉冲（1kHz）可能通过诱发神经元反复超极化或暂时性降低兴奋性电流，产生抑制性效应。
2.这种抑制打断了中风后缺血级联反应的关键环节——兴奋性毒性（由谷氨酸过度释放引发）。
3.兴奋性毒性的减轻，一方面直接保护神经元免于死亡，另一方面间接抑制了小胶质细胞的过度激活和炎症反应，形成神经保护的良性循环。
重要的是，研究观察到c-Fos表达的降低，排除了刺激诱发有害的“扩散性抑制”的可能性（扩散性抑制通常伴随c-Fos升高），证实了该刺激方案的安全性。
超越动物模型：迈向临床的潜力
该研究首次在在体非人灵长类模型中证实了急性期脑皮层电刺激的神经保护作用，意义重大：
1.转化价值高：猴脑在解剖、生理和免疫反应上比啮齿类更接近人脑，极大提升了发现向临床转化的可能性。
2.机制深入：结合电生理和组织学，阐明了刺激减少损伤的核心机制是抑制兴奋性毒性。
3.治疗新策略：为急性中风提供了一种全新的、非药物（或可作为药物替代/补充）的治疗思路。
4.无创技术潜力：虽然本研究使用侵入性电极，但研究者指出，现有无创神经调控技术（如经颅磁刺激TMS、经颅直流电刺激tDCS）有可能模拟出类似的抑制性电场分布。例如，具有抑制效应的连续θ脉冲刺激（cTBS）模式值得在急性中风患者中探索。
局限性包括样本量较小（共5只猴子）、光化学血栓模型不能完全模拟所有人类中风亚型（尤其是深部白质中风）。未来需在更大样本、不同中风模型中优化参数，并探索长期功能恢复效果。
结语
这项研究突破性地证明：在中风发生后极早期（1小时）对病灶周围皮层施加特定模式的电刺激，能有效抑制神经元的病理性过度兴奋，减轻神经炎症，最终显著缩小脑损伤范围（达43%）。
尽管从猴子到人类患者仍有距离，且需解决刺激方式（如向无创发展）和个体化参数等问题，但这项在更接近人类的大动物模型中获得的确凿证据，为开发急性中风神经保护疗法点燃了新的希望。
未来，这种“以抑治损”的急性电刺激策略，有望成为溶栓、取栓之外，守护中风患者大脑的第三道防线。
参考文献：
Zhou J, Khateeb K, Yazdan-Shahmorad A. Early intervention with electrical stimulation reduces neural damage after stroke in non-human primates. Nat Commun. 2025;16(1):6701. doi:10.1038/s41467-025-61948-y