关键词：AZD4604、JAK1抑制剂、工艺优化、Suzuki偶联、Buchwald-Hartwig偶联、转移氢化、手性分离、放大生产
一、工艺痛点与开发难点深度剖析
1.初始路线的致命缺陷
o路线存在7大问题：
§关键步骤**Suzuki偶联（步骤a）**区域选择性差（6C副产物达5-10%）；
§**SNAr胺化（步骤b）**效率极低（<2%转化率）；
§**硝基还原（步骤d）**面临脱氟风险（副产物2C达8%）；
§**酰胺偶联（步骤e）**导致手性中心消旋（强碱条件下）；
§依赖多次手性SFC纯化（终产物收率损失50%）。
2.核心化学挑战
o底物敏感性：氨基酸12的R-对映体易消旋，酰胺偶联中易生成脲副产物2D（高达20%）；
o溶解度困境：中间体6A/8B难溶，导致乳化、过滤困难；
o官能团兼容性：硝基还原需避免脱氟（C-F键活化能低）；
o放大可行性：色谱纯化、高温/高压操作无法满足公斤级生产。
二、工艺优化策略与科学逻辑
1. Suzuki偶联优化
·痛点：2,4-二氯嘧啶5A的C4位选择性差，生成异构体6C。
·突破点：
o超声活化：22℃超声反应，通过空化效应加速Pd氧化插入，选择性提升至95%（传统70℃仅74%）；
o溶剂工程：MeTHF/H₂O双相体系抑制Ts脱保护，避免MeCN中副反应；
o催化剂负载：Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（5 mol%）兼顾活性与成本。
·科学逻辑：低温超声降低副反应能垒，双相体系隔离亲水/疏水物种，从动力学与热力学双重调控选择性。
3.Buchwald-Hartwig偶联革新
·痛点：SNAr胺化失败后，Pd催化路径收率仅50%，且生成脱Ts副产物9A。
·双相体系设计：
oMeTHF/H₂O（2:1）作为反应介质，Cs₂CO₃为碱，80℃下实现固-固转化；
o机制：水相溶解无机盐，有机相分散底物，避免乳化；Pd₂(dba)₃/DavePhos催化剂在界面高效活化C-Cl键。
·成果：公斤级收率81%，HPLC纯度>95%，省去MTBE反溶剂。
4.硝基还原的转移氢化策略
·痛点：H₂/Pd-C还原9B脱氟副产物2C达8%。
·创新方案：
oHCOONH₄/Pd-C（6当量）在65℃实现化学选择性转移氢化（Entry 8）；
o原理：甲酸铵原位生成H₂，温和还原硝基（Ea≈50 kJ/mol），而C-F键断裂需>100 kJ/mol；
o温度调控：50℃抑制脱氟，避免65℃的气体释放风险。
5.手性氨基酸偶联的盐型转换
·痛点：SFC分离的3（碳酸盐）在T3P偶联中生成脲2D（18-20%）。
·关键发现：
o13C NMR证实：碳酸盐与T3P反应生成异氰酸酯，进而形成2D；
o盐型转换：碳酸盐→盐酸盐3·2HCl，DMF中T3P/pyridine偶联，收率96%；
o手性控制：避免强碱（DBU导致完全消旋），DIPEA/pyridine维持>99% ee。
三、工艺放大与整体效益
·路线重构：
o消除5次色谱纯化，总收率从10%→36%；
o450g规模API收率85%，ee值99.9%。
·环境友好：MeTHF替代THF/DMF，降低VOC排放；双相体系减少溶剂用量70%。
四、从分子机制出发，将反应难点转化为创新机会——
·超声活化破解动力学瓶颈；
·双相体系解决传质限制；
·盐型工程规避副反应路径；
·温和氢化实现官能团精准操控。
最终，将不可生产的路线转化为可放行的绿色工艺，为JAK1抑制剂的高效供应奠定基石。
DOI: 10.1021/acs.oprd.3c00077
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