Programmed cell death mode.
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铁死亡（Ferroptosis）是一种新型的程式性细胞死亡方式，区别于凋亡、坏死和自噬等其他细胞死亡形式，其核心特征是细胞内脂质活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的积累，导致氧化应激损伤和细胞死亡。
01 脂质ROS的生成与调控
铁死亡的核心在于脂质ROS的生成与调控。脂质ROS主要由细胞膜上的多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids, PUFAs）经过酶促或非酶促反应产生。在这一过程中，脂氧合酶（Lipoxygenases, LOXs）起着关键作用，它们能够催化PUFAs的过氧化，生成脂质过氧化物，如氢过氧化物（Hydroperoxides）。这些脂质过氧化物在铁离子的存在下，通过Fenton反应进一步生成大量的脂质ROS。
系统Xc-与谷胱甘肽（GSH）的调控
系统Xc-是一个位于细胞膜上的胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，由SLC3A2和SLC7A11两个亚基组成。它通过1:1的比例将胞外的胱氨酸（Cystine）转运至胞内，同时将胞内的谷氨酸（Glutamate）转运至胞外。胞内的胱氨酸随后被还原为半胱氨酸（Cysteine），半胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的重要原料。
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GSH是细胞内最重要的抗氧化物质之一，它通过谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）催化，将脂质过氧化物还原为相应的醇类，从而清除脂质ROS，保护细胞免受氧化应激损伤。因此，系统Xc-和GSH的合成与再生是铁死亡调控的关键环节。当系统Xc-被抑制或GSH水平下降时，GPX4的活性受到抑制，脂质ROS无法被有效清除，导致铁死亡的发生。
GPX4的作用
GPX4是铁死亡调控中的核心酶类，它能够直接还原脂质过氧化物，防止其对细胞膜的破坏。GPX4的活性依赖于GSH的存在，当GSH水平降低时，GPX4的活性也随之下降，导致脂质ROS的积累。
02 铁代谢与铁死亡的关联
铁死亡的名字来源于其对铁离子的依赖性。铁离子在铁死亡中起着至关重要的作用，它不仅作为Fenton反应的催化剂，促进脂质ROS的生成，还参与多种酶的活性调节。
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铁离子的摄取与储存
细胞通过转铁蛋白（Transferrin, TF）和转铁蛋白受体1（TFR1）将铁离子摄入细胞内。摄入的铁离子在细胞内被还原为Fe2+，并储存于铁蛋白（Ferritin）中。当细胞需要铁离子时，铁蛋白通过自噬途径（Ferritin autophagy）被降解，释放Fe2+供细胞使用。
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铁离子的释放与Fenton反应
在铁死亡过程中，铁离子从铁蛋白中释放，并与过氧化氢（H2O2）发生Fenton反应，生成高活性的羟基自由基（·OH）。这些羟基自由基进一步攻击细胞膜上的PUFAs，引发脂质过氧化链式反应，导致脂质ROS的积累。
03 脂质过氧化与铁死亡的执行
脂质过氧化是铁死亡执行的关键步骤。在这一过程中，脂氧合酶（LOXs）和细胞膜上的PUFAs是主要的参与者。LOXs催化PUFAs的过氧化，生成脂质过氧化物，这些过氧化物在铁离子的作用下进一步分解为醛类、酮类等有害物质，破坏细胞膜的完整性和功能。
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FSP-1与CoQ10的抗氧化作用
除了GPX4外，铁死亡抑制蛋白1（FSP-1）也是铁死亡的重要调控因子。FSP-1能够催化辅酶Q10（CoQ10）的还原，生成泛醇（Ubiquinol），后者是一种强效的脂溶性抗氧化剂，能够清除脂质ROS，保护细胞膜免受氧化损伤。因此，FSP-1和CoQ10的抗氧化作用与GPX4-GSH系统共同构成了铁死亡的双重防御机制。
04 核受体共激活因子4（NCOA4）与铁蛋白自噬
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核受体共激活因子4（NCOA4）是铁蛋白自噬的关键调控因子。在铁死亡过程中，NCOA4介导铁蛋白的自噬降解，释放Fe2+供Fenton反应使用。这一过程不仅增加了细胞内的铁离子水平，还促进了脂质ROS的生成，加速了铁死亡的进程。
05 p53与铁死亡的调控
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p53是一种重要的肿瘤抑制基因，它在铁死亡的调控中也发挥着重要作用。p53能够通过调节SLC7A11的表达来影响系统Xc-的功能，进而调控GSH的合成和脂质ROS的清除。此外，p53还能够直接调控GPX4的表达和活性，影响铁死亡的敏感性。
p53的双重作用
研究表明，p53在铁死亡中的调控具有双重性。一方面，p53通过抑制SLC7A11的表达，减少胱氨酸的摄取和GSH的合成，促进铁死亡的发生；另一方面，p53也能够通过上调GPX4等抗氧化基因的表达，增强细胞的抗氧化能力，抑制铁死亡。这种双重作用使得p53在铁死亡的调控中具有复杂的角色。
06 其他调控因子与信号通路
除了上述核心调控机制外，铁死亡还受到多种其他调控因子和信号通路的影响。例如，HMOXT（Heme Oxygenase-1）、FTH1（Ferritin Heavy Chain 1）、FTL（Ferritin Light Chain）等基因在铁代谢和氧化应激中发挥着重要作用；IREB2（Iron Responsive Element Binding Protein 2）则通过调控铁相关基因的表达来影响铁死亡的敏感性。
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NRF2（Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2）是一种重要的转录因子，它在抗氧化应激中发挥着核心作用。NRF2能够通过上调多种抗氧化基因的表达，增强细胞的抗氧化能力，从而抑制铁死亡的发生。然而，在某些情况下，NRF2的激活也可能促进铁死亡，这取决于具体的细胞类型和刺激条件。
铁死亡是一种复杂的程式性细胞死亡方式，其核心调控机制涉及脂质ROS的生成与调控、铁代谢的关联、脂质过氧化的执行、核受体共激活因子4的介导、p53的调控以及其他多种调控因子和信号通路的影响。