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水对于人类的重要性毋庸置疑。水是生命之源，是维持人体生命活动所必需的物质。在采取了尽量减少脱水的措施之后，人类在不喝水的情况下也只能生存约 3 天。人体的 60~70% 由水分组成，水在促进新陈代谢、调节体温、维持电解质平衡等多方面发挥着重要作用。

虽然人们普遍认识到充足的水合作用对于人体的重要性，但目前仍缺乏对于水合作用的长期影响的系统实验动物研究以及长期的纵向临床研究。

既往的动物研究数据显示，如果对小鼠进行终身限水的话，将会使小鼠寿命缩短 6 个月，而这相当于人类约 15 年的寿命，并且限水还会导致小鼠多个器官系统更加快速地退行性改变。

图 1  深紫色为限水小鼠，黑色为对照组

由于常规饮水量往往难以进行衡量，血清钠常作为水合作用的可靠替代指标。有学者巧妙地利用血钠浓度来反映平均饮水量，通过分析前瞻性队列研究 ARIC 数据发现，如果基于血钠来衡量饮水量的话，较高的钠含量与许多慢性疾病的较高患病率相关。

图 2  Dementia 痴呆；Heart failure 心力衰竭；Chronic lung disease 慢性肺部疾病；Chronic kidney disease 慢性肾脏疾病；Coronary Heart disease 冠心病；High blood pressure 高血压；Stroke 卒中；Asthma 哮喘；Claudication/PVD 周围血管疾病；Diabetes 糖尿病

学者基于此研究数据进行预测（图 3），如果将这些年龄在 45~60 岁平均血清钠浓度高于 141.5 mmol/L 的人血钠浓度维持在到 140~141.5 mmol/L 的话，那么等到 70~85 岁时，人群中痴呆症患病率将下降 48%，心力衰竭患病率下降 24%，慢性肺病患病率下降 20%，慢性肾病患病率下降 10%，糖尿病患病率下降 11%，高血压患病率下降 7%，中风患病率下降 3.1%。

图 3

图 4  Chronological age 真实年龄

综上所述，充足的饮水量和水合作用对于人体健康至关重要，与衰老及一系列慢性疾病的发生发展有关。

SGLT2i 促进葡萄糖从尿液排出，导致泌尿系统和生殖系统局部的葡萄糖浓度升高，由此可能增加泌尿系统和生殖系统感染风险，并且由于大量的液体从小便中被带走，因此 SGLT2i 还有可能导致血容量不足的风险，尤其是在老年人等特殊人群的风险会显著增加。国内多个与 SGLT2i 用药有关的专家共识均推荐但用药前应告知患者在用药过程中需适当增加饮水量。

1. 服用 SGLT2i 期间尿路感染和生殖系统感染风险增加

基于中国真实世界数据的 DONATE 研究数据显示，对 3000 例使用达格列净治疗的 T2DM 患者进行分析，其中 52.8% 的患者联合胰岛素治疗，治疗过程中尿路感染和生殖系统感染的发生率均较低，分别为 2.3% 和 1.3%。

2017 年一项纳入 9 个 RCT 研究的 Meta 分析显示，与安慰剂联合胰岛素相比，SGLT2i 联合胰岛素治疗 T2DM 患者组的尿路感染风险无显著升高，生殖系统感染风险可见升高。值得注意的是，SGLT2i 联合胰岛素治疗组的尿路感染和生殖系统感染总体发生率均较低（分别为 8.8% 和 9.6%），且多为轻度事件，积极干预治疗后均可恢复。SGLT2i 联合胰岛素治疗不会增加尿路感染风险，但生殖系统感染风险可见轻度增加。

临床研究数据显示，SGLT2i 单药治疗后生殖道感染的发生率为 4.8％~5.7％，但多为轻到中度感染，女性较男性生殖道感染发生率稍高。

建议加强患者教育，正确认识和合理防治 SGLT2i 治疗过程中可能发生的生殖系统感染，应告知所有接受 SGLT2i 治疗的患者保持良好的泌尿系统和生殖系统卫生，预防感染的发生。

既往有生殖系统感染史且已得到充分治疗的患者，也可启用 SGLT2i 治疗，但用药前应告知患者在用药过程中需适当增加饮水量和保持良好的会阴卫生。此外，合并无症状性菌尿的患者无需停用 SGLT2i 治疗。

2. 服用 SGLT2i 有导致血容量不足的风险

SGLT2i 可诱导渗透性利尿，并可导致易感患者低血压。EMPAREG-OUT-COME、DECLARE-TIMI 58 和 VERTISCV 研究中使用 SGLT2i 与低血容量相关事件无关。在 CANVAS 研究中，卡格列净与低血容量相关事件的发生率较高有关。

美国处方信息系统对于 SGLT2i 均给予低血压警告。在开始使用 SGLT2i 之前，应评估和治疗患者的容量状态。

尽管 SGLT2i 在老年人群中的疗效和耐受性良好，但如果老年患者合并肾功能不全、血压较低、使用 RAAS 阻滞剂或正在服用袢利尿剂，开始 SGLT2i 治疗前应仔细评估血容量和肾功能状态，在治疗期间应密切关注低血压相关的症状和体征，并注意监测血压，如有必要需调整同时服用利尿剂和影响血压药物的剂量。

目前的饮水量调查研究显示，人群饮水量及液体摄入量普遍不足，只有 40% 的男性和 60% 的女性符合欧洲食品安全局关于充足液体摄入的建议，服用 SGLT2i 可能加剧用药人群液体摄入不足的现状。

尽管国内多个专家共识均推荐患者在使用 SGLT2i 过程中需适当增加饮水量，并且 SGLT2i 相关的说明书中也提到了血容量减少和泌尿生殖道感染的风险，但是关于饮水量并没有给出具体的指导意见。

2022 年 Science 上曾发表过一篇关于大型全球数据库的人体水分周转研究文章，该文章将水在人体内的总运动（包括摄入和损失）称为水周转。

由于人体内水分以尿液、无意识的经皮蒸发和汗液流失、呼吸水蒸气和粪便中的水的形式流失，机体为了维持水平衡，这些损失的水分必须与从液体（饮用水和饮料）和食物中摄入的水、呼吸空气中的水蒸气、经皮水吸收以及有氧呼吸和新陈代谢过程中形成的水相匹配。

图 5  人体水流入和流出来源的概念图

线性回归分析显示（表 1），年龄、去脂体重、PAL、气温、相对湿度、HDI 和海拔是 18 岁及以上成年人水周转的显著预测因素。

表 1  多因素回归分析结果

基于以上数据，研究者开发了方程来预测水周转:

水周转（WT）；总能量消耗（TEE）；体育活动水平（PAL）；人类发展指数（HDI）

按体重 70 公斤的 20 岁男性，没有运动能力，PAL 为 1.75，居住在海拔 0 米的高人类发展指数国家，平均气温为 10℃，相对湿度为 50%，预计 WT 为 3.2 L/d。而生活在同一地点、体重 60 公斤、不运动的 20 岁女性的 WT 为 2.7 L/d。可见不同个体的液体需要量存在很大差异。

而当患者合并某些疾病的时候，尚缺乏精确的公式计算液体摄入量，只能根据患者自身具体情况，由医生进行综合评估后给出判断。

对于健康成年人来说，《中国居民膳食指南（2022版）》中建议，低身体活动水平的成年人每天至少饮水 1500~1700 mL。在高温或高身体活动水平的条件下，应适当增加饮水量。来自食物中水分和膳食汤水大约占 1/2，推荐一天中饮水和整体膳食（包括各种食物中的水）水摄入共计 2700~3000 mL。

而对于服用 SGLT2i 的患者来说，大量的液体可能会从小便中被带走，所以除了在保证日常的液体生理需要量以外，还必须考虑到 SGLT2i 本身引发的渗透性利尿减少的这部分液体量，以避免整体的液体摄入量不足。

既往研究显示，达格列净在健康志愿者和 2 型糖尿病患者表现出稳定的糖尿率，每天排出约 70 g 葡萄糖。正常成人白天排尿 4~6 次，每次尿量有 300~500 毫升，达格列净的利尿作用与剂量呈小幅度剂量相关，相当于每天约增加 0.3~1.5 次排尿，服用达格列净后大约会多排出近 500 mL 的小便。

日常生活中如果患者平时的液体摄入充足的话，可能会推荐服用 SGLT2i 的患者饮水量较平时增加 1000 mL 左右。如果算上患者的生理需要量，一天总的饮水量应该在 2500 mL 以上。

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题图来源：站酷海洛