细胞因子风暴（cytokine storm CS)是一种危及生命的全身性炎症综合征，以免疫细胞过度激活和循环细胞因子水平升高为特征。其临床表现包括急性全身性炎症症状、器官功能障碍和死亡。尽管术语“细胞因子风暴“于1993年首次提出，但这种过度炎症状态的识别可追溯至更早的文献（图1），例如1958年使用“流感样综合征“来描述全身性病毒感染后夸大的免疫反应。1991年，术语“细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome CRS) “被创造出来，用于描述muromonab -CD3输注后的炎症和高细胞因子血症状态，强调了细胞因子在该病症发病机制中的重要作用。随后，针对白细胞介素-1和肿瘤坏死因子的抑制被探索为治疗急性移植物抗宿主病（aGVHD）的方法。到1993年，术语“细胞因子风暴“首次用于描述异基因造血干细胞移植后与急性移植物抗宿主病相关的植入综合征。此后，通过对各种临床背景的研究，包括免疫疗法、病原体、癌症、自身免疫性疾病和单基因疾病，人们对细胞因子风暴有了更深的理解。然而，其启动的确切机制仍未完全阐明。细胞因子风暴涉及各种免疫细胞、细胞因子和趋化因子之间复杂的相互作用。由于细胞因子风暴的有害影响，人们进行了广泛的研究努力，以阐明各种疾病中细胞因子风暴的病理生理学，并探索其管理的潜在治疗策略。细胞因子风暴的存在已在多种感染性环境中被记录，包括巨细胞病毒、EB病毒、流感病毒、天花病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒，以及非感染性疾病，如急性移植物抗宿主病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和风湿性疾病。
本综述将梳理与细胞因子风暴相关的经典信号通路、关键免疫细胞和靶器官损伤。然后将深入探讨几种危重内科疾病中细胞因子风暴的特征和管理，包括暴发性心肌炎、急性呼吸窘迫综合征、全身炎症反应综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、急性移植物抗宿主病和CAR-T相关的细胞因子释放综合征。最后，我们将讨论未来改善细胞因子风暴管理的潜在方向（全文较长，可收藏后慢慢品读）。
图1.细胞因子风暴认知时间线
细胞因子风暴中关键信号通路及相关细胞因子的作用
JAK/STAT通路
Janus激酶和信号转导与转录激活因子是高度保守的信号通路的关键组成部分，在细胞因子风暴中扮演重要角色（图2）。该通路由三个主要结构成分组成：跨膜受体、受体相关JAK和STAT。JAK家族包括四个亚型：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，而STAT家族包括七个亚型：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。许多细胞因子，包括白介素、干扰素和生长因子，已被证明参与JAK/STAT信号传导，对细胞分化、代谢、造血、稳态和免疫调节等基本生理过程至关重要。具体来说，IL-6是一种多功能细胞因子，通过经典的顺式信号、反式信号和反式呈递机制触发JAK/STAT通路。IL-6能够与免疫细胞上存在的膜结合型IL-6受体以及可溶性IL-6受体相互作用，形成复合物，触发gp130的激活，随后启动JAK/STAT信号通路。IL-6/IL-6R/JAK/STAT这一激活级联导致全身性过度炎症反应，引发包括IL-1β、IL-8、趋化因子配体2、CCL3、CCL5、粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子和血管内皮生长因子在内的各种介质的分泌。此外，TNF和IFN-γ是两个重要的促炎细胞因子，可以激活JAK家族的激酶，特别是JAK1。这种激活导致STAT蛋白的磷酸化和激活，进而促进炎症相关基因的表达。这个过程在细胞因子释放综合征的病理生理学中起着关键作用。JAK/STAT通路的过度激活已被确定为诱导多种疾病（如HLH、aGVHD、CAR-T疗法、COVID-19和暴发性心肌炎相关细胞因子风暴）中细胞因子释放和炎症紊乱的关键因素。
图2.细胞因子信号通路
在噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者的血清中检测到多种细胞因子水平升高，包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、TNF、IFN-γ和粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子。这些细胞因子主要激活JAK/STAT通路，导致促炎细胞因子的过量产生，并常作为不良预后指标。值得注意的是，IL-2和IL-12是诱导CD8 T细胞中STAT5激活的关键细胞因子。JAK/STAT通路在急性移植物抗宿主病的发病机制中起关键作用。它介导了自然杀伤细胞的促移植物抗宿主病效应。具体而言，STAT1和STAT3在调节急性移植物抗宿主病中细胞因子的产生、调节性T细胞的激活、扩增和命运方面至关重要。
JAK/STAT通路在CAR-T疗法相关的细胞因子释放综合征的发病机制中起重要作用，适当的激活增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性，而过度激活则导致细胞因子释放综合征。JAK1抑制已被证明可减少与CAR-T疗法相关的细胞因子释放综合征。在COVID-19背景下，细胞因子风暴与急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭有关。JAK抑制在治疗COVID-19中显示出良好的疗效。JAK/STAT通路在病毒性心肌炎的启动中起重要作用，并影响心肌肥厚和心力衰竭。STAT3间接调节肥厚性重塑和心力衰竭的进展。在鼠模型中，STAT3的过度激活会恶化心肌梗死后的结局。此外，STAT3对于Th17细胞的分化至关重要，这对心肌炎的发生和发展有重大影响。这些发现强调了不同细胞因子和JAK/STAT通路在细胞因子释放综合征发病机制中的重要参与，表明靶向JAK/STAT通路作为细胞因子释放综合征治疗方法具有潜在疗效。
Toll样受体
Toll样受体是一类原始的能够识别病原体相关分子模式的模式识别受体。这些受体存在于各种免疫细胞和组织细胞上，如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，它们作为病原体入侵的探测器。TLR的激活在传染病的发展和细胞因子风暴的进展中起关键作用。在识别病原体相关分子模式后，TLR启动促炎细胞因子的释放，并协调适当的免疫反应以保护细胞免受伤害。TLR激活导致产生抗病毒细胞因子，如I型干扰素、IL-1β和IL-6，这些细胞因子直接抑制病毒复制。
然而，TLR释放的促炎因子和细胞因子也可能产生有害影响（图2）。促炎介质的过量产生可导致组织损伤和器官功能障碍。TLR通过两种不同的信号通路促进细胞因子风暴：经典的TLRs-MyD88-MAPK通路，触发促炎因子和细胞因子（如TNF、IL-1β和IL-6）的转录；以及非经典的TLRs-TRIF-IRF3通路，诱导I型干扰素（IFN-α和β）的产生。
TLR的激活在许多炎症性疾病中起着重要作用，并与临床结果密切相关。研究表明，包括TLR3、TLR4、TLR7和TLR8在内的TLR有助于COVID-19病例中观察到的免疫失调。一项临床研究表明了SARS-CoV-2的刺突蛋白与细胞表面TLR，特别是TLR4的相互作用。对气管内抽吸物、全血和血浆样本的分析显示，重症COVID-19患者中TLR3、TLR4、TLR7和TLR9的激活增强。在治疗中使用核酸结合微纤维显示出通过清除受影响患者的损伤相关分子模式/病原体相关分子模式，减轻TLR过度激活及其下游核因子κB通路的潜力。
TLR与病毒性心肌炎的发病机制有关，TLR的遗传变异影响对该病的易感性。在一组经活检证实为肠道病毒性心肌炎的患者中，观察到52.63%的病例存在TLR3基因的单核苷酸多态性，其中21.05%为该多态性的纯合子。相比之下，在对照人群中，该多态性的纯合率仅为4%。此外，有证据表明心肌炎症的易感性因TLR4多态性而异。在柯萨奇病毒B3诱导的病毒性心肌炎的经典小鼠模型中，CVB3感染导致所有TLR的上调，进而触发细胞因子产生和免疫细胞募集到心肌。浸润心脏的免疫细胞与受损的心肌细胞一起分泌大量细胞因子和趋化因子，如IL-1、IL-6、TNF和干扰素，这些因子导致额外的组织损伤和细胞因子释放，形成有害的正反馈循环。TLR的不当激活可能导致自身免疫反应的发展。例如，由于与特定病原体相关分子模式结构相似，心肌肌球蛋白的暴露可以直接刺激TLR2和TLR8，启动下游信号通路。
中性粒细胞胞外陷阱
中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil extracellular traps NETs)是由中性粒细胞形成的细胞外网状结构。NETs包含多种成分，如中性粒细胞弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、组织蛋白酶G、组蛋白和DNA。它们具有很强的捕获病原体和限制感染传播的能力。炎症刺激可能通过中性粒细胞的网状增殖过程诱导NETs的产生，这一过程称为NETosis（一种新的程序性细胞死亡）。NETs的内容物可通过促进IL-8的释放来增强中性粒细胞的促炎活性。此外，NETs通过炎症小体信号促进CD4+ T细胞的激活和巨噬细胞的吞噬功能。在动脉粥样硬化背景下，NETs通过TLR2和TLR4通路增加巨噬细胞对IL-6和pro-IL-1β的表达。促炎细胞因子的升高促进Th17细胞的分化和髓系细胞的募集。
NETs可能加剧SARS-CoV-2诱导的细胞因子风暴和巨噬细胞活化综合征。在COVID-19背景下，NETs的过度形成与急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征的发生以及免疫性血栓形成风险的增加有关。NETs加剧病毒性心肌炎的进展。抑制NETs改善了实验性自身免疫性心肌炎的结果。一个已识别的控制NETs释放和NETosis的机制是中期因子–低密度脂蛋白受体相关蛋白1轴。
NLRP3炎症小体
NLR家族pyrin结构域包含3蛋白是一种多聚体胞质蛋白复合物，在细胞刺激下形成。NLRP3炎症小体的激活导致caspase-1的激活，进而促进IL-1β、IL-18和消皮素D的成熟（图2）。NLRP3炎症小体的激活需要两个信号，第一个信号涉及通过模式识别受体激活核因子κB。核因子κB易位至细胞核，启动caspase-1、NLRP3、pro-IL-1β和pro-IL-18的转录。随后，细胞应激信号刺激NLRP3炎症小体复合物的组装和激活。NLRP3炎症小体然后促进caspase-1的二聚化和激活，导致pro-IL-1β、pro-IL-18和消皮素D被切割成其活性形式。IL-1β促进中性粒细胞和T细胞募集到感染部位，导致上皮细胞和内皮细胞释放IL-6和TNF等次级波细胞因子。IL-18水平升高刺激T细胞和自然杀伤细胞产生干扰素-γ。此外，消皮素D作为一种促炎介质，引发细胞焦亡。此外，IL-1β与IL-1受体1的结合以及IL-18与IL-18受体的结合激活核因子κB信号通路，形成一个放大炎症反应的正反馈环。
NLRP3炎症小体的持续激活与几种炎症性疾病的发病机制有关，包括阿尔茨海默病、哮喘和过敏性气道炎症、糖尿病、炎症性肠病、动脉粥样硬化、痛风性关节炎等。此外，NLRP3的功能获得性突变导致一组称为cryopyrin相关周期性综合征的自身炎症性疾病，包括新生儿发病的多系统炎症性疾病、家族性寒冷型自身炎症综合征和Muckle-Wells综合征。在INFEVER数据库中，已报道超过200个与cryopyrin相关周期性综合征相关的NLRP3基因突变。这些突变导致在缺乏应激信号的情况下，自发的炎症小体形成以及IL-1β、IL-18的产生伴随细胞焦亡。cryopyrin相关周期性综合征患者的特点为发热、血液中性粒细胞增多以及皮肤、关节和结膜的组织特异性炎症。携带与cryopyrin相关周期性综合征相关NLRP3变异的小鼠表现出全身性、致死性的炎症。
NLRP3炎症小体的激活与各种炎症性疾病相关。在病毒性心肌炎背景下，CVB3感染已被证明在体内和体外触发炎症小体激活。同样，在由SARS冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒感染引起的病毒性肺炎中，NLRP3炎症小体在过度炎症性免疫反应中起关键作用。此外，在COVID-19病例中，NLRP3炎症小体的激活不仅导致严重的呼吸系统并发症，还导致神经系统综合征的发展。
细胞死亡和免疫细胞激活在细胞因子风暴中的作用
细胞因子风暴中的细胞死亡
细胞因子风暴是由免疫系统过度反应和释放大量细胞因子引起的病理状态，这种状态可导致多种细胞死亡途径，包括但不限于坏死性凋亡、凋亡、焦亡和全凋亡。坏死性凋亡是一种程序性坏死，参与对病毒感染的免疫反应和严重的炎症损伤。发现抑制caspase-8足以减少坏死性凋亡并释放抗炎细胞因子IL-10，该因子参与脓毒症的免疫抑制阶段。凋亡在病原体清除和维持稳态中起关键作用。SARS-CoV-2感染触发caspase-8依赖性凋亡，导致COVID-19患者的肺损伤。焦亡是一种促炎的程序性细胞死亡形式，作为抗感染的宿主防御机制。SARS-CoV-2编码的冠状病毒产物作用于调节焦亡途径中的各种关键成分，包括炎症小体、caspases和消皮素。
全凋亡PANoptosis是一种独特的先天免疫炎症性调节性细胞死亡途径，由全凋亡小体复合物调控，该复合物整合了来自其他调节性细胞死亡途径的元素。全凋亡的发生与许多疾病有关，例如传染病、癌症、心血管疾病和自身免疫性疾病。不同的信号激活特定的传感器蛋白，启动不同全凋亡小体复合物的组装。ZBP1、AIM2和RIPK1是常见的全凋亡小体触发因子，可以被不同的病原体或刺激激活，并触发一系列生物反应。这些反应包括凋亡、细胞因子风暴等。例如，ZBP1在流感病毒感染和干扰素治疗期间的冠状病毒感染等疾病中发挥重要作用；AIM2参与单纯疱疹病毒1型感染和细菌感染等疾病的病理过程。干扰素信号在病毒感染期间发挥多种作用。在先天免疫细胞响应SARS-CoV-2感染产生的各种炎症细胞因子中，已发现TNF和IFN-γ的共同产生独特地触发全凋亡。在SARS-CoV-2感染期间，Karki等人发现只有TNF和IFN-γ的组合诱导了一种以全凋亡为特征的炎症性细胞死亡形式。用针对TNF和IFN-γ的中和抗体治疗可保护小鼠免受与SARS-CoV-2感染、脓毒症、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和细胞因子休克相关的死亡。大量细胞因子的释放被认为与肺损伤和多器官功能障碍有关（图3）。
图3.细胞因子风暴中的细胞死亡
T细胞
T细胞激活是炎症反应和细胞因子风暴诱导的重要组成部分。T细胞可分为两个主要亚型：CD4+辅助性T细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞。CD4+ T细胞主要参与免疫调节，而CD8+ CTL是促炎因子产生和组织损伤的直接效应细胞。
CD8+ CTL选择性靶向感染或恶性细胞，通过分泌促炎细胞因子、与Fas配体受体相互作用以及释放溶细胞颗粒导致其死亡。CTL功能障碍可能导致细胞因子释放综合征。一个突出的因素是穿孔素介导的细胞溶解。穿孔素包含在CTL释放的溶细胞颗粒中。它形成一个通道，使细胞毒性介质进入靶细胞并导致细胞溶解。几种基因产物参与颗粒形成和穿孔素与靶细胞融合的过程。这些基因的遗传缺陷导致CTL无法杀死靶细胞，并持续存在损伤相关分子模式/病原体相关分子模式。CTL和抗原呈递细胞之间持续的相互作用导致大量促炎细胞因子的产生，这是原发性和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中细胞因子风暴的关键机制。
CD8+ T细胞的细胞靶向和细胞毒能力已被广泛研究用于潜在的治疗应用。一个显著的例子是过继性细胞疗法，其中从患者获得的CD8+ T细胞在体外扩增和激活，然后重新输回患者体内。CAR-T疗法取得了重大进展，这是一种将基因修饰的CD8+ T细胞重新输注给患者以特异性靶向和对抗癌细胞的治疗方式。
自然杀伤细胞
自然杀伤细胞主要发挥抗病毒和抗肿瘤反应，并产生促炎细胞因子。然而，自然杀伤细胞的功能障碍导致无法清除感染或恶性细胞，导致持续的免疫激活和细胞因子风暴。一种机制是由穿孔素缺乏介导的，类似于上述CD8+ CTL中的描述。此外，自然杀伤细胞根据周围的炎症环境表现出细胞因子产生的可塑性。当遇到肿瘤配体和细胞内病原体时，自然杀伤细胞分泌Th1型细胞因子，如干扰素-γ、TNF和粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子，这些细胞因子反过来刺激T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的激活。此外，自然杀伤细胞释放趋化因子，如巨噬细胞炎症蛋白1α、巨噬细胞炎症蛋白1β、CCL5、淋巴毒素和IL-8，以吸引髓系细胞和效应淋巴细胞到炎症组织。细胞因子IL-2和IL-15在激活自然杀伤细胞中起关键作用，重组IL-15可扩增自然杀伤细胞群，促进肿瘤消退，同时减少转移。
巨噬细胞
巨噬细胞的过度激活直接导致炎症放大和细胞因子风暴，如巨噬细胞活化综合征所示。巨噬细胞通常根据其激活模式和炎症能力分为M1和M2亚型。M1巨噬细胞主要由T细胞反应，特别是CD4+ Th1细胞激活，表现出强大的抗原呈递和促炎功能。这些细胞是免疫系统清除病原体的主要效应细胞，被干扰素-γ和TNF激活，并释放包括IL-1β、IL-6、IL-12、IL-15、IL-23、TNF和巨噬细胞炎症蛋白1在内的炎症细胞因子。M1巨噬细胞能够通过分泌炎症趋化因子，包括单核细胞趋化蛋白1、CXCL10、CCL2、CCL5、CXCL8和CXCL9，将粒细胞、自然杀伤细胞、辅助性T细胞和其他巨噬细胞募集到感染部位。此外，它们促进CD4+ T细胞分化为Th1和Th17细胞，这在消除入侵病原体中起关键作用。这些机制共同促成了M1巨噬细胞强大的抗感染和炎症功能。
M2巨噬细胞以其抗炎特性而闻名，是参与炎症消退和组织纤维化愈合的主要巨噬细胞亚型。M2巨噬细胞可进一步分为M2a、M2b、M2c和M2d亚群。M2a巨噬细胞研究最充分。它们受IL-4和IL-10调节，具有抗炎潜力。在感染或损伤部位，巨噬细胞通过感知凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸而被激活。巨噬细胞上的IL-4受体和IL-13受体被2型细胞因子IL-4和IL-13激活。凋亡细胞感知和IL-4/IL-13信号传导的协同作用促进巨噬细胞极化为M2a表型并消退炎症。IL-4信号传导缺陷会抑制巨噬细胞的DNA修复功能，并使巨噬细胞进入促炎状态，促进炎症扩大和机体衰老。M2b巨噬细胞，也称为调节性巨噬细胞，被免疫复合物和TLR配体激活。它们产生促炎和抗炎细胞因子以发挥免疫调节功能。M2c巨噬细胞被糖皮质激素或IL-10激活，促进组织再生。M2d巨噬细胞，也称为肿瘤相关巨噬细胞，被TLR配体和A2腺苷受体激动剂激活，并促进肿瘤进展和转移。
M2巨噬细胞产生的主要抗炎细胞因子包括IL-10和转化生长因子β，其中IL-10直接抑制抗原呈递细胞，并通过抑制IL-12和IL-23合成干扰Th1和Th17细胞的分化。M2巨噬细胞的过度极化导致病原体清除受损和T细胞调节功能受损。T细胞功能的这种损害随后降低巨噬细胞的杀菌能力和B细胞产生抗体的能力。此外，无法有效清除病原体使其增殖持续存在并持续刺激免疫系统，导致炎症因子的不受控分泌，最终触发细胞因子风暴。
中性粒细胞
中性粒细胞是通过趋化作用对损伤、感染和炎症部位做出反应的第一反应者。在识别病原体相关分子模式或损伤相关分子模式，或响应炎症信号时，中性粒细胞通过募集和激活其他白细胞，并向骨髓发出信号以产生和成熟更多中性粒细胞来启动免疫反应。中性粒细胞采用三种主要机制消除病原体：吞噬作用、NETosis和脱颗粒。吞噬作用涉及中性粒细胞吞没、内化和降解病原体，而NETosis是病原体的细胞外捕获过程。脱颗粒是中性粒细胞从其颗粒中释放各种细胞因子的过程，包括促炎细胞因子，如IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-16、IL-18和巨噬细胞迁移抑制因子。中性粒细胞不仅释放炎症介质，还在调节其他免疫细胞（特别是单核细胞/巨噬细胞）的功能中发挥作用。例如，巨噬细胞和中性粒细胞之间的相互作用涉及中性粒细胞分泌天青杀素，这反过来增强了吞噬活性和促炎细胞因子（如TNF和干扰素-γ）的释放。中性粒细胞还释放CXCL10，通过CXCR3信号促进巨噬细胞增殖。此外，在炎症后期，中性粒细胞通过巨噬细胞介导的胞吞作用被清除。中性粒细胞在炎症性疾病的发病机制中至关重要。在病毒性心肌炎中，早期中性粒细胞消融导致单核细胞流入心肌减少。此外，抑制NETs形成显著减少了心肌炎小鼠的炎症并维持了收缩功能。在正常生理条件下，在肺部观察到显著的中性粒细胞存在。在COVID-19初期，中性粒细胞被激活并迁移到肺部以对抗SARS-CoV-2病毒。然而，中性粒细胞的过度激活与COVID-19患者严重细胞因子风暴的发展有关。许多临床研究已经证明循环中性粒细胞水平升高与COVID-19患者氧合受损之间存在相关性。此外，特别容易发生NETosis的低密度中性粒细胞与血管内微血栓形成和COVID-19患者急性呼吸窘迫综合征的发展密切相关。
B细胞
B细胞的主要作用是产生抗体，以及参与抗原递送和调节T细胞活性。在CAR-T细胞疗法背景下，B细胞缺乏抗体产生导致无法有效清除病原体，导致病原体相关分子模式反复触发炎症级联反应，最终导致细胞因子风暴。此外，B细胞针对病毒抗原产生的抗体也可能与自身抗原交叉反应，可能导致自身免疫反应。
肥大细胞
肥大细胞以其参与过敏反应和寄生虫感染而闻名，也在炎症中发挥重要作用。研究表明，肥大细胞是心肌中TNF释放的主要来源，心脏肥大细胞在CVB3感染期间分泌高水平的促炎细胞因子，如TNF、IL-1β和IL-10。肥大细胞的积累与CCL2介导的Ly6C高表达巨噬细胞浸润心脏增加有关，加剧了病毒性心肌炎的心脏功能障碍和纤维化。来自常驻心脏成纤维细胞的早期干细胞因子刺激肥大细胞积累和促炎细胞因子的分泌。这些细胞因子反过来激活成纤维细胞表达转化生长因子β、沉积胶原蛋白并产生额外的细胞因子。肥大细胞通过加剧炎症和纤维化共同促进病毒性心肌炎的发病机制。
嗜酸性粒细胞
嗜酸性粒细胞通过合成多种毒性颗粒蛋白来维持免疫稳态。受刺激时，嗜酸性粒细胞释放这些蛋白质，包括主要碱性蛋白、过氧化物酶、神经毒素和细胞因子。嗜酸性粒细胞表现出对寄生虫、细菌和病毒的抗感染特性，同时也参与炎症性疾病（如心肌炎、哮喘和高嗜酸性粒细胞综合征）的发病机制。在高嗜酸性粒细胞疾病中，嗜酸性粒细胞的持续激活导致颗粒蛋白和化学介质的释放，从而导致组织损伤。嗜酸性粒细胞的增殖、成熟和募集受细胞因子如IL-5、IL-4和IL-13的调节。糖皮质激素传统上用于治疗嗜酸性粒细胞疾病，通过非特异性减弱嗜酸性粒细胞。最近，几种针对嗜酸性粒细胞成熟相关因子（包括IL-5、IL-5受体或IL-4/IL-13）的新型生物疗法已被批准用于临床。
细胞因子风暴涉及的靶器官损伤
细胞因子风暴常导致多器官衰竭，包括心、肺、肾等器官的衰竭/损伤。虽然器官功能障碍被认为是继发性损伤而非根本的病理生理过程，但它们反映了细胞因子风暴的严重程度，并且是直接死因。了解细胞因子风暴如何影响这些器官有助于我们更早识别细胞因子风暴并提供即时治疗。
血管内皮
在细胞因子风暴中，血管系统主要受到血管通透性增加和内皮功能障碍的影响。这种现象主要由细胞因子（如IL-1、IL-6和TNF）的过量释放驱动。这些细胞因子激活并损伤内皮细胞，导致血管通透性增加。因此，这个过程导致组织水肿和液体积累。此外，细胞因子的过量产生可能损害内皮功能，表现为内皮细胞收缩和血管舒张功能受损，进而导致低血压和组织灌注不足。细胞因子诱导的血管舒张可进一步降低血压，在严重情况下，可能导致器官灌注不足甚至休克。此外，IL-6、IL-1β和TNF等细胞因子可以激活凝血系统，促进血小板聚集和凝血因子激活，从而增加血栓形成的风险。补体系统的激活和NETs的形成可进一步加剧血管损伤和血栓形成。补体系统的激活导致内皮损伤和血小板激活，而NETs促进血小板聚集和凝血因子激活，促进血栓形成。
心脏
细胞因子释放综合征导致的心脏损伤主要表现为伴有快速血流动力学恶化和严重心律失常的暴发性心肌炎。细胞因子诱导毛细血管通透性增加，导致液体渗漏到心肌组织中。超声心动图、MRI和心内膜心肌活检显示显著的心肌水肿。此外，细胞因子直接损害心脏收缩力，导致心源性休克，并可能由于组织灌注不足导致多器官功能障碍综合征。例如，促炎细胞因子IL-1已被证明具有负性肌力作用，直接降低心肌收缩力。用阿那白滞素阻断IL-1受体已被证明能有效改善暴发性心肌炎患者的心脏收缩力和预后。此外，已发现细胞因子会抑制线粒体功能，导致能量产生受损。这导致过量活性氧的产生，引起心肌中的氧化应激和细胞死亡。此外，受损细胞释放的自身抗原会加剧炎症紊乱并进一步刺激细胞因子释放。因此，由于能量供应不足、组织水肿和细胞损伤，心脏收缩功能显著下降。
除了收缩功能受损外，细胞因子风暴还会扰乱电传导的协调性和心脏收缩的同步性，导致心律失常。心房颤动、心动过速、心动过缓和难治性心室颤动是细胞因子风暴患者中常见的心律失常。在暴发性心肌炎的急性期，公认细胞因子风暴可能通过三个主要机制诱发或加剧心律失常。首先，细胞因子直接破坏Ca2+稳态，包括TNF、IL-1β和IL-6在内的各种细胞因子通过改变兰尼碱受体和L型电压门控钙通道Cav1.2来影响Ca2+处理。鉴于Ca2+在动作电位产生和兴奋–收缩耦联中的关键作用，Ca2+信号紊乱已知会促进心律失常。其次，已证明细胞因子通过诱导膜裂解和减少细胞间连接对心肌细胞的质膜造成直接损伤，导致电不稳定性和传导受损。在鼠心肌炎中，发现CVB3降低心肌中连接蛋白的表达并破坏间隙连接功能。第三，观察到炎症细胞浸润和组织水肿。通过心内膜心肌活检的电解剖电压标测，已证明在淋巴细胞浸润显著的点状病灶电位较低。心律失常是暴发性心肌炎的常见临床表现，并与不良预后相关。除了暴发性心肌炎，各种炎症性疾病的细胞因子级联反应也会导致心脏损伤。例如，细胞因子风暴与CAR-T疗法和COVID-19中的心脏损伤和心血管事件的发生密切相关。细胞因子风暴的心血管表现包括心肌损伤、心肌炎、心律失常、缺血性心脏病和心力衰竭。
肺
许多炎症性细胞因子都有可能靶向肺部，导致肺泡塌陷、肺顺应性降低、肺血管阻力增加以及气体交换紊乱。肺损伤是细胞因子风暴中的常见事件，源于各种原因，包括基础疾病如暴发性心肌炎和呼吸道感染，以及治疗相关并发症如CAR-T细胞疗法诱导的炎症和造血干细胞移植后的移植物抗宿主病。此外，病原体可通过与肺泡上皮细胞上的受体相互作用触发急性呼吸窘迫综合征。细胞因子在肺实质中的积累受到小血管丰富度的影响。这些刺激炎症反应的细胞因子导致肺组织的结构和功能损伤。这种炎症级联反应导致缺氧、肺泡上皮细胞钠泵活性降低、细胞代谢紊乱，并最终加剧肺损伤。核因子κB的释放进一步放大炎症反应，最终随着肺功能恶化导致急性呼吸窘迫综合征的发展。
IL-6是肺损伤发病机制中的关键因素。IL-6可诱导免疫细胞在肺部聚集，触发免疫细胞释放自由基和蛋白酶，导致肺上皮和毛细血管内皮细胞损伤。IL-6还通过与炎症小体复合物的协同相互作用促进肺泡细胞焦亡。此外，IL-6已被证明可减少纤连蛋白的产生，导致细胞间连接减弱。随着肺泡和血管上皮细胞发生水肿和焦亡，呼吸膜的通透性增加。此外，IL-6在Th17细胞的分化和成熟中发挥作用，这些细胞反过来产生IL-17和IL-22等细胞因子，从而促进成纤维细胞、树突状细胞、巨噬细胞和内皮细胞等多种细胞类型产生炎症细胞因子。
骨髓
在细胞因子风暴中，过量的细胞因子释放导致骨髓功能广泛破坏。细胞因子可以抑制骨髓功能，导致关键血细胞（如红细胞、白细胞和血小板）的产生减少。这种破坏可分为两个主要方面：造血干细胞功能障碍和骨髓微环境受损。
炎症细胞因子，如TNF、干扰素-γ和IL-6，损害造血干细胞的自我更新和分化，导致造血干细胞池加速衰老和耗竭。TNF增加通过ERK-ETS1途径诱导IL-27Rα，促进炎症并进一步损害造血干细胞功能。干扰素-γ也对造血干细胞的自我更新产生负面影响。这些持续的炎症暴露导致进行性和不可逆的造血抑制，表现为贫血、白细胞减少和血小板减少。长时间的细胞因子暴露耗尽造血干细胞池，导致骨髓衰竭和感染风险增加。
除了直接影响造血干细胞外，细胞因子驱动的炎症破坏了骨髓微环境，其中基质细胞在支持造血中起关键作用。越来越多的证据表明IL-18是这种微环境炎症的核心介质，驱动造血衰老并改变支持性生态位功能。值得注意的是，这些微环境损伤不会因全身年轻化干预而逆转，强调了其不可逆性。这种炎症破坏在病理状况如急性移植物抗宿主病中也很明显，其中T细胞的过度激活和细胞因子产生失调对骨髓生态位造成严重损伤，导致显著的骨髓抑制。类似地，在噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中，由TNF和干扰素-γ驱动的活化巨噬细胞促进造血细胞的吞噬，进一步导致骨髓衰竭。
肾脏
细胞因子风暴导致的肾损伤主要表现为急性肾功能障碍或损伤导致肾衰竭。患者可能出现氮质血症、少尿和无尿等症状。这种损伤的发病机制可能涉及免疫细胞募集、微血栓形成和其他器官功能障碍。IL-6在促进Th17细胞的分化和成熟中发挥作用，这些细胞可以分泌IL-17和TNF，共同作用减少血管内皮一氧化氮的产生并增加血管收缩。干扰素-γ在肾局部血管紧张素原产生中的调节作用导致血管紧张素II-肾素–血管紧张素醛固酮系统的过度激活，导致醛固酮产生增加、水钠重吸收，最终导致高血压。这一系列事件可能导致肾毛细血管内皮细胞损伤，并促进肾动脉粥样硬化的发展。此外，被细胞因子趋化吸引的T细胞沉积在肾毛细血管中，浸润毛细血管外膜和周围脂肪，并产生活性氧，最终导致肾损伤和纤维化。
严重的血液高凝状态可导致弥散性血管内凝血，肾毛细血管网络中微血栓的形成有助于肾微纤维化、急性肾小管坏死和皮质功能受损的发展。在细胞因子风暴的晚期，由于心功能不全导致心输出量减少可能导致肾灌注不足。此外，肺损伤引起的缺氧和肝功能不全引起的肝肺综合征也可能导致肾损伤。细胞因子风暴与肾脏损伤中的补体系统密切相关。细胞因子风暴相关的先天免疫失调反应集中在干扰素和补体功能障碍。肾小管上皮细胞、肾小球内皮细胞和间质细胞都可以合成和分泌补体成分，并与肾脏中的局部免疫细胞和内皮细胞膜上的活化补体受体结合。补体功能障碍涉及急性病变，如肾小球肾炎、急性肾损伤和急性移植排斥，以及慢性疾病，如糖尿病肾病、肾病综合征和慢性肾纤维化。
肝脏和胃肠道
细胞因子风暴导致的肝损伤包括肝肿大、肝损伤和潜在的致命性肝功能衰竭。患者可能出现转氨酶升高、高胆红素血症、低白蛋白血症和胆汁淤积等症状。胃肠道损伤可能表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹水和结肠炎。细胞因子IL-1、IL-6、TNF和干扰素都与肝损伤有关。IL-6与可溶性IL-6受体相互作用，刺激急性期蛋白的产生，包括血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白和纤连蛋白。淀粉样蛋白的积累可能促进肝淀粉样变性的发展，可能导致肝功能衰竭，以及影响肾脏和胃肠功能，最终导致多器官衰竭。此外，急性期蛋白和纤连蛋白有可能激活补体系统并启动凝血级联反应，导致循环系统中持续的高凝状态。免疫细胞浸润、补体系统和促凝血途径之间的相互作用促进了微血栓的形成。肝功能障碍破坏了凝血和抗凝之间的平衡，在严重情况下可能导致弥散性血管内凝血。炎症小体的激活触发IL-1产生IL-18，导致肝细胞焦亡和肝脏中其他细胞因子的激活。这种正向前馈反应加剧了炎症损伤，其中炎症小体和IL-1在肝细胞损伤和肝功能衰竭中起重要作用。此外，肝脏含有高浓度的自然杀伤细胞，当过度激活时，可以以干扰素-γ依赖性方式触发STAT1信号通路，从而阻碍肝细胞增殖并损害肝再生。此外，TNF在肝功能中起双重作用，通过核因子κB途径防止细胞死亡，并通过活性氧-JNK途径诱导肝细胞凋亡和坏死。
中枢神经系统
中枢神经系统的细胞因子风暴是常见现象，并与各种疾病（如脓毒症相关脑病、脑疟疾和中枢神经系统感染）中的神经功能障碍有关。在接受细胞疗法和其他免疫疗法治疗中枢神经系统肿瘤的患者中，细胞因子风暴可能导致免疫效应细胞相关神经毒性综合征或肿瘤炎症相关神经毒性。脑脊液中细胞因子水平升高与较差的预后相关。中枢神经系统受累的细胞因子风暴患者可能出现症状，如脑水肿、认知障碍、构音障碍、头痛、幻觉、失语、偏瘫、颅神经功能障碍、癫痫发作和嗜睡。脑部细胞因子风暴可能导致血管渗漏、补体激活和凝血异常，使患者面临中风和脑组织缺血性坏死的风险增加。IL-6和TNF水平升高诱导的内皮损伤导致血脑屏障通透性增强，促进各种细胞因子从血流进入脑实质。中枢神经系统内小胶质细胞和星形胶质细胞的激活可能释放多种炎症因子，对神经元和神经胶质细胞产生有害影响，最终表现为神经系统症状。干扰素-γ和TNF的存在可能进一步增强这些效应并加剧神经系统表现。此外，病毒更容易浸润并直接损伤脑组织。虽然CAR-T细胞通常不会直接损伤脑组织，但B细胞成熟抗原相关的CAR-T疗法是个例外，这些疗法已与帕金森样现象特别相关。免疫效应细胞相关神经毒性综合征的病因尚不清楚。
IL-1和IL-1受体在大脑中表达。大脑中IL-1的基础表达较低。然而，在各种病理条件下，IL-1已被证明会加剧与多系统炎症性疾病相关的神经退行性变。具有中枢神经系统穿透能力的IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）对中枢神经系统细胞因子风暴具有保护作用。
不同疾病中细胞因子风暴的克服策略
导致细胞因子风暴的病因学因素众多，包括基础疾病，如暴发性心肌炎、病毒性肺炎、严重感染和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。此外，细胞因子风暴可能作为某些治疗的并发症出现，例如CAR-T疗法和异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病。我们的研究团队已经积累了宝贵的临床前数据和临床经验，有助于降低这些疾病中与细胞因子风暴相关的死亡率。
暴发性心肌炎
心肌炎是一种影响心肌的炎症性疾病，可由感染、免疫疗法毒性和自身免疫性疾病等多种因素引起，其中病毒感染是主要的病因。暴发性心肌炎是该病最严重的形式，其特征是临床迅速恶化，导致血流动力学不稳定、循环功能障碍和潜在的危及生命的心律失常。尽管罕见，但暴发性心肌炎死亡率高，发病率显著，特别是在年轻个体中。在中国，估计每年报告30,000至50,000例暴发性心肌炎病例。
由于其非特异性的前驱症状和极其快速的进展性，我们关于暴发性心肌炎的大部分知识来自尸检。近年来，随着治疗和心内膜心肌活检技术的改进，对暴发性心肌炎有了深入的了解。基于三个方面的证据，细胞因子风暴在暴发性心肌炎中的有害作用已被确认。首先，暴发性心肌炎中多种炎症标志物和细胞因子显著增加，包括IL-1、IL-10、可溶性致癌抑制因子-2、TNF、干扰素-γ、巨噬细胞炎症蛋白1α、巨噬细胞炎症蛋白2等。其次，大量促炎性免疫细胞浸润心肌，伴随着多器官功能障碍，如肝衰竭、肾衰竭和呼吸衰竭。第三，免疫调节治疗（包括糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白）或细胞因子阻断在治疗暴发性心肌炎方面有效。我们之前对一个暴发性心肌炎队列中的122种炎症细胞因子进行了全面分析。与匹配的对照组相比，在暴发性心肌炎样本中检测到39种细胞因子的显著改变，支持存在细胞因子风暴状态。此外，心内膜心肌活检样本分析显示，尽管有细胞因子释放，但暴发性心肌炎个体的变性或坏死心肌中存在大量免疫细胞浸润，包括T细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞。在针对178种人类病毒基因组（包括与SARS冠状病毒和引起心肌炎的病毒相关的基因组）进行的全面多病毒PCR测试中，未在暴发性心肌炎标本中检测到病毒基因组。这一发现强调了免疫反应在暴发性心肌炎发病机制中的重要性，而非病毒直接诱导的心脏损伤。
暴发性心肌炎中细胞因子风暴的发病机制
病毒感染被确定为暴发性心肌炎的主要病因。在病毒性暴发性心肌炎中，先天免疫起主导作用，其中Toll样受体、中性粒细胞胞外陷阱和炎症小体在信号通路、免疫细胞激活和细胞因子分泌中起关键作用。中性粒细胞在急性心肌炎中迅速募集到心肌，是响应该病症的最初免疫细胞之一。Carai等人进一步证明了在急性CVB3心肌炎小鼠的心脏中存在显著的中性粒细胞浸润和中性粒细胞胞外陷阱。在我们最近对暴发性心肌炎的研究中，我们观察到中性粒细胞迁移到心脏后的一个独特发育轨迹，它们通过Cxcl2/Cxcl3-Cxcr2轴持续募集外周中性粒细胞，导致心肌中急性中性粒细胞积聚。此外，这些心脏分化的中性粒细胞募集并激活促炎性巨噬细胞，加剧了心脏细胞因子风暴。抑制中性粒细胞的自身调节募集机制显著减轻了小鼠的暴发性心肌炎。使用抗Ly6G抗体的早期中性粒细胞耗竭减少了单核细胞流入心脏，抑制促炎巨噬细胞分化，并阻止趋化因子CXCL1和CXCL2（类似于人IL-8）的上调，最终改善了心肌炎中的心脏坏死。此外，通过肽酰精氨酸脱亚胺酶4的基因敲除来阻断中性粒细胞胞外陷阱也被发现可减轻CVB3感染小鼠的心肌炎症和坏死。
巨噬细胞被确定为暴发性心肌炎中主要的浸润细胞，它们作为心脏炎症中的清道夫、微生物效应细胞和调节细胞。抑制心脏巨噬细胞聚集或其募集其他炎症细胞已被证明对急性心肌炎的管理有益。缺乏巨噬细胞募集能力的CCR2缺陷小鼠表现出促炎性IL-1和IL-4的产生减少，以及保护性干扰素-γ和IL-10水平升高。小鼠的心脏功能在炎症消退后有所改善。由巨噬细胞分泌的趋化因子IL-8及其小鼠对应物巨噬细胞炎症蛋白2。在心肌炎小鼠中观察到巨噬细胞炎症蛋白2水平升高，而删除巨噬细胞炎症蛋白2受体与心肌炎严重程度降低相关。
在病毒性心肌炎背景下，CD4+ T细胞被激活并分化为四个不同的亚群，即Th1、Th2、Th17和调节性T细胞。Th1和Th17细胞释放IL-17、IL-21、TNF和干扰素-γ等细胞因子，从而加剧病毒性心肌炎的进展，而Th2和调节性T细胞则对该病具有保护作用。许多研究表明CD4+ Th细胞的比例与病毒性心肌炎的发展相关。此外，CD8+ CTL通过选择性靶向和清除病毒感染的细胞在对抗病毒性心肌炎中起关键作用。
嗜酸性粒细胞性心肌炎是心肌炎的一种重要形式，以嗜酸性粒细胞浸润为特征，常伴有嗜酸性粒细胞增多。然而，在一些患者中，外周血嗜酸性粒细胞可能不增多。心内膜心肌活检对于明确诊断是必要的。嗜酸性粒细胞性心肌炎通常表现为暴发性心肌炎，死亡率高。其病因尚未完全明了，据报道与感染、过敏反应、免疫紊乱和恶性肿瘤有关。心肌损伤的最终效应细胞主要是嗜酸性粒细胞及其毒性颗粒，而发病机制受T细胞调节。IL17A和干扰素-γ的双重敲除导致小鼠出现Th2偏向的免疫状态，使其易患致死性嗜酸性粒细胞性心肌炎。与免疫检查点抑制剂相关的暴发性心肌炎已成为一种重要的免疫检查点抑制剂相关毒性。免疫检查点抑制剂是靶向T细胞上调节通路（如PD-1）的单克隆抗体，可增强T细胞对恶性细胞的细胞毒能力，并可能挽救生命。然而，这些药物诱导的免疫失调可能导致多器官的炎症和功能障碍。暴发性心肌炎是免疫检查点抑制剂治疗的一种严重不良反应。免疫检查点抑制剂相关心肌炎的发病机制尚不如病毒性心肌炎那样明确。目前的研究表明，T细胞介导的免疫在该病的发展中起关键作用。心内膜心肌活检分析显示免疫检查点抑制剂心肌炎患者心脏中存在淋巴细胞浸润，支持T细胞免疫的参与。人类和动物研究都观察到，与CD4+ T细胞相比，免疫检查点抑制剂相关心肌炎患者心脏中CD8+ T细胞的显著淋巴细胞浸润。最近的一项研究表明，免疫检查点抑制剂心肌炎患者外周血中CD8+ 细胞毒性效应细胞显著增加，这与PD-1缺陷心肌炎小鼠血液和心脏中效应细胞毒性CD8+ T细胞的增加相符。这些增殖的效应CD8+ T细胞表现出独特的转录特征，包括心肌趋向性趋化因子CCL5、CCL4和CCL4L2的上调。先前的一项调查表明，在自身免疫性心肌炎小鼠的心脏组织中，CCL3、CCL4和CCL5及其相应趋化因子受体的表达增加，这表明了T细胞浸润心肌的潜在途径。
血管痉挛性心绞痛现在被认为是一种心肌炎症的独特表现，表现为休息时发作的心绞痛，可通过短效硝酸盐缓解，由冠状动脉血管痉挛引起。与血管痉挛性心绞痛相关的症状范围从无症状病例和心绞痛发作到严重的心血管事件，包括心肌梗死、心律失常和心脏骤停。一项尸检研究揭示了血管痉挛性心绞痛患者心肌中存在炎症细胞浸润，特别是肥大细胞和嗜酸性粒细胞。最近的研究表明，血管痉挛性心绞痛患者的血浆和心肌中炎症细胞因子和趋化因子显著增加，表明存在心肌炎状态。与正常参与者和急性心肌梗死患者相比，血管痉挛性心绞痛患者的IL-6、IL-12p70、IL-15、IL-13、IL-10、PD-L1、巨噬细胞炎症蛋白1α和巨噬细胞炎症蛋白1β水平升高。我们的观察显示，轻度心肌炎和暴发性心肌炎诱发了冠状动脉痉挛，心内膜心肌活检显示炎症细胞浸润，冠状动脉造影显示给予硝酸酯后冠状动脉狭窄消失。此外，心肌炎诱发的血管痉挛性心绞痛患者对糖皮质激素治疗有积极反应，表明皮质类固醇和炎症失调在血管痉挛性心绞痛中起重要作用。
暴发性心肌炎的抢救和治疗策略
暴发性心肌炎危及生命。然而，成功度过这一危重期并在1个月内心功能完全恢复的患者通常长期预后良好。因此，管理被细胞因子风暴淹没的急性期是暴发性心肌炎治疗中最大的挑战。据此，我们进行了一项多中心研究，并建立了一个名为“以生命支持为基础的综合治疗方案“的方案，该方案是以下三方面的综合治疗：(i) 机械生命支持，(ii) 免疫调节治疗，和 (iii) 抗病毒治疗。该治疗方案的基本原则涉及免疫调节、控制细胞因子风暴，并通过使用机械循环支持装置（如主动脉内球囊反搏和体外膜肺氧合）以及其他生命支持设备（包括呼吸机和血液透析器）为受损的血流动力学提供生命支持（图4）。机械生命支持有助于循环和呼吸功能，从而减少心脏负荷。立即实施主动脉内球囊反搏为暴发性心肌炎患者提供了有效的循环支持，降低了院内死亡率。通常，主动脉内球囊反搏可使收缩压升高超过20 mmHg，同时使心率降低20-30次/分钟。如果使用主动脉内球囊反搏无法维持循环稳定，建议使用体外膜肺氧合。体外膜肺氧合是支持全身血液灌注的一种替代方法，同时减轻了与正性肌力药和血管加压药相关的潜在心脏毒性。在COVID-19大流行期间，体外膜肺氧合的应用拯救了许多生命。然而，有报道称体外膜肺氧合的应用也可能诱发细胞因子风暴。这种炎症反应是有害的还是潜在有益的尚不清楚。因此，必须记住这种可能的并发症并提供必要的治疗。
图4.暴发性心肌炎的诊断与治疗
除了机械支持能力外，机械循环支持有助于减少心肌炎症、恢复正常代谢功能并调节心脏重塑，所有这些对于心脏结构和功能的恢复都至关重要。机械呼吸支持在暴发性心肌炎的治疗中也起着重要作用。除了纠正低氧血症外，该治疗还针对成人急性呼吸窘迫综合征并减少心脏负荷。根据情况，可能需要额外的支持，如临时心脏起搏器和连续肾脏替代治疗。机械生命支持通过减轻器官负荷为暴发性心肌炎患者提供了恢复期，突出了及时处理心源性休克以防止进一步组织损伤、器官衰竭或死亡的重要性。
建议在暴发性心肌炎中进行免疫调节时立即并足量应用糖皮质激素（通常每天200-400 mg甲泼尼龙，持续数天）和静脉注射免疫球蛋白（每天20 g，持续3-5天）。糖皮质激素作为有效的炎症调节剂，通过抑制炎症急性期炎症介质的产生并抑制下游信号通路来发挥作用。具体来说，糖皮质激素阻碍TLR信号下游的转录因子，并诱导编码TLR信号抑制剂的基因的表达。已发现糖皮质激素改变巨噬细胞的线粒体代谢，导致代谢产物衣康酸盐的产生增加。衣康酸盐已被证明具有抗炎、抗病毒和抗生素特性。尽管最初担心糖皮质激素可能促进病毒复制，但研究表明糖皮质激素给药可以降低病毒性暴发性心肌炎小鼠的死亡率并减少组织病毒滴度。人类数据表明，无论病毒状态如何，糖皮质激素对经心内膜心肌活检证实的淋巴细胞性心肌炎患者具有潜在的治疗益处。此外，我们最近的研究表明，糖皮质激素通过增加环氧二十碳三烯酸的产生来增强干扰素-γ的产生，从而发挥抗病毒作用。临床研究进一步支持了糖皮质激素在控制细胞因子风暴和促进心肌功能恢复方面的疗效。
在儿科人群中，静脉注射免疫球蛋白最初用于治疗急性心肌炎。其治疗机制包括中和促炎细胞因子、调节免疫反应，以及通过静脉注射免疫球蛋白的Fc片段促进巨噬细胞的M2极化。此外，静脉注射免疫球蛋白抑制树突状细胞抗原呈递，并改善暴发性心肌炎大鼠的结局。高剂量静脉注射免疫球蛋白也被证明可以提高暴发性心肌炎患者的左心室射血分数。一项多中心研究表明，给予急性心肌炎患者高剂量静脉注射免疫球蛋白（每天1-2 g/kg，持续数天）与改善临床结局相关，包括炎症细胞因子减少、心脏收缩功能改善和死亡率降低。
相反，不建议使用针对淋巴细胞的纯免疫抑制剂或细胞毒剂，如硫唑嘌呤和环孢素，来治疗暴发性心肌炎。我们在暴发性心肌炎小鼠模型中的研究表明，给予环孢素并未改善心肌炎小鼠的存活率。此外，心肌炎治疗试验证实细胞毒药物并未提高暴发性心肌炎患者的存活率。
“以生命支持为基础的综合治疗方案“的另一个概念是抗病毒治疗。在我们的研究中，奥司他韦被用作抗病毒药物，并显著提高了暴发性心肌炎患者的治疗效果，无论其病毒状态如何。奥司他韦治疗暴发性心肌炎的有效性部分归因于其对甲型和乙型流感病毒的抗病毒活性，以及其作为神经氨酸酶抑制剂的功能。多种原因引起的心肌炎导致受损心肌组织释放神经氨酸酶，导致血浆N-乙酰神经氨酸水平升高并加剧心脏损伤。奥司他韦可保护心脏和整个身体免受神经氨酸酶引起的酶损伤。这一现象解释了奥司他韦在病毒阴性暴发性心肌炎患者中的治疗效果。鉴于病毒感染被认为是众多潜在原因中触发暴发性心肌炎的主要诱因，病原体检测后可使用有针对性的抗病毒药物。
图5.病毒性肺炎相关的细胞因子风暴
病毒性肺炎相关急性呼吸窘迫综合征
病毒性肺炎相关急性呼吸窘迫综合征中细胞因子风暴的发病机制
急性呼吸窘迫综合征是一种严重的医学状况，以肺部炎症和损伤迅速发生为特征，导致氧合功能受损。根据损伤的根本原因，急性呼吸窘迫综合征可分为肺外型和肺内型。肺外型急性呼吸窘迫综合征通常与间接影响肺部的全身性疾病（如脓毒症或创伤）相关，而肺内型急性呼吸窘迫综合征则由直接肺部损伤（如肺炎或误吸）引起。急性呼吸窘迫综合征常因细胞因子风暴的发展而复杂化，某些已知的病毒性肺炎会引发这些免疫反应并加重急性呼吸窘迫综合征的严重程度（图5）。冠状病毒疾病，特别是COVID-19和严重急性呼吸综合征，以其引发过度免疫反应的能力而闻名。同样，引起大流行的流感病毒，如H1N1和H5N1毒株，也会在疾病期间引起不同程度的严重肺炎甚至急性呼吸窘迫综合征。对已故COVID-19患者的尸检报告证实了过度活跃的免疫反应和细胞因子水平升高，表明发生了类似于严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征中所见的细胞因子风暴。细胞因子风暴是由病毒触发的免疫反应。多种细胞因子的协同作用导致持续的强化和放大，最终导致针对机体自身的攻击，造成严重的组织和细胞损伤，可能导致多器官功能障碍综合征。因此，在急性呼吸窘迫综合征的晚期，病毒载量只是影响疾病进展的几个关键因素之一，由细胞因子风暴诱导的免疫激活加剧了全身器官损伤。及时干预以抑制细胞因子风暴对于防止疾病从轻度或中度状态升级为重度状态至关重要。肺炎中细胞因子的过量产生可导致显著的病理改变，如表3所述。在肺炎相关的细胞因子风暴中，JAK信号通路在传递下游细胞内信号中起关键作用。各种细胞因子受体与特定的JAK相关，这表明有可能在保留其他JAK通路正常功能的同时，靶向抑制特定JAK的功能。IL-2/IL-2Rβ/JAK/STAT5信号通路对于自然杀伤细胞、CD8+ T淋巴细胞、CD4+ T淋巴细胞和其他免疫细胞的增殖和分化至关重要。干扰素-γ表现出与在急性移植物抗宿主病和CAR T细胞疗法诱导的细胞因子释放综合征中观察到的类似作用。细胞因子风暴是重症流感相关死亡率的主要因素。流感病毒感染以诱发肺损伤相关死亡而闻名，特别是在大流行期间，死亡率会显著上升。虽然流感病毒感染的预后受病毒载量影响，但宿主对病毒的炎症反应与流感诱导的肺损伤的发生密切相关。流感病毒首先通过内存作用进入上皮细胞侵入上呼吸道。随着感染的进展，可能导致下呼吸道感染。病毒特异性靶向上皮细胞、内皮细胞和肺泡巨噬细胞，诱导初始细胞因子释放，这些细胞因子对病毒清除至关重要。这种早期细胞因子反应旨在帮助病毒清除，随后是适应性免疫系统的激活，导致次级细胞因子反应。这种过度的免疫反应，即细胞因子风暴，在流感病毒感染（特别是严重暴发期间）观察到的死亡率增加中起关键作用。这种免疫过度反应可导致显著的免疫学损伤，导致严重的健康并发症并恶化整体疾病预后。在严重病例中，细胞因子风暴可诱发急性呼吸窘迫综合征。在流感病毒性肺炎中，由细胞因子风暴引起的特征性肺泡改变包括毛细血管血栓形成、局部坏死、肺泡壁充血、炎症细胞浸润、透明膜形成和肺水肿发生。这些改变共同展示了肺部深刻的免疫病理学效应。严重的流行性肺炎可能导致小血管血栓形成、出血和弥漫性肺泡损伤，表明凝血功能障碍。凝血障碍的存在已被证明可通过诱导细胞因子风暴来增强免疫反应，表现为肺内皮细胞活化、弥散性血管内凝血、血管渗漏和肺微栓塞。此外，严重的细胞因子风暴可导致多器官功能障碍综合征、全身性炎症和潜在的死亡。
细胞因子对于介导免疫系统内的细胞间通讯至关重要，并且对于协调针对感染性病原体的有效防御必不可少。病毒RNA能够通过MAVS和NLR激活炎症小体，诱导IL-1β和IL-18的释放。在适应性免疫反应阶段，各种T细胞亚群和2型固有淋巴样细胞被激活和调节。这些免疫反应共同有助于病毒的清除。然而，过度的免疫反应可能导致促炎细胞因子的过量产生，导致不受控制的细胞因子风暴、全身性炎症、器官功能障碍和潜在的致命结果。
过量的IL-1β已被证明会加剧疾病并导致H1N1、H3N2和H7N9病毒感染者的严重后果。靶向抗IL-1β抗体治疗已证明在减少H1N1或H3N2感染的早期和晚期阶段的肺部炎症和提高存活率方面有效。在H7N9病毒感染的背景下，NLRP3敲除和caspase-1敲除小鼠表现出比野生型小鼠更高的存活率。这归因于NLRP3敲除和caspase-1敲除小鼠中较低的IL-1β水平，因为在H7N9感染期间缺乏caspase-1导致促炎细胞向肺部的募集减少。凋亡相关斑点样蛋白敲除和IL-1R1敲除小鼠在H7N9感染后表现出肺部炎症减少和存活率增加。在流感病毒诱导的细胞因子风暴背景下，IL-1β和IL-18在TNF和IL-6的产生中起调节作用。H3N2感染导致可溶性IL-6受体表达升高，并且流感病毒感染期间IL-6的表达依赖于可溶性IL-6受体。流感病毒激活的γδ T细胞产生的IL-17可加剧病毒感染期间的炎症反应。Th17诱导的高细胞因子血症被确定为2009年H1N1感染重症病例中的初始宿主反应。在缺乏IL-17RA的小鼠中，流感病毒感染后观察到中性粒细胞迁移减少、轻度炎症、保留的肺实质以及发病率和死亡率降低。
病毒性肺炎相关急性呼吸窘迫综合征中细胞因子风暴的预防和治疗
病毒性肺炎的治疗策略是综合性的（图6）。糖皮质激素的效果已在严重急性呼吸综合征和中度呼吸综合征中得到广泛研究。糖皮质激素用于抑制细胞因子风暴症状并改善急性呼吸窘迫综合征。然而，Russel等人的一篇综述发现，皮质类固醇治疗并未改善患者的90天死亡率。免疫系统在个体之间表现出明显的异质性，免疫细胞中的基因表达在个体之间也存在显著差异。这些变异导致个体对免疫相关疾病的易感性存在巨大差异。研究发现，感染SARS-CoV-2后，与单核细胞和干扰素相关的免疫细胞的早期反应在不同人群（如中非、西欧和东亚人群）之间存在差异。受环境、遗传和进化选择压力的影响，这些人群产生了不同的免疫反应，这在一定程度上可以解释不同种族对SARS-CoV-2易感性的遗传和免疫机制。细胞因子风暴的性别易感性也有报道，这种差异主要源于激素对免疫系统的调节作用。睾酮水平和雌激素水平影响两个关键免疫信号系统之间的平衡：抗病毒的I型干扰素和促炎信号（如TNF）。单核细胞有增强的睾酮促炎反应，这解释了严重感染的男性更频繁地出现细胞因子风暴。
在患有慢性阻塞性肺疾病或哮喘的COVID-19病毒性肺炎患者中使用糖皮质激素有更多益处。地塞米松具有广泛的免疫抑制作用，可以通过抑制SARS-CoV-2诱导的外周血单个核细胞体外细胞因子表达来提高COVID-19患者的存活率。在另一项涉及住院患者的临床试验中，地塞米松降低了接受有创机械通气或单独吸氧的COVID-19患者的28天死亡率。总体而言，以地塞米松为基础的联合疗法在COVID-19中取得了更好的治疗效果。IL-6和CD8+ T细胞计数可作为评估COVID-19患者风险和预测死亡率的可靠预后指标。托珠单抗是一种重组人IL-6单克隆抗体，能有效抑制IL-6信号传导并调节炎症反应。在重症监护病房需要器官支持的危重COVID-19患者中使用IL-6受体阻滞剂托珠单抗已显示出积极结果。治疗危重COVID-19患者中的IL-6受体拮抗剂托珠单抗可以改善结局。然而，研究报告称，在没有机械通气的情况下使用托珠单抗可以减少进展为机械通气或死亡的复合结局发生率，但并未提高生存率。其他研究发现托珠单抗和全身性皮质类固醇改善了住院COVID-19患者的生存率和其他临床结局。JAK2抑制剂菲卓替尼被认为可以抑制Th17细胞因子。JAK2通过STAT3介导Th17细胞中的IL-6和IL-23信号传导。JAK1和酪氨酸激酶2受体通过STAT1和STAT2发挥作用，这对于I型干扰素的功能很重要。菲卓替尼目前已被FDA批准用于利用JAK2通路的骨髓增殖性肿瘤。在2009年H1N1病毒大流行期间，一项前瞻性队列研究探讨了恢复期血浆疗法对H1N1肺炎患者的影响。结果显示，治疗组的细胞因子（如病毒载量、IL-6、IL-10和TNF）显著下降，并且血浆治疗未记录到不良事件，但在COVID-19患者中，高效价恢复期血浆并未提高生存率。
图6.病毒性肺炎的治疗策略
全身炎症反应综合征
全身炎症反应综合征中细胞因子风暴的发病机制和机制
自1991年以来，脓毒症通常被定义为对微生物感染的系统性炎症反应，其特征是至少存在两种表现：呼吸急促、心动过速、发热或体温过低、白细胞增多或白细胞减少以及中性粒细胞减少。这一定义强调了机体过度炎症反应在脓毒症发病机制中的作用。然而，值得注意的是，全身炎症反应综合征的临床表现可能无法准确反映危重患者脓毒症的复杂性。2016年脓毒症3.0的重新定义强调，脓毒症的特征是宿主对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。这一定义更新强调了感染后免疫失衡作为脓毒症主要驱动因素的重要性，导致严重的器官损伤和潜在的死亡。虽然传统的依靠全身炎症反应综合征临床表现进行诊断的方法已被摒弃，但细胞因子风暴和免疫失调在脓毒症发病机制中的核心作用仍然至关重要。
人们普遍认为，革兰氏阴性细菌内毒素脂多糖通过识别病原体相关分子模式或损伤相关分子模式触发单核细胞/巨噬细胞主导的免疫细胞释放大量TNF。脓毒症的传统进展涉及导致不受控制的炎症反应、免疫功能障碍、代谢活动升高和多器官功能损伤的炎症介质级联反应。这一过程由TNF启动，TNF通过其下游受体TNFR1激活炎症反应，并与IL-6等其他炎症因子协同作用，通过炎症介质的自动放大迅速放大级联效应，最终诱导全身炎症反应综合征。在炎症存在下，IL-6诱导内皮细胞上C5a受体的上调，从而增强其对C5a的敏感性，随后增加血管通透性。此外，IL-6已被证明可诱导心肌功能障碍。因此，IL-6的多种效应导致了组织缺氧、低血压、心肌功能障碍、弥散性血管内凝血和多器官功能障碍的发展，所有这些都是全身炎症反应综合征和感染性休克的标志性特征。由IL-1和TNF大量释放引起的细胞因子风暴有可能通过上调一氧化氮合成、心肌细胞收缩、促进免疫细胞粘附和激活以及启动外源性凝血途径来诱导心肌抑制、血管舒张、组织损伤和死亡。
全身炎症反应综合征中细胞因子风暴的预防、抢救和治疗策略
识别全身炎症反应综合征的高危人群以有效预防和治疗该病症至关重要。特别是，老年人、营养不良者、患有基础疾病者或免疫功能低下者应及时进行评估，以确定感染部位和潜在病原体。此外，对于严重感染患者，建议及时筛查细胞因子。
感染控制主要包括识别病原微生物、进行抗感染治疗和消除感染源。目前的快速检测技术包括肺炎链球菌尿液抗原检测和各种细菌检测平台，例如G试验和GM试验。此外，真菌检测方法，包括抗原和核酸检测以及实时PCR检测，用于真菌检测。第二代测序技术的进展已显著，使其能够在临床中广泛应用，用于检测大量病原体，并降低假阴性的可能性。该技术已成为病原体诊断的宝贵工具。必须在诊断后尽快开始抗菌治疗，最好在1小时内，并在4小时内给予抗生素。此外，建议在开始抗生素治疗前收集病原体标本。在有明确病因的全身炎症反应综合征病例中，单独使用抗生素治疗可能具有挑战性，并且难以达到有效效果，需要在感染灶局部治疗的同时结合及时干预。减轻细胞因子风暴是预防和阻断脓毒症的关键策略。应对表现出细胞因子风暴迹象的疑似脓毒症患者进行细胞因子水平筛查，以确定全身炎症反应综合征的程度。当代研究表明，许多细胞因子参与了与脓毒症相关的细胞因子风暴。涉及全身炎症反应综合征和代偿性抗炎反应综合征的主要因素包括各种细胞因子，如TNF、IL-1、IL-6、IL-12、巨噬细胞迁移抑制因子、可溶性CD74、高迁移率族蛋白B1，以及抗炎细胞因子，包括IL-4、IL-10、IL-35、IL-37、转化生长因子β和IL-13。证据表明，当促炎因子水平显著升高或炎症反应失调时，应开始炎症管理。因此，对于有脓毒症感染高风险的患者，建议定期监测细胞因子水平，以及时识别疑似发生脓毒症的个体。调节性T细胞对于维持免疫耐受至关重要。这个过程涉及抑制体内T细胞的激活和增殖，产生IL-10和转化生长因子β等抗炎因子，以及通过TNFα受体的激活促进调节性T细胞增殖。这些机制共同有助于维持免疫稳态、根除病原体和防止免疫过载。目前关于靶向炎症介质（如TNF、IL-1和抗内毒素脂多糖抗体）的特异性抗体的研究在通过抑制促炎细胞因子缓解脓毒症方面显示出前景。
在感染患者表现出细胞因子水平显著升高或炎症失衡的情况下，建议及时进行干预以调节炎症，以恢复体内稳定和协调的炎症反应。早期给予糖皮质激素已被证明能有效抑制脓毒症患者炎症细胞因子的分泌和释放。然而，在缺乏可靠的全身炎症反应综合征检测方法的情况下，准确确定糖皮质激素治疗开始的时间仍然具有挑战性。此外，乌司他丁（一种非甾体抗炎药）已被证明能阻止溶酶体酶的释放、抑制心肌抑制因子的产生、清除氧自由基并抑制细胞因子释放。在细胞因子升高的初始阶段，给予低剂量的乌司他丁可能对细胞因子产生调节作用。然而，在细胞因子失调的情况下，促炎细胞和抗炎细胞因子之间的平衡被破坏，导致器官功能受损。高剂量乌司他丁的给药已被证明能有效抑制患者脓毒症相关指标的进展。
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的发病机制
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是一种罕见且可能危及生命的过度炎症反应综合征，以细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞失调激活为特征，导致高细胞因子血症级联反应和免疫介导的对各种器官系统的损害（图7）。根据根本原因，噬血细胞性淋巴组织细胞增多症分为原发性和继发性形式。原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症通常具有该病的家族史和/或遗传异常，并主要发生在儿童期。原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症与基因异常有关，如穿孔素基因、UNC13D、Syntaxin-11、STXBP2和UNC18B，而SH2D1A/SAP和BIRC4也有助于原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的发展。这些基因影响细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞中穿孔素依赖性颗粒酶胞吐、运输和装载等过程。因此，原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的发病机制以过度免疫激活为特征，这是由于自然杀伤细胞和细胞毒性淋巴细胞功能减弱或缺失所致。各种免疫细胞持续被激活，不断分泌细胞因子和趋化因子，如干扰素-γ、TNF、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-12、IL-16和IL-18，导致严重的细胞因子风暴。穿孔素缺陷的小鼠模型已证实，CD8+ T细胞分泌的干扰素-γ升高在该病的发病机制中起关键作用。Syntaxin-11缺陷的小鼠模型表明，T细胞耗竭是决定噬血细胞性淋巴组织细胞增多症疾病严重程度的关键因素。
最近的研究进展表明，约有30个基因与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症相关，主要亚型为家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症家族类、免疫缺陷综合征类和EB病毒驱动类（表4）。此外，噬血细胞性淋巴组织细胞增多症已从单纯的隐性遗传病转变为既可表现为隐性也可表现为显性遗传模式的疾病。此外，感染EB病毒的个体可能表现出固有的免疫缺陷，这不仅使他们易患噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，而且增加了他们患EBV相关淋巴瘤的风险。年龄传统上曾是区分原发性和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的一个因素。然而，越来越多的在青少年和成人中发现的遗传性病例反驳了这一假设。基因突变与成人噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者之间的相关性目前正在国内外进行研究，尚无成熟的理论来解释成人原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的发展。一些研究人员认为，成人原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的延迟发病可能与基因突变的具体位置、突变发生的方式以及是否存在触发因素有关。例如，错义突变和剪切位点突变可能在较晚年龄表现出来，而复合杂合突变通常比纯合突变发病晚。此外，特定的亚等位基因位点通常保持静止，但可被外部刺激（如感染）激活，从而导致其发展。
继发性或获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的特点是由外部因素（如感染、恶性肿瘤、风湿性疾病、异基因造血干细胞移植、药物过敏反应或其他根本原因）触发的突变。确切的发病机制尚不清楚，但可能涉及由感染或自身免疫触发因素引起的持续性TLR激活。EB病毒是最常与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症相关的感染因子。慢性活动性EB病毒感染在东亚尤其普遍。先前的一项研究表明，慢性活动性EB病毒感染与HLA-A26显著相关，HLA-A26是东亚裔个体中常见的遗传标志物。在中国，EBV被确定为31个地区1445例病例中的主要病因，占44.01%，使其成为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的最常见原因。由EBV感染触发的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症在患有与家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和原发性免疫疾病（如X连锁淋巴组织增生综合征1型和2型）相关基因突变的儿童和青少年中更为普遍。在成人中，EBV相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症主要由免疫抑制导致病毒再激活引起。慢性活动性EB病毒感染以前被认为通过全身性炎症和EBV感染的T或自然杀伤细胞的克隆增殖来诱导淋巴细胞毒性，例如噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。然而，Wang等人最近的一项研究表明，EBV感染了慢性活动性EB病毒感染患者造血系统中的广泛细胞，包括淋巴系和髓系谱系，以及造血干细胞。这表明慢性活动性EB病毒疾病可能源于造血干细胞的感染。我们之前的研究证明了在非免疫抑制的EBV+ T/NK淋巴细胞增殖性疾病患者中，淋巴细胞毒性与基因突变之间存在相关性。此外，与没有突变的患者相比，具有遗传缺陷的患者表现出更差的临床预后。
继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症已被记录与异基因或自体造血干细胞移植后的移植物抗宿主病有关。诊断时，这些患者的死亡率显著升高，强调了及时识别和处理过度炎症的重要性。有证据表明，铁蛋白水平可能与移植物抗宿主病关系不大，而与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症有关。移植后铁蛋白水平升高可能表明患者发生继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，使其成为区分继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征的潜在有价值的生物标志物。建议在疑似噬血细胞性淋巴组织细胞增多症病例中首先检测血清铁蛋白水平，但在成人和儿童中，血清铁蛋白水平<500 μg/L可作为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的阴性诊断指标。最近的研究发现，异基因造血干细胞移植后继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征患者中各种细胞因子和趋化因子水平升高，这表明移植物抗宿主病中的同种异体反应状态可能促进继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征的发展。此外，接受CD22 CAR-T细胞治疗的患者表现出更高的CAR-T细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症发生率，这可能被认为是一种细胞因子释放综合征，与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症作为T细胞介导的炎症过程以及关键细胞因子与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的已知关联相符。与无CAR噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的患者相比，在CAR噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者中，与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症相关的众多细胞因子和趋化因子，包括干扰素-γ、IL-6、IL-1β、IL-18、IL-18结合蛋白、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白1α、CXCL9和CXCL10，均持续且显著升高。相反，在患有CAR T相关严重细胞因子释放综合征的患者中，细胞因子升高虽然达到相似的峰值水平，但却是短暂且迅速下降的，这表明更严重的细胞因子释放综合征与CAR噬血细胞性淋巴组织细胞增多症之间存在潜在关联。研究人员最近的发现揭示了一个穿孔素缺陷纯合小鼠模型，其中抗原非依赖性CAR-T细胞扩增与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样毒性相关。穿孔素缺陷的CAR-T细胞的扩增伴随着野生型T细胞的同时扩增，这表明T细胞驱动的扩增促进了继发性炎症反应。对于造血干细胞移植/CAR-T细胞治疗后的继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征识别，标准筛查方案（如铁蛋白水平）是现成可用的。
图7标题：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症相关细胞因子释放综合征的机制和临床表现
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的识别、监测和治疗策略
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是一种可能危及生命的全身性过度炎症综合征。早期识别和及时管理对于预防器官衰竭和降低死亡率至关重要。根据EULAR/ACR指南，当出现以下无法解释或明显异常的临床和实验室特征时，特别是在适当的临床背景下同时发生时，应怀疑噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。这些包括持续性发热、铁蛋白升高以及其他炎症或损伤标志物（如C反应蛋白、乳酸脱氢酶）；血红蛋白、血小板计数或白细胞（中性粒细胞和淋巴细胞）的不适当降低；肝功能障碍（转氨酶、胆红素升高）；凝血异常（如低纤维蛋白原、凝血酶原时间/国际标准化比值升高、D-二聚体）；脾肿大；以及中枢神经系统受累。诊断评估应包括铁蛋白、纤维蛋白原、自然杀伤细胞活性、IL-2Rα和其他炎症生物标志物的检测。对于疑似噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的患者，应根据临床表现、年龄和实验室结果仔细考虑进行基因检测的必要性，因为这些因素显著影响诊断和治疗决策。早期识别高危患者至关重要。利用血清标志物和临床特征的各种评分系统和模型研究已被开发出来，用于预测噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的严重程度和预后。Li Xiao等人确定了噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的两个关键预后因素：总胆固醇水平≤3.11 mmol/L和尿素氮水平≥7.14 mmol/L，两者均与不良结局相关。此外，Hua Pan等人开发了一个预后评分系统，用于识别疾病进展高风险的儿科患者，这有助于确定是否需要二线治疗，包括异基因造血干细胞移植。Zoref-Lorenz等人证明，优化的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症炎症指数，结合升高的可溶性CD25（>3900 U/mL）和铁蛋白（>1000 ng/mL），是预测与血液恶性肿瘤相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症不良结局的有力指标。此外，最近的一项研究表明，诱导治疗后铁蛋白/血小板比值可以可靠地反映成人噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者的治疗反应。Cheng等人建立了一个白蛋白–胆红素评分和分类系统，该系统使用治疗前的白蛋白和胆红素水平。白蛋白–胆红素3级被确定为30天死亡率和总生存率的显著独立预测因子，表明受影响患者的死亡风险较高。Zhang等人提出了一个早期预后模型，该模型纳入了深部器官出血、对初始诱导治疗的反应以及诱导后8周时的血清钙水平等因素，有助于识别在此时间范围内死亡率升高风险的患者。此外，Tingting Cui等人开发了一个列线图模型，该模型整合了年龄、EBV-DNA水平、尿素氮、可溶性CD25和降钙素原等因素，以预测诱导治疗期间的高死亡风险。另一项利用机器学习的研究确定，低总胆固醇、高尿素氮和胆红素以及凝血酶原时间延长与早期死亡率密切相关，特别是在儿科噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者中。
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的管理最初侧重于控制过度的炎症反应以阻止疾病进展，然后解决潜在的免疫缺陷并管理原发病以防止复发。HLH-94和HLH-2004方案是唯一广泛用于初始治疗的方案。HLH-2004方案在诱导期纳入环孢素A以增强免疫抑制，但早期临床研究表明，在此阶段加入环孢素没有显著的临床优势。因此，大多数中心继续遵循HLH-94方案。对于原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者，异基因造血干细胞移植仍然是唯一治愈的选择。对于不符合立即异基因造血干细胞移植条件的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者，维持治疗对于预防复发至关重要。HLH-94方案推荐依托泊苷联合地塞米松进行维持治疗，根据患者的耐受性调整治疗强度，以在保持疾病控制的同时最小化毒性。继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症更为复杂，通常需要偏离HLH-94/2004方案的个体化方法。例如，CAR-T细胞疗法相关的免疫效应细胞噬血综合征最初使用皮质类固醇作为一线免疫抑制治疗进行管理。然而，长期使用皮质类固醇会损害CAR-T细胞功能。难治性或复发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症需要及时的挽救治疗，这可能与初始诱导方案不同。复发病例也可以通过重复原始治疗方案来管理。然而，医学专业人员对于复发性或难治性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的最佳挽救治疗方案尚未达成共识。DEP方案（脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙的组合），联合或不联合天冬酰胺酶，已在难治性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症成人患者中显示出显著疗效。近年来，出现了几种用于噬血细胞性淋巴组织细胞增多症治疗的靶向疗法。Emapalumab于2018年获得FDA批准，是目前唯一适用于儿童（包括新生儿）和成人难治性或复发性原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的药物。其他有前景的药物包括JAK1/2抑制剂鲁索替尼、CD52单克隆抗体阿仑单抗、IL-6抑制剂、IL-1Ra阿那白滞素、IL-18抑制剂和TNF抑制剂。此外，针对与XLP1、FHL2和FHL3相关缺陷基因的基因治疗方法在临床前小鼠模型中显示出令人鼓舞的结果，为未来的治愈性治疗提供了潜在途径。
图8标题：CAR-T和移植物抗宿主病相关细胞因子释放综合征的机制和临床表现
与CAR-T疗法相关的细胞因子释放综合征
与CAR-T疗法相关的细胞因子释放综合征的发病机制
CAR-T细胞相关的细胞因子释放综合征是一种全身性疾病，其特征是免疫效应细胞的过度激活和多种促炎细胞因子。该综合征表现出与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症非常相似的细胞因子升高谱，其中IL-6、干扰素-γ和IL-1起关键作用（图8）。CAR-T是一种用于肿瘤免疫治疗的新疗法。它已证明能够绕过宿主免疫耐受，并在主要组织相容性复合体限制内选择性靶向肿瘤细胞。此外，它表现出显著的优势，包括强大的靶向能力、广谱的肿瘤细胞杀伤和持久的治疗效果。因此，CAR-T已有效用于许多血液系统恶性肿瘤的临床管理。然而，细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征已成为阻碍CAR-T细胞疗法在癌症治疗中更广泛应用的主要障碍，其标志是免疫系统的过度激活以及与CAR-T细胞增殖相关的血清细胞因子和促炎分子水平升高（表5）。严重的细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征对患者健康构成重大风险。已知髓系来源的巨噬细胞在细胞因子释放综合征的发病机制中起关键作用。研究表明，细胞因子释放综合征相关毒性可能主要涉及以巨噬细胞为中心的病理生理机制，其特点是CAR-T细胞肿瘤微环境中通过CD40L-CD40相互作用初始激活巨噬细胞，细胞因子释放综合征期间关键细胞因子（如IL-6、IL-1和干扰素-γ）的释放，以及巨噬细胞中儿茶酚胺自我放大环路的参与。值得注意的是，IL-6及其下游效应物在细胞因子释放综合征相关临床症状的表现中至关重要。IL-6主要由活化的T细胞合成，在细胞因子释放综合征背景下，血管系统中的内皮细胞和单核细胞/巨噬细胞谱系也有贡献。IL-6水平升高与血管通透性、补体激活、弥散性血管内凝血和心肌功能障碍有关。最近的研究强调了诱导型一氧化氮合酶（由M1巨噬细胞表达的促炎细胞因子）在细胞因子释放综合征发病机制中的作用。IL-18已被证明能刺激诱导型一氧化氮合酶的表达和合成。此外，粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子在一个复杂的炎症网络中发挥作用，主要来源于CAR-T细胞。其在神经元细胞中的高度表达导致了神经毒性症状的表现。干扰素刺激或与病原体共同诱导触发巨噬细胞活化，导致铁蛋白释放增加，随后发展成严重的细胞因子释放综合征。研究表明，细胞因子释放综合征期间CAR-T细胞上的CD40L与单核–巨噬细胞谱系上的CD40之间的相互作用加剧了该综合征的严重程度。巨噬细胞有能力通过激活肾上腺素受体来响应和分泌儿茶酚胺，导致巨噬细胞内细胞因子（IL-2、TNF、干扰素-γ和巨噬细胞炎症蛋白1α）的产生增加，这种现象被称为儿茶酚胺的自分泌环路。这一系列事件可能加剧与细胞因子释放综合征相关的炎症损伤。
与CAR-T疗法相关的细胞因子释放综合征的识别、监测和治疗策略
细胞因子释放综合征的严重程度与患者生存率之间的相关性显著。严重的细胞因子释放综合征与残疾和死亡风险增加相关，影响患者的治疗过程。细胞因子释放综合征的分级标准通常基于美国移植与细胞治疗学会制定的标准。该系统将细胞因子释放综合征严重程度分为1至4级，3级或更高级别表示严重细胞因子释放综合征。准确分级至关重要，因为它能够及时识别和管理细胞因子释放综合征，可能改善患者结局。然而，预测细胞因子释放综合征风险的能力，特别是对于严重病例的早期检测，对于优化治疗策略仍然是至关重要的。许多研究调查了识别和监测高危细胞因子释放综合征患者的方法，以便在严重症状出现前进行干预，最终减轻细胞因子释放综合征的严重程度和死亡率。这些模型通常纳入输注前的实验室标志物和/或给药后细胞因子或其他免疫蛋白的血清水平，包括但不限于绝对中性粒细胞计数、血红蛋白、C反应蛋白、碱性磷酸酶、B型利钠肽、活化部分凝血活酶时间、降钙素原和铁蛋白。此外，还采用细胞因子谱，如干扰素-γ、可溶性IL-2受体、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、单核细胞趋化蛋白1、TNFRp55、CX3CL1、颗粒酶B、血小板衍生生长因子AA等。此外，输注后最初24-48小时内ST2、Ang-2、NETs水平以及可溶性血管细胞粘附分子-1或可溶性细胞间粘附分子1的早期变化已被用于早期识别严重细胞因子释放综合征患者。考虑到内皮细胞活化在细胞因子释放综合征发病机制中起关键作用，内皮活化与应激指数评分（包含基线血肌酐、乳酸脱氢酶和血小板水平）以及改良的内皮活化与应激指数公式已被用于对严重细胞因子释放综合征风险进行分层。表5列出了目前关于预测细胞因子释放综合征的研究。值得注意的是，缺乏用于识别和监测不同血液恶性肿瘤患者细胞因子释放综合征的标准化系统。对疾病严重程度的警惕监测和评估至关重要，特别是在CAR-T细胞治疗后高危细胞因子释放综合征患者中，重点关注各种血清生物标志物或细胞因子（表6）。
已提出各种策略用于预防细胞因子释放综合征，例如优化剂量方案、创建毒性较低的嵌合抗原受体以及实施可逆开关。然而，在将这些策略应用于临床之前还需要进一步的研究。目前，主要的干预方法涉及药物治疗。细胞因子释放综合征的预防可以通过使用托珠单抗（一种IL-6受体拮抗剂）抑制IL-6受体或通过单核细胞耗竭来实现。尽管最初认为与托珠单抗相关的免疫效应细胞相关神经毒性综合征风险不确定，但研究现已表明，与接受较少剂量的患者相比，接受多剂量托珠单抗的患者发生低级别和高级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征的风险均增加。相反，IL-1Ra（阿那白滞素）在动物模型中已证明能有效预防细胞因子释放综合征和神经毒性。
早期给予托珠单抗和及时使用皮质类固醇对于管理严重细胞因子释放综合征至关重要。研究表明，风险适应的抢先托珠单抗可有效预防儿童B细胞急性淋巴细胞白血病CTL019治疗后的4级细胞因子释放综合征，且不影响CTL019的抗肿瘤疗效或安全性。当前研究文献中的普遍共识主张采用分步治疗方法。在患者出现严重细胞因子释放综合征症状的情况下，初始治疗通常包括托珠单抗和皮质类固醇。具体而言，托珠单抗以8 mg/kg的剂量通过静脉输注给药，最大剂量800 mg，给药1-2次，24小时内不超过3次，最多不超过4次。此外，地塞米松以10 mg的剂量每6小时静脉输注一次，治疗持续时间为1至3天。或者，可每日静脉给予甲泼尼龙1000 mg，持续3天，然后逐渐减量；然而，皮质类固醇给药的最佳剂量和时间仍不清楚。如果甲泼尼龙无效，其他治疗如抗IL-6抗体司妥昔单抗和IL-1Ra阿那白滞素已在某些医疗中心用于管理细胞因子释放综合征。阿那白滞素已被证明可以在动物模型中减轻细胞因子释放综合征症状，而不损害CAR T细胞疗法的疗效。临床报告表明，阿那白滞素能有效控制对类固醇治疗无效的细胞因子释放综合征。类固醇难治性严重细胞因子释放综合征的其他治疗方案包括JAK通路抑制剂、粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子抑制剂、TNF阻滞剂、酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂、血液过滤、血浆置换、机械通气和手术干预。在多器官功能障碍的情况下，连续静脉–静脉血液滤过可以有效清除多余的液体和炎症介质，稳定内环境，并促进受损器官的恢复。可能需要进行额外的大规模临床试验来确认这些治疗的有效性。尽管当前治疗和预防细胞因子释放综合征的方法有所进展，但进一步的研究和临床试验对于增强这些策略并确保其安全性和有效性至关重要。
异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病
造血干细胞移植相关细胞因子释放综合征的发病机制
急性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植后的重要并发症，由于移植受者和供者之间的抗原差异而导致炎症反应加剧。它是移植后非复发性死亡率的主要贡献者，与发病率和死亡率升高相关（图8）。该病症影响多个器官，包括皮肤、肝脏、胃肠道、肺、肾、胸腺、淋巴结、骨髓和中枢神经系统，并根据其严重程度分为I-IV级，通常在造血干细胞移植后数周至数月出现。该病症的临床症状是一系列复杂事件的结果，这些事件始于预处理引起的组织损伤导致宿主抗原呈递细胞的激活。随后，供者T细胞被激活的宿主抗原呈递细胞刺激以识别宿主抗原，迁移到受影响组织并触发细胞凋亡。在初始阶段，由预处理化疗或放疗方案产生的病原体相关分子模式和损伤相关分子模式被先天免疫受体（如TLR）检测到，导致促炎细胞因子（例如TNF、IL-1β和IL-6）的分泌以及随后宿主抗原呈递细胞的激活（图8）。随后，在第二阶段，供者T细胞与激活的抗原呈递细胞相互作用触发T细胞的激活和增殖。在第三效应阶段，激活的供者T细胞和单核细胞迁移到受急性移植物抗宿主病影响的靶器官，包括皮肤、肝脏、脾脏和肠道。这些细胞刺激募集额外的效应细胞，如细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞，这些细胞通过直接细胞毒性或释放促炎细胞因子和趋化因子（如TNF、IL-1β、IL-2、IL-12、IL-17、干扰素-γ、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5）导致组织损伤。这加剧了急性移植物抗宿主病的严重程度，并最终可能导致患者死亡。此外，研究表明，急性移植物抗宿主病个体的T细胞主要依赖糖酵解作为其主要代谢途径，这表明失调的T细胞糖酵解可能是导致急性移植物抗宿主病发展的新机制。
造血干细胞移植相关细胞因子释放综合征的识别、监测和治疗策略
严重急性移植物抗宿主病患者通常对治疗反应不佳，移植后死亡率高，这强调了及时识别和监测危险因素的重要性。国内外学者利用血清生物标志物、细胞因子和合并症设计了各种预测模型。例如，国内研究人员提出，在造血干细胞移植后第7天使用硬脂酸/棕榈酸比值（<0.731）作为预测严重急性移植物抗宿主病的方法。在国际研究领域，各种评分系统（如肠道微生物群评分、HCT-CI评分和DeltaAlb≥0.9）已被用于评估发生III-V级急性移植物抗宿主病的可能性。此外，生物标志物包括IL-2Rα、TNFRI、IL-6和ST-2，以及通过MAGIC算法识别的REG3α，已在移植后最初2周内显示出预测严重和致命移植物抗宿主病的前景。此外，内皮损伤标志物（如Ang-II）在急性移植物抗宿主病病例中显著升高，并且与严重急性移植物抗宿主病患者较低的生存率相关。卷积神经网络模型、临床变量和细胞因子基因多态性模型在预测严重移植物抗宿主病方面已证明有效。此外，炎性CD4/CD8双阳性T细胞和Tim-3+ CD8 T细胞的比例显示出早期识别高危患者的潜力。表7概述了针对急性移植物抗宿主病的具体预测研究，突出了可用的预测方法的多样性。然而，需要注意的是，这些研究可能不具有普遍适用性，因为它们针对的是不同的患者群体。因此，临床医生必须针对不同人群进行个性化评估，并对高风险患者实施主动预防干预或即时干预（表8）。
目前传统的移植物抗宿主病预防方案通常包括钙调神经磷酸酶抑制剂（例如环孢素或他克莫司）和抗代谢药物（例如甲氨蝶呤或霉酚酸酯），有时补充抗胸腺细胞球蛋白。北京方案（纳入抗胸腺细胞球蛋白和粒细胞集落刺激因子）以及基于移植后环磷酰胺的T细胞清除等策略已证明可有效降低急性移植物抗宿主病的发生率。在降低强度预处理和匹配无关供者异基因造血干细胞移植背景下，在标准治疗方案中添加西罗莫司与移植物抗宿主病发生率和非复发死亡率降低相关，最终导致总生存率提高。阿巴西普（一种T细胞共刺激抑制剂）已在美国获批用于预防移植物抗宿主病，并且在与钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤联合使用时，特别是对于HLA匹配或不匹配无关供者移植，以其有效性而闻名。维得利珠单抗（靶向α4β7整合素）有可能通过破坏T细胞向肠道相关淋巴组织的迁移来预防急性胃肠道移植物抗宿主病。
急性移植物抗宿主病的初始治疗方法通常涉及使用皮质类固醇。在对皮质类固醇治疗反应不佳的患者中，即类固醇难治性急性移植物抗宿主病，鲁索替尼已被FDA批准为可行的治疗选择。急性移植物抗宿主病的其他治疗策略包括阿仑单抗、α1-抗胰蛋白酶、巴利昔单抗、细胞疗法（例如间充质干细胞和调节性T细胞）、达利珠单抗、体外光分离置换疗法、粪便微生物群移植、其他JAK抑制剂、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、喷司他丁、兔抗胸腺细胞球蛋白、西罗莫司和维得利珠单抗。对于低风险急性移植物抗宿主病，目前正在研究使用替代药物（如itacitinib）的单药治疗。在高风险患者背景下，由于新型药物具有抗炎和组织保护特性，正在探索将其与皮质类固醇联合使用。最近的研究确定了急性移植物抗宿主病的潜在治疗靶点，例如在同种异体MHC不匹配小鼠模型中同时抑制促炎细胞因子IL-6R和TNF。这种方法已显示出将受者从皮质类固醇抵抗和致命性肠道移植物抗宿主病中挽救出来，同时保持移植物抗肿瘤效应的前景。此外，已发现泛素特异性蛋白酶11的表达水平与接受异基因造血干细胞移植的患者急性移植物抗宿主病的发展相关，这表明泛素特异性蛋白酶11抑制可能是预防和治疗急性移植物抗宿主病的可行策略。此外，在急性移植物抗宿主病患者中，将皮质类固醇与糖酵解抑制剂联合使用已证明可协同增强T细胞功能，导致小鼠模型中疾病严重程度降低，同时保持移植物抗肿瘤效应。这为急性移植物抗宿主病的精准治疗提供了一条有希望的途径。
抑制细胞因子风暴的治疗前景
鉴于细胞因子风暴对疾病病理学的重大影响，人们一直在研究旨在快速诊断和靶向治疗细胞因子风暴的策略。快速诊断工具正在探索中。例如，基于血清可溶性致癌抑制因子2水平与暴发性心肌炎进展相关的发现，开发了用于快速诊断暴发性心肌炎的可溶性致癌抑制因子2检测试剂盒。此外，已开发出多种细胞因子抗体或类似物，以中和促炎细胞因子或抑制下游级联反应。
例如，IL-1（包括IL-1α和IL-1β）是一种关键的促炎细胞因子，促进破坏性炎症。阿那白滞素（重组IL-1Ra）被创造出来以特异性阻断IL-1α和IL-1β的活性。给予阿那白滞素可导致发热显著且迅速缓解，以及与免疫效应细胞相关神经毒性综合征/细胞因子释放综合征相关的炎症细胞因子和生物标志物减少。这种治疗在风湿病相关的细胞因子风暴患者中也显示出疗效。同样，IL-1β中和抗体卡那单抗表现出抗炎特性。在一项涉及CVB3诱导的急性心肌炎小鼠的研究中，在用IL-1β中和剂治疗的组中观察到心肌损伤和炎症的显著改善。与IL-1Ra类似，IL-6R抗体托珠单抗在治疗系统性幼年特发性关节炎、严重类风湿关节炎、多中心型Castleman病和CAR-T疗法诱导的细胞因子释放综合征方面显示出疗效。此外，干扰素-γ是控制细胞因子风暴的潜在靶点。最近，FDA批准了干扰素-γ抗体emapalumab用于治疗复发/难治性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，这是基于一项单臂、开放标签2/3期试验的阳性结果。此外，干扰素-γ中和抗体已被证明可以提高脂多糖诱导的脓毒症小鼠的存活率。其他有前景的治疗靶点包括IL-18和TNF抗体或类似物。
除了抗细胞因子疗法外，利用小分子抑制细胞因子产生和信号传导是一种有前景的方法。例如，JAK抑制剂（如巴瑞替尼、托法替布、乌帕替尼和鲁索替尼）已在临床环境中显示出对管理急性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、系统性幼年特发性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病中细胞因子风暴的有效性。鲁索替尼已显示出改善原发性和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症小鼠模型疾病症状的潜力。此外，巴瑞替尼已被证明可以促进COVID-19感染的恢复。尽管这些抗体已获批准用于某些疾病，但关于该治疗对更广泛疾病疗效的研究仍在进行中。
除了药物研究，新的细胞因子风暴控制策略正在开发并已显示出有希望的结果。这些包括细胞因子纳米海绵、间充质干细胞治疗和使用细胞因子吸附柱的血液净化，所有这些都为改善细胞因子控制提供了潜力（图9）。
图9标题：细胞因子风暴相关疾病中药物和新型治疗方法未来的治疗靶点
细胞因子纳米海绵
生物中和是减轻破坏性细胞因子风暴效应的一种有前景的策略，其中治疗剂被用来与炎症介质或感染性病原体结合并抑制其生物活性。细胞纳米海绵由细胞膜包被的纳米颗粒组成，被设计为用于生物中和目的的诱饵。细胞因子纳米海绵用于通过呈现与靶细胞相同的抗原表位、模拟源细胞和中和细胞因子来结合和清除细胞因子，从而破坏炎症性疾病中的细胞因子级联反应。
巨噬细胞具有高浓度的细胞因子结合受体，使得巨噬细胞膜包被的纳米颗粒成为抗炎治疗广泛研究的主题。已经证明，脂多糖刺激的巨噬细胞膜包裹的纳米颗粒能够减轻噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中的细胞因子风暴。通过有效结合各种细胞因子，LMMP可以通过抑制细胞因子风暴和防止巨噬细胞过度活化来减轻噬血细胞性淋巴组织细胞增多症症状。LMMP显示出作为治疗小鼠模型和人类患者致死性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的治疗选择的潜力。类似于巨噬细胞纳米颗粒，中性粒细胞膜包被的纳米颗粒已被设计用于中和炎症细胞因子。
间充质干细胞
间充质干细胞是一种具有造血能力的多能祖细胞，能够分化为各种中胚层谱系。间充质干细胞具有显著的免疫调节特性，对树突状细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等各种免疫细胞的炎症反应施加控制。间充质干细胞能够改变CD4+ T细胞的炎症环境，从效应T细胞主导的微环境转变为富含调节性T细胞的微环境。此外，间充质干细胞抑制树突状细胞的成熟，促进更具耐受性的调节表型，并诱导巨噬细胞极化为抗炎M2表型。
由于其强大的免疫调节特性，使用间充质干细胞移植治疗免疫和炎症疾病是一个活跃的研究课题。2004年，首次记录了使用间充质干细胞移植治疗异基因造血干细胞移植后类固醇耐药的重度急性移植物抗宿主病的儿科患者。该病例研究中观察到的有希望结果引发了人们对间充质干细胞移植应用于免疫疾病的极大兴趣。随后，启动了两项大型试验来研究间充质干细胞移植治疗急性移植物抗宿主病的疗效，这导致进一步探索其在管理其他炎症疾病方面的潜力。虽然有报道称间充质干细胞移植在治疗重度COVID-19病例中有效，但各种临床试验之间已注意到不一致之处。截至目前，NIH临床试验数据库中已记录了超过1000项调查间充质干细胞治疗的临床试验。这些试验侧重于一系列疾病，包括肺部炎症、急性移植物抗宿主病、风湿性疾病和其他炎症性疾病。此外，新产品（如胚胎干细胞和诱导人多能干细胞）的开发扩大了间充质干细胞免疫调节的潜在临床应用。
使用细胞因子吸附柱进行血液净化
血液净化疗法已被用于治疗细胞因子相关疾病，其中β2微球蛋白吸附柱是研究用于多种原因引起的高细胞因子血症的一种突出方法。动物研究表明，用β2微球蛋白吸附柱治疗后，脓毒症小鼠的IL-6和TNF水平显著下降。同样，对脓毒症患者的人体研究表明，接受β2微球蛋白吸附柱治疗的患者血浆中IL-1β、IL-6、IL-8和TNF水平随时间依赖性降低。
除了使用β2微球蛋白吸附柱外，还开发了各种其他柱来靶向新的细胞因子和趋化因子。其中一个例子是多粘菌素B固定纤维柱，该柱已用于感染性休克患者的内毒素吸附治疗。最近，Sekiya等人介绍了一种新型吸附柱，旨在消除兔急性肺损伤模型中的细胞因子和活化的中性粒细胞。在急性呼吸窘迫综合征和急性肺损伤的发病机制中，中性粒细胞通过多种机制在促进炎症中起关键作用，例如释放毒性颗粒、形成中性粒细胞胞外陷阱、组织中血小板–中性粒细胞复合物的沉积以及其他免疫细胞的激活，最终导致细胞因子风暴。因此，同时靶向细胞因子和活化的中性粒细胞可能潜在地阻止急性呼吸窘迫综合征和急性肺损伤的进展。鉴于其在动物模型中改善肺功能的疗效已得到证明，NOA-001显示出作为人类急性呼吸窘迫综合征潜在治疗的前景。
结论与展望
细胞因子风暴的主要特征包括基础疾病和由循环细胞因子引起的并发症、急性全身性炎症，以及超过机体代偿能力的继发性器官功能障碍，最终导致不可逆的损伤。防止细胞因子风暴的发生和提高存活率是持续的挑战。随着对细胞因子风暴潜在机制和靶向治疗的持续深入研究，细胞因子风暴的治疗已有改善。然而，细胞因子风暴的总死亡率很高。为了更好地控制细胞因子风暴及其后续器官损伤，应遵循三个原则：综合治疗、针对不同病症的关键介质，以及选择脱靶效应更少的更好的选择性疗法。
综合治疗是非常必要的，因为细胞因子风暴的病理生理学涵盖了从分子、细胞、器官到系统水平的紊乱。第一个整合是多种细胞因子风暴信号阻断剂或调节剂的联合使用。一个很好的例子是噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的治疗，其中细胞因子风暴信号以各种方式被靶向。噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的治疗基本上包括两个阶段：用化疗控制压倒性的细胞因子风暴以消除活化的T细胞并抑制炎症细胞因子的产生，然后通过异基因造血干细胞移植替换有缺陷的免疫系统。此外，干扰素-γ抗体也用于噬血细胞性淋巴组织细胞增多症治疗。其他靶向疗法如JAK抑制剂和CD20抗体也正在研究中用于治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。第二个整合是多种医疗干预形式的结合，包括药物治疗、机械通气呼吸支持、主动脉内球囊反搏/体外膜肺氧合循环支持、连续肾脏替代治疗肾支持等。这适用于所有临床情况下的细胞因子风暴控制，如暴发性心肌炎、急性呼吸窘迫综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、急性移植物抗宿主病、CAR-T相关细胞因子释放综合征。第三个整合是多学科合作。因为细胞因子风暴是一种全身性炎症状态，多个器官可能受到不同程度的影响。多学科团队合作有助于早期识别和更好地维护器官功能。
识别特定病症的关键介质为诊断性生物标志物和靶向疗法提供了信息。几种常见通路，如Toll样受体、JAK/STAT、NLRP3炎症小体和中性粒细胞胞外陷阱，在各种细胞因子风暴情况下被激活以产生大量炎症细胞因子。每种疾病中占主导地位的信号通路和关键炎症介质各不相同。应用不当的靶向治疗可能导致治疗无效甚至有害后果。例如，在风湿性疾病和巨噬细胞活化综合征中，TNF阻断是有效的。然而，TNF阻断在噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中的效果尚不确定。甚至有报道表明抗TNF疗法可能间接诱发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症或加重炎症。因此，识别关键介质至关重要。
更具选择性且脱靶效应更少的药物进化使治疗更安全。一个研究充分的例子是JAK抑制剂。第一代JAK抑制剂已被批准用于控制急性移植物抗宿主病和风湿性疾病中的细胞因子风暴，并在治疗急性呼吸窘迫综合征中显示出疗效。然而，由于选择性不足，这些抑制剂也有脱靶效应。它们增加了严重和机会性感染的风险，并导致贫血以及淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和血小板计数减少。因此，正在探索具有更好选择性的下一代JAK抑制剂。它们的疗效和安全性有待研究。
细胞因子风暴管理的未来在于多方面的方法，该方法结合了尖端技术（例如组学、人工智能、靶向药物递送、基因编辑和生物材料）与先进的生命支持系统和器官替代疗法。这些创新将带来更有效、精准和个性化的治疗，为遭受细胞因子风暴的患者改善结局带来希望。
为了更深入地了解细胞因子风暴，组学技术的进步将提供驱动细胞因子风暴的复杂分子网络的空前视角。高通量组学技术，如基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，允许识别参与炎症反应启动和升级的特定细胞因子、信号通路和细胞过程。通过将这些技术与单细胞RNA测序相结合，研究人员现在可以绘制细胞因子风暴的单细胞图谱。这些技术提供的详细分子谱分析提供了对免疫细胞群及其在驱动炎症中作用的更好理解，从而能够发现新的治疗靶点以进行更精确的干预。
为了早期诊断细胞因子风暴，人工智能和深度机器学习模型在预测细胞因子风暴方面具有巨大潜力。通过分析来自电子健康记录、生物标志物和临床影像的大量数据集，人工智能模型可以在细胞因子风暴进展到危及生命的阶段之前识别其发展的早期迹象。这些预测模型可以集成到早期预警系统中，使临床医生能够及时采取行动。此外，机器学习算法可以根据患者发生严重细胞因子风暴的可能性对患者进行分层，从而实现个性化的治疗方案。
为了更好地治疗细胞因子风暴，除了药物治疗外，新的治疗方法可能会提供新的选择。生物材料的升级可能导致产生具有广泛细胞因子吸附谱的新材料，以直接、快速地冷却细胞因子风暴。此外，靶向药物递送系统有潜力彻底改变细胞因子风暴的治疗。脂质体、纳米颗粒和微球等技术可以被设计成直接将抗细胞因子剂递送到炎症组织或免疫细胞，确保药物的高局部浓度，同时最小化全身毒性。这些递送系统可以被炎症微环境特有的特定刺激（例如pH或温度变化）激活，从而允许精确靶向参与风暴的细胞因子。此外，使用CRISPR-Cas9等技术的基因编辑新兴领域在治疗细胞因子风暴方面具有巨大潜力。一种有前景的方法是间充质干细胞移植的遗传修饰，以增强其抗炎特性。基因编辑可用于修饰间充质干细胞以表达细胞因子抑制剂或抑制炎症通路，从而降低细胞因子风暴的严重程度。
在严重细胞因子风暴的情况下，先进的生命支持技术和器官替代对于维持生命至关重要。基于当前的生命支持技术，如体外膜肺氧合、通气和连续肾脏替代治疗，新一代生命支持可能旨在提高治疗效果并减少副作用。将这些系统与炎症生物标志物的实时监测相结合，将实现更个性化和响应迅速的护理。对于患有终末期器官衰竭和严重细胞因子风暴的患者，器官替代可能挽救生命。为了克服人类供体器官的缺乏，来自其他物种的器官替代和人工器官提供了新的选择。已经探索了将猪心脏移植给终末期心力衰竭患者。器官芯片技术和生物打印的整合最终将能够创建用于移植或作为临时支持的功能性器官，直到供体器官可用。
虽然细胞因子风暴新疗法的开发令人兴奋，但必须对治疗诱导的细胞因子风暴的可能性保持警惕。一些治疗，特别是免疫调节疗法或CAR-T细胞疗法，可能会无意中在某些个体中触发过度的细胞因子风暴。在接受这些治疗的患者中监测细胞因子风暴的早期迹象对于防止伤害和确保新疗法的安全施用至关重要。随着这些领域研究的进展，我们可能会看到在管理这种危及生命的炎症反应方面取得显著改善。
参考文献Nie J, Zhou L, Tian W, et al. Deep insight into cytokine storm: from pathogenesis to treatment. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):112. Published 2025 Apr 16