微精选

        免疫性血小板减少症(ITP)是一种异质性自身免疫性疾病，其特征是由于针对血小板表面的糖蛋白(GPs)抗体导致血小板计数减少。该病分为“原发性”或“继发性”。如果存在与免疫失调相关的其他疾病称为继发性。大多数自身抗体结合血小板表面的GPs，抗体包括IIb/IIIa 和/或 Ib / Ⅸ / V。自身抗体包被的血小板主要在脾脏中被巨噬细胞Fcγ受体清除。在正常的血小板生产循环过程中，去唾液酸化血小板也可通过巨噬细胞和肝细胞中的Ashwell – Morell受体进行清除。

      T细胞在ITP自身免疫耐受丧失的过程中发挥核心作用，无论在同型转换的产生自身抗体的B细胞，还是在血小板自身反应性CD8细胞毒性淋巴细胞的表达中，均可诱导血小板溶解和巨核细胞损伤。血小板减少症也可能因血小板上的血小板生成素(TPO)的加速清除减少而加重。最近的研究已经证实Ashwell – Morell受体调节肝脏TPO的产生。问题是血小板清除的增加对TPO产生的这一途径有什么作用。

        补体系统提供了后天免疫系统和先天免疫系统之间的联系。虽然免疫病理疾病，如ITP，与自身抗体的发展有关，但这些抗体可能会修复和激活经典的补体系统。由于补体激活失调导致的几种以“血小板减少症”为特征的疾病包括阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、非典型溶血性尿毒综合征和重型抗磷脂综合征等。这些疾病的病理生理机制通常与替代途径和终末补体调节的缺陷有关。在这些疾病中，严重的血小板减少是罕见的，也很少观察到明显的出血。主要的发病率和死亡率是补体激活引起的血管损伤和血栓栓塞并发症导致的。抑制C5末端补体激活已被证明可以改善血小板计数并迅速减少血栓栓塞并发症。血小板也表达C1q的结合位点，C1q是活化C1s的经典补体途径亚成分，导致血小板活化和GPIIb / IIIa介导的血小板聚集，支持经典补体途径的早期成分激活血小板的作用。

        补体激活的替代途径抑制剂血小板衍生因子H可以保护血小板免受血小板结合C3的激活。因此，除PNH外，C3的激活主要是由抗体依赖的经典途径介导的。

        自身抗体对补体的激活高度依赖于抗体的浓度和IgG亚型。ITP患者的大多数自身抗体是IgG1亚类，它可能是经典补体途径的有效激活剂。最近对IgG1同种抗体的一项研究证实了Fc半乳糖基化在增强C1q结合和随后的补体激活中的作用。作者认为，这一机制也可能在自身抗体补体C1q的结合和激活中发挥作用。血小板表达与补体裂解产物C3a和C5a相关的受体，能诱导血小板活化和血栓炎症。C3a和C5a的补体受体也存在于粒细胞、单核细胞和巨噬细胞中。这些受体的激活可以诱导粒细胞趋化，刺激炎症细胞因子的释放和单核/巨噬细胞组织因子的表达，同时释放血栓原微粒。补体调节蛋白CD55和CD59也在血小板上被发现。在一部分ITP患者中，针对血小板上CD55和CD59的自身抗体只有在抗血小板抗体阳性时才能被识别出来，而在没有检测到抗血小板抗体的患者中则相反。目前尚不清楚这在体内是否有任何临床意义，因为这些患者没有其他与PNH相关的血液学表现的证据。然而，抗血小板抗体可能破坏或改变血小板膜，从而导致细胞结合的补体调节因子CD55和CD59丢失或修饰。这将增强抗血小板抗体介导的补体活化，导致直接的膜损伤和囊泡化，正如在PNH患者的血小板中观察到的那样。

        临床前和临床证据支持经典通路激活在ITP中的作用。体外试验表明，ITP患者的血浆能够将补体固定到血小板上。血小板上补体成分的鉴定最初比较困难。多种改量的检测方法对血小板上C3进行定量，试图获得类似于评估自身免疫性溶血性贫血的抗人球蛋白试验的结果。Hauch和Rosse使用抗C3消耗试验发现，C3与血小板的结合只发生在IgG结合的情况下。PNH、血管性血友病、肝素诱导血小板减少和格兰茨曼血小板减少患者的血小板具有低或无血小板结合的C3。在奎宁诱导的ITP中，高水平的IgG结合和高水平的C3结合之间的关联与血小板计数呈负相关。

        Myers等证实ITP患者的血小板上存在C3，大多数与相关抗体有关，但也有一些患者的C3单独升高。他们还发现了高血小板相关IgG(PAIgG)和血小板相关C3升高之间的关系。作为另一项有意义的发现，他们记录了5例仅血小板C3水平升高的患者的血小板存活率降低，支持了补体C3b在加速血小板清除中的作用。在7例对ITP有反应的患者中，治疗可以使血小板相关C3显著降低。

        Winiarski和Holm证实42/44名ITP患者PAIgG升高。42例患者中有36例检测到C3结合。在急性ITP中，血小板与C3结合与PAIgG相关，但与血小板相关C4无关。然而，慢性ITP患者血小板与C4和C3结合与PAIgG密切相关。这些发现表明，经典补体激活途径可能在慢性ITP患者中增强，因为疾病持续时间与自身抗体滴度和数量增加有关。这在一定程度上可能解释了患者对早期治疗的反应性下降。在一项对240例ITP患者血清样本的研究中，120例(50%)患者存在在体外激活补体的自身抗体或在血小板表面检测到能够与补体蛋白结合的自身抗体。患者对GPIIb/IIIa和GP1b/IX的自身抗体单独存在，或与那些能够结合C1q并激活经典补体途径的抗体结合在一起。

        在对130例ITP患者(80例处于疾病急性期，50例处于完全或部分缓解期)血浆补体激活标志物的研究中，发现与完全缓解(CR)和部分缓解(PR) ITP相比，急性期ITP患者血浆中C1q和终末途径sC5b- 9水平显著升高。sC5b- 9的中位值分别为200 ng/dL和98 ng/dL (p < 0.001)， C1q的中位值分别为2.11 g/L和1.00 g/L (p < 0.001)。与健康志愿者相比，CR或PR的ITP患者血浆中sC5b- 9和C1q水平相当。与其他免疫复合物相关疾病相比，ITP患者补体C3、C4和CH50水平的研究通常处于正常范围。最近一项对108名ITP患者的回顾性研究，与120名健康对照者相比，报告32%的患者在一项或多项这些检测中有显著减少。需要治疗的患者的C4和CH50平均血清水平较低。这些标记物的减少不能预测对皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白或TPO受体激动剂（TPO-RA）的反应。然而，相对于非严重的疾病，低C4水平确实预示着严重的ITP。一项涉及15名ITP患者的小型研究报告指出，补体活化对使用TPO-RA治疗结果产生了负面影响。分析了在开始使用TPO-RA前2周和开始后2、6和12周的时间点补体C4d水平和可溶性终末补体复合物（sTCC）。基线sTCC水平明显升高的患者更常表现出对TPO-RA治疗反应不佳。他们发现C4d水平与患者的反应性相关，并可能是对治疗响应性和非响应性患者的有用生物标志。需要进行一项仅使用sTCC检测的更大规模研究来验证这些结果。然而，sTCC的增加可能是骨髓巨核细胞自身抗体介导的补体损伤的次生标志。为了了解55例ITP患者血浆样本的补体激活情况，研究了固定血小板的经典补体激活体外实验。55例患者中有26例(47%)补体激活增加，比对照血浆高出3SD。在23/55的血浆样本中发现C1q血小板沉积升高。在7/55(13%)的患者样本中观察到C4d水平升高，并与血小板计数呈静态负相关(p = 0.042)。使用经典途径抑制剂（TNT003），阻断了补体蛋白C1s，显示出C1q、C4d、C3b以及C3和C5b-9（TTC）的下游沉积减少。

      据报道，有一项使用C1s抑制剂Sutimlimumab治疗接受过二线及以上方案的12例难治ITP 的1/2期临床试验。这项试验分为两个部分。在A部分中，Sutimlimab治疗20.5周，随后进行2周的清洗期。在B部分中，Sutimlimab持续治疗，中位时间达113周。在A部分中，平均血小板计数从治疗开始的24小时内增加了25至54×10∧9/L，并在整个治疗期内血小板保持在>50×10∧9/L，但在2周的清洗期内，血小板数量却下降到基线水平， 其中5/12患者持久反应，所有持久应答者TPO- RA和利妥昔单抗治疗失败。在B部分，7/12患者得到了缓解，血小板计数迅速改善，持续>50 ×10∧9/L，个别>100×10∧9/L。Sutimlimab的副作用轻微。这表明补体激活可能为ITP难治的一种原因。作者认为，对难治性ITP，抑制C1s可能为一种安全有效的治疗方法。

        有几种新的补体途径抑制剂已获批准或正在临床试验中。这些试验大多集中在PNH、冷凝集素溶血或神经系统疾病，如重症肌无力或视神经脊髓炎等。这些新药的目标是抑制C3转化酶，从而抑制经典和替代的补体途径。这将阻止C3b的产生和随后的C5激活以及末端补体复合物的最终形成。

        虽然ITP是抗体驱动的，但目前尚不清楚补体系统的其他下游组分抑制是否可能是ITP中同样有效甚至更有效的靶点。

        Pegcetacoplan (PEG)是一种C3环抑制剂，已被FDA和EMA批准用于治疗PNH。虽然目前还没有使用皮下注射C3抑制剂治疗ITP的临床试验，但它可能是一个有吸引力的靶点，因为它阻断了近端和远端通路的连接。临床试验报告没有评论血小板计数的恢复。使用PEG使D-二聚体水平正常，并与减少PNH血栓风险和Eculizumab治疗PNH观察到的情况一致。最近的一项临床试验表明，口服替代途径的B因子抑制剂Iptacopan对PNH有效。与PEG一样，该试验的重点是减少溶血、输血和提高血红蛋白水平，但没有血小板计数或血小板恢复的数据。在这些PNH“转换”试验中，可能很难区分出是C5抑制剂（Eculizumab或Ravulizumab）还是之后转换的PEG或Iptacopan等可替代的补体途径抑制剂对血小板产生了影响，因为所有药物都能有效阻止C5的激活和终末补体复合物的形成。然而，在未接受治疗的患者中，D-二聚体分析可能有助于确定凝血酶生成的减少。口服替代途径因子D抑制剂Danicopan也显示出治疗PNH的疗效，但尚未进入3期临床试验。

     这些较新的补体途径抑制剂的临床疗效和安全性，特别是抑制C3激活的口服药物，可能为未来难治性ITP的治疗带来希望。