正 文
原发性醛固酮增多症是以肾素非依赖的高醛固酮血症、低血钾和高血压为特征的临床综合征，主要分为醛固酮腺瘤（占35%）和特发性醛固酮增多症（约占60%） ［ 1 ］ 。自1954年发现原发性醛固酮增多症后，其已从一个少见病成为常见病，也是最常见的继发性难治性高血压，在高血压患者中原发性醛固酮增多症罹患率>10%，在难治性高血压中达17%~23% ［ 2 ］ ，预估我国原发性醛固酮增多症患者近3 000万。研究显示，相较于血压水平、年龄及性别匹配的原发性高血压患者，原发性醛固酮增多症患者的心血管代谢风险显著升高，卒中、心房颤动、心力衰竭、慢性肾病及代谢综合征罹患率增加1.5~3.5倍 ［ 3 ］ 。值得注意的是，即使亚临床原发性醛固酮增多症也与心血管健康呈负相关 ［ 4 ］ 。然而在高血压人群中，原发性醛固酮增多症的筛查率不足1% ［ 1 ］ ，致使大量原发性醛固酮增多症患者仍按原发性高血压治疗，至今尚不清楚原发性醛固酮增多症的人群知晓率、治疗率和控制率。
一、原发性醛固酮增多症传统治疗的困境
国际内分泌学会于2008年发表了首部原发性醛固酮增多症的临床诊断与治疗指南，至今已有17年 ［ 5 ］ ，其中，推荐采用腹腔镜下单侧肾上腺切除术治疗醛固酮腺瘤，首选醛固酮受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）控制特发性醛固酮增多症，该治疗原则沿用至今 ［ 6 ］ 。目前，原发性醛固酮增多症治疗进展缓慢主要与以下因素有关：（1）筛查率低导致原发性醛固酮增多症治疗不足，这与重视不够和专业限制有关；（2）较多原发性醛固酮增多症患者缺乏典型临床表现，11%~32%血压不高、50%~60%无肾上腺影像改变、仅9%~37%有无低血钾症 ［ 7 ］ ，这易发生漏诊；（3）原发性醛固酮增多症筛查和诊断流程复杂，一些疑似患者未做抑制试验、肾上腺静脉取血（adrenal venous sampling，AVS）和肾上腺核素检查等，导致诊断不明 ［ 8 ］ ；（4）原发性醛固酮增多症治疗方法的缺陷造成疗效不佳、副作用多及患者依从性差 ［ 9 , 10 ］ 。上述原因使大量原发性醛固酮增多症患者未能及时规范治疗，致其发生卒中、心力衰竭、慢性肾病和代谢综合征的风险增加。
目前，肾上腺切除术和药物治疗仍为原发性醛固酮增多症的主要干预措施。1956年首次报道手术切除醛固酮腺瘤，其指征主要为醛固酮腺瘤和单侧有优势分泌的原发性醛固酮增多症，为保证疗效，术前需行AVS进行功能分型与定位。虽然手术疗效明确，能显著减少血醛固酮水平及减少药物用量或停药，有术后病理诊断，且能改善心脑血管预后，但肾上腺全切术可导致70%患者术后肾小球滤过率轻度降低，少数患者出现肾功能严重损害 ［ 10 ］ ，27%患者出现不同程度的肾上腺皮质功能减退，个别发生肾上腺危象 ［ 11 ］ 。部分原发性醛固酮增多症患者因担心手术风险和术后并发症而拒绝手术治疗，此外，有严重心肾功能衰竭的原发性醛固酮增多症患者也不适宜手术。甾体类MRA螺内酯治疗原发性醛固酮增多症始于1958年，其疗效与安全性仍缺乏高质量循证医学证据 ［ 12 ］ 。研究显示，螺内酯降压效应有限，且剂量依赖性副作用（如高钾血症、内分泌紊乱）发生率高达50%，显著影响患者依从性 ［ 9 ］ 。伊普利酮虽副作用较少，但因疗效较弱及药物可及性问题，临床应用受限。另外，MRA仅在受体水平阻断其作用，不能降低血醛固酮水平，而且醛固酮存在受体非依赖的效应。研究表明长期MRA治疗可增加原发性醛固酮增多症患者的心肾血管并发症的风险 ［ 12 ］ 。近年推出的非甾体MRA和醛固酮合酶抑制剂对难治性高血压、糖尿病和心力衰竭患者有较好的降血压和改善心肾并发症的作用 ［ 13 , 14 ］ ，但其能否治疗原发性醛固酮增多症仍缺乏临床证据。非甾体MRA非奈利酮有一定高钾血症风险，且药物代谢依赖肾功能，中重度肾功能不全患者应谨慎使用 ［ 15 ］ 。醛固酮合酶抑制剂可降低醛固酮水平，但有研究显示其可增加醛固酮合成上游的类固醇激素水平，这些激素仍具有一定的盐皮质激素作用 ［ 16 ］ 。2017年和2025年原发性醛固酮增多症国际专家共识中分别提出了PASO（primary aldosteronism surgical outcome）和PAMO（primary aldosteronism medical outcome）评估标准 ［ 17 , 18 ］ ，这为原发性醛固酮增多症的规范化治疗的评价提供了依据。
二、原发性醛固酮增多症药物治疗的新探索
要突破原发性醛固酮增多症传统治疗的局限性，须对其发病机制进行深入的思考。近年研究显示原发性醛固酮增多症发病主要与体细胞的离子通道基因突变和表观遗传学改变有关，如钾通道KCNJ5、钠-钾ATP酶ATP1A1、钙ATP酶ATP2B3及电压依赖性钙通道CACNA1D，这些离子通道基因突变导致肾上腺皮质细胞内钙水平升高，促使肾上腺皮质醛固酮合酶CYP11B2表达增加及醛固酮分泌增多 ［ 19 ］ 。KCNJ5突变多见于醛固酮腺瘤患者，而特发性醛固酮增多症患者常有CACNA1D突变 ［ 20 ］ 。研究显示离子通道基因突变与原发性醛固酮增多症术后预后有关，但术前体细胞基因突变难以诊断。原发性醛固酮增多症的表观遗传学改变也起到重要作用，高盐摄入可上调肝脏和脂肪组织的血管紧张素原表达，增加血管紧张素Ⅱ生成，使肾上腺皮质细胞CYP11B2启动子区的CpG岛发生低甲基化，促进醛固酮的自主分泌 ［ 21 ］ 。衰老等因素也可导致醛固酮合成细胞簇增加，从而增加肾上腺醛固酮的自主分泌 ［ 22 ］ 。目前，尚缺乏特异性针对上述病变的靶向药物。
研究表明胆固醇代谢异常驱动醛固酮的生成增加对原发性醛固酮增多症发病可能至关重要。（1）醛固酮合成的原料主要依赖肾上腺吸收血浆胆固醇，肾上腺皮质及髓质有大量脂蛋白受体［低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）和B类Ⅰ型清道夫受体］分布，低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇通过内吞作用进入胞质，胞内胆固醇经StAR转运至线粒体发生酶促级联反应，在CYP11B2的作用下最终合成醛固酮 ［ 23 , 24 ］ 。（2）体外实验显示，低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白、糖基化低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白均可增加肾上腺皮质细胞的CYP11B2表达及醛固酮的生成，且呈浓度和时间依赖效应 ［ 25 , 26 ］ 。（3）转录组学和代谢组学研究证实原发性醛固酮增多症患者肾上腺皮质的LDLR和B类Ⅰ型清道夫受体相关的代谢通路激活，肾上腺摄取NP-59核素标记胆固醇显著增加 ［ 24 ， 27 ］ 。原发性醛固酮增多症患者的肾上腺静脉中载脂蛋白B和LDL-C水平低于外周血，提示其肾上腺摄取更多胆固醇 ［ 23 ］ 。（4）荟萃分析显示，原发性醛固酮增多症患者尤其醛固酮腺瘤患者的外周血总胆固醇和LDL-C的水平明显低于原发性高血压患者 ［ 28 ］ ，肾上腺切除术或MRA治疗后，其总胆固醇和LDL-C水平增加 ［ 29 ］ ，表明胆固醇介导醛固酮合成可引起外周血脂变化。（5）促肾上腺皮质激素和血管紧张素Ⅱ是调控醛固酮分泌的主要因子，促肾上腺皮质激素可上调羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的表达和活性，从而促进肾上腺合成胆固醇 ［ 30 ］ ；血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ1型受体结合，激活蛋白激酶C、增加肾上腺脂蛋白受体表达，从而促进胆固醇的摄取 ［ 31 ］ 。
原发性醛固酮增多症治疗的主要目标不仅是降压及改善血生化异常，还包括减少其远期心脑血管风险，显然，传统的MRA难以达到此目的。他汀类药物已被临床广泛应用于防治心脑肾血管病，并有大量的循证医学证据支持。美国心脏病学会/美国心脏协会指南推荐中年高风险的高血压患者在血浆醛固酮浓度大于60 ng/dl（1 ng/dl=27.7 pmol/L）时应用他汀类药物，可降低10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险 ［ 32 ］ 。多项研究表明，他汀类药物对原发性醛固酮增多症的几个关键病理生理过程有明显作用，亲脂类他汀能显著降低高血压和2型糖尿病患者基础和血管紧张素Ⅱ激发的血醛固酮水平，拮抗高钾诱导的醛固酮生成，并抑制胆固醇相关通道Caveolin-1和肾上腺细胞羟甲基戊二酰辅酶A还原酶介导的胆固醇合成 ［ 33 , 34 ］ 。他汀类药物能抑制血管平滑肌细胞的血管紧张素Ⅱ1型受体表达，减弱血管对血管紧张素Ⅱ的反应性，进而减少血管紧张素Ⅱ诱导的醛固酮生成 ［ 33 ， 35 ］ 。虽然他汀类药物可显著降低血醛固酮水平，但不会导致肾上腺功能不全 ［ 36 ］ 。他汀联合其他降压药（肾素-血管紧张素系统抑制剂和钙通道阻滞剂）对减少醛固酮合成与分泌有协同作用，并可显著改善缺血性心脏病、卒中、心力衰竭、慢性肾脏损害等 ［ 37 , 38 ］ ，这些也是原发性醛固酮增多症相关的并发症。由于高胆固醇和醛固酮血症均为心血管病的主要危险因素，原发性醛固酮增多症患者可尽早启动以亲脂类他汀为主的降脂治疗。除他汀类药物外，前蛋白转化酶-枯草溶菌9抑制剂通过升高肝脏LDLR并抑制LDL-C生成，从而降低血浆LDL-C和醛固酮水平 ［ 39 ］ 。因此，靶向胆固醇依赖的醛固酮合成治疗原发性醛固酮增多症和其相关并发症有充分的理论和实践依据。
三、原发性醛固酮增多症微创治疗的新策略
近年一些原发性醛固酮增多症介入治疗措施应用于临床，对不愿接受手术治疗或不耐受药物的原发性醛固酮增多症患者，肾上腺消融术是一种替代的微创治疗方法。目前，日本、意大利及我国等多个国家的学术组织发布的原发性醛固酮增多症诊治指南均对肾上腺消融术予以Ⅱb推荐 ［ 40 , 41 ］ 。
在影像学技术引导下，经皮射频、微波、激光、冷冻、导管化学等消融技术治疗醛固酮腺瘤和库欣综合征的报道逐渐增多 ［ 42 , 43 , 44 ］ 。肾上腺消融术的临床改善率与手术相似，而生化改善率稍逊于手术，但明显优于MRA ［ 45 , 46 ］ 。目前，肾上腺消融主要有3种方式，经血管化学消融、经皮物理消融，以及新近报道的超声内镜引导下经胃射频消融（endoscopic ultrasound guided radiofrequency ablation，EUS-RFA） ［ 47 ］ 。肾上腺消融术的基本原理是利用物理产生的温度变化或无水乙醇化学侵蚀凝固蛋白等效应造成细胞死亡和溶解，从而减少醛固酮的分泌，而单纯注射栓塞剂并不能使组织严重损毁及减少激素分泌。因此，使用“经导管肾上腺消融”较“肾上腺血管栓塞”的表述更能反映经血管化学消融治疗的本质 ［ 48 , 49 ］ 。不同的肾上腺消融方式各有优缺点，CT引导的经皮肾上腺物理消融需全身麻醉，要求CT影像引导反复定位穿刺针，以实现最佳放置，要求肾上腺瘤体直径>1 cm，邻近组织无大血管，术后少数患者发生气胸、腹膜后血肿、肾功能损害、肾上腺皮质功能减退等 ［ 50 ］ 。EUS-RFA作为一种新的消融方式，路径短、操作简便安全，可行局灶病理检查，但仅适合左侧醛固酮腺瘤（右侧靠近肝脏难以触及肾上腺） ［ 47 ］ 。此外，EUS-RFA的醛固酮腺瘤功能定位依赖分子成像（¹¹C-MTO或 ¹⁸F-CETO）检查，但分子成像与AVS的符合率仅约50% ［ 51 ］ ，EUS-RFA在改善原发性醛固酮增多症的临床和生化效果上并未优于其他消融方式。经导管肾上腺化学消融开展最早，适用性广，仅需局部麻醉，术后可立即活动，不良反应及并发症少，治疗醛固酮腺瘤和特发性醛固酮增多症均有效，尤其适合于无肾上腺影像改变和肾上腺双侧病变的原发性醛固酮增多症患者 ［ 52 , 53 , 54 ］ 。本团队研究显示，经导管肾上腺消融术治疗醛固酮腺瘤及特发性醛固酮增多症患者的高血压缓解率为61%~81%，生化缓解率超过80%，其血压控制率与肾上腺切除术相当，血钾及醛固酮与肾素比值的改善略逊于手术治疗，但与药物治疗相比优势明显 ［ 45 ， 52 ， 55 ］ 。其难点在于术前需行AVS及术中肾上腺动脉的精准超选，个别患者存在血管解剖变异，可致介入治疗失败。我们最近对47项原发性醛固酮增多症治疗研究的网络荟萃分析结果显示，肾上腺消融术的临床和生化改善率介于肾上腺切除术和MRA之间 ［ 56 ］ 。
四、原发性醛固酮增多症未来治疗的突破
原发性醛固酮增多症传统治疗有较大局限性，靶向干预是未来发展方向。从降低醛固酮合成原料胆固醇以抑制其生成的角度探索原发性醛固酮增多症的治疗策略具有重要意义，尤其在原发性醛固酮增多症高罹患率和低筛查率的现状下，将他汀类药物作为高血压人群防治原发性醛固酮增多症及相关并发症的一线药物，切实可行、便于推广。然而，他汀类药物缓解原发性醛固酮增多症的机制尚需更深入的研究。非甾体MRA和醛固酮合酶抑制剂对原发性醛固酮增多症的疗效也需积累循证医学证据。肾上腺消融术的疗效确切、安全且副作用少，是对传统原发性醛固酮增多症治疗的重要补充 ［ 42 ］ ，尤其术前成功实施AVS及术中肾上腺血管的精准选择对减少严重并发症十分关键。不同的原发性醛固酮增多症治疗策略各有优缺点（ 图1 ），应把握适应证。今后，需开展大样本多中心的随机对照试验评估新的治疗措施的疗效和远期获益，以实现原发性醛固酮增多症治疗的突破。
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