在医学的广袤领域中，神经系统疾病常常以其复杂多变的表现，挑战着医者的智慧与经验。本期查房，将从一个青少年起病的多巴反应性肌张力障碍病例出发，层层剖析，为我们呈现一场精彩的临床思维盛宴。
王住院医师：细致入微，揭开病例面纱
各位老师，今天我向大家汇报一例极具挑战性的病例。患者是一位24 岁的女性，有着自身免疫性甲状腺功能减退症和 VII 因子缺乏症的既往病史。当她 12 岁时，命运的转折悄然降临，进行性步态障碍和左脚肌张力障碍姿势开始逐渐影响她的生活。
最初，这些症状表现得较为隐匿，患者只是在行走时出现左脚划圈、双侧手臂摆动减少，身体不自觉地向前倾斜。但仅仅6 个月的时间，病情迅速加重，步态不稳以及所有肢体不规则、位置敏感的震颤相继出现，而且症状并无明显的日间波动，这与我们常见的一些肌张力障碍疾病表现有所不同。
幸运的是，在接受卡比多巴/ 左旋多巴（25/100毫克，每天 2 次）治疗后，左脚肌张力障碍和震颤性肌张力障碍完全消失，基于此，最初诊断为多巴反应性肌张力障碍（DRD）。然而，疾病的发展总是充满了变数。14 岁时，除了步态肌张力障碍外，运动迟缓和面无表情的症状也开始显现。
更为棘手的是，随着时间的推移，治疗窗口逐渐变窄，表现为峰值剂量运动障碍阈值降低、“开” 期时间缩短以及药效减退，这使得患者的生活质量再次受到严重影响。
18 岁时，为了探寻疾病的根源，患者进行了全外显子组测序，结果仅发现 F7 基因致病性变异，这与她的 VII 因子缺乏症相符，但并未发现与当前神经症状明确相关的致病性/可能致病性变异。而疾病的脚步并未停止，在后续的病程中，患者又出现了异常眼球运动，如缓慢的水平和垂直扫视、向上凝视间歇性受限，以及短暂的舞蹈手足徐动样面部运动，包括抬眉和咧嘴等。
基于目前掌握的病例信息，我进行了如下初步分析：患者最初对左旋多巴呈现良好反应，这符合DRD 的典型表现。然而，后续病情的进展却出现了诸多不符合经典 DRD 的特征，如帕金森综合征表现的出现以及治疗窗口的变窄，这让我对诊断产生了深深的疑惑。
在此，我提出以下几个问题，希望能得到上级医师的指导：
1.患者早期对左旋多巴治疗效果显著，但后续病情却出现了与经典DRD 病程不一致的进展，这是否意味着我们需要重新审视最初的 DRD诊断？是否存在其他可能的疾病，其早期表现与 DRD相似，但后续病程更为复杂？
2.尽管全外显子组测序已经完成，但并未找到明确的致病基因，考虑到患者的症状表现，我们是否需要进一步拓展基因检测的范围，或者从其他角度，如代谢性疾病、线粒体疾病等方向寻找病因线索？
3.患者新出现的异常眼球运动和舞蹈手足徐动样面部运动，在神经系统疾病的诊断中具有怎样的提示意义？这些症状是否能够帮助我们进一步缩小疾病的鉴别诊断范围？
张主治医师：经验加持，深入剖析病例
王住院医师对病例的总结非常全面且细致，病史汇报清晰，初步分析也展现出了严谨的临床思维。接下来，我将针对王住院医师提出的问题进行解答，并对整个病例进行更深入的剖析。
首先，关于患者的诊断问题。经典的DRD 具有较为典型的临床特征，其在行走时多以单侧腿部肌张力障碍为主要表现，睡眠时症状可改善，傍晚时加重，常染色体显性遗传形式多见于儿童期 / 青春期发病，主要是由于儿茶酚胺生物合成途径中酶异常，导致黑质纹状体多巴胺缺乏。
而我们的这位患者，在 14 岁时就出现了运动迟缓和面无表情等帕金森综合征特征，并且治疗窗口逐渐变窄，这些表现与经典DRD的病程特点并不完全相符。从目前的临床资料来看，患者的情况更倾向于 “DRD加” 疾病，或者是青少年起病的帕金森综合征。
针对王住院医师提出的第二个问题，在基因检测未发现明确致病基因的情况下，我们确实需要拓宽诊断思路。除了经典DRD 外，还有许多疾病需要纳入鉴别诊断的范畴。例如，TOR1A 肌张力障碍，它也可在青少年期发病，表现为肌张力障碍，但通常不伴有明显的帕金森综合征表现；SPG11 相关的遗传性痉挛性截瘫，患者可出现进行性下肢痉挛、无力，有时也会伴有其他神经系统症状；脊髓小脑性共济失调（SCA）2/3 型，除了共济失调外，部分患者也可能出现肌张力障碍和帕金森综合征样表现；SLC2A1 相关的 GLUT – 1 缺乏综合征，多在儿童早期发病，可表现为癫痫、发育迟缓、肌张力障碍等。这些疾病在临床表现上与 DRD 存在一定的重叠，但又各自具有独特的临床特征和病程演变规律，需要我们仔细甄别。
再看患者新出现的异常眼球运动和舞蹈手足徐动样面部运动。在神经系统疾病中，这些症状往往提示存在更广泛的神经系统受累。在一些“DRD 加” 疾病或其他遗传性帕金森综合征中，常常会出现除了肌张力障碍和帕金森症状之外的其他运动异常表现。例如，在某些基因突变导致的疾病中，由于神经系统多个部位的神经元功能受损，会出现眼球运动控制障碍以及面部肌肉不自主运动等症状。这些症状的出现，有助于我们进一步缩小诊断范围，将目光聚焦在那些可能影响多个神经环路的疾病上。
我们再来分析一下患者的脑部MRI 检查结果。
18 岁时的 MRI 显示，皮质下额叶有轻微的液体衰减反转恢复高信号，以及右侧小脑发育不全，而脑桥和颞叶结构、脑干和皮质、双侧丘脑、尾状核和苍白球形态等大致正常。
这种影像表现虽然没有特异性，但结合患者的临床症状，对于我们的诊断具有重要的参考价值。比如，皮质下额叶的异常信号可能与患者的运动控制和认知功能等方面的改变有关；而右侧小脑发育不全，或许可以解释患者部分平衡障碍和运动协调问题。通过综合分析影像和临床症状，我们能够更好地理解疾病的病理生理过程，排除一些伴有明显脑部结构异常的疾病，如严重的脑发育畸形等，从而更精准地指向可能的诊断方向。
综合以上各方面因素，该患者目前可能的诊断方向集中在“DRD 加” 疾病和青少年起病的帕金森综合征。在鉴别诊断方面，我们需要重点与经典 DRD、TOR1A 肌张力障碍、SPG11 相关的遗传性痉挛性截瘫、PRKN 相关的早发 / 青少年起病的帕金森病等进行细致区分。
这需要我们进一步收集患者的家族史信息，完善相关的基因检测以及其他辅助检查，通过多维度的信息整合，力求明确诊断。
最终基因检测报告：PRKN基因中存在一个纯合移码功能缺失变异（NM_004562.3.101_102del，p.Gln34fs），多个数据库（包括ClinVar）均报告该变异为致病性变异。
临床诊断：PRKN 相关青少年帕金森病
闫博：高屋建瓴，全面总结病例
这个病例犹如一个错综复杂的谜题，从最初看似典型的多巴反应性肌张力障碍，到随着病程发展逐渐展现出的复杂面貌，充分考验了我们的临床诊断能力，也为我们提供了一个深入学习和思考的绝佳机会。
从诊断角度来看，患者最初因对左旋多巴的良好反应而被诊断为DRD，但后续病情的演变却偏离了经典 DRD 的轨道。“DRD 加” 疾病与经典 DRD 有着显著的区别，前者往往会在病程中出现额外的症状或不同的病程进展模式。例如，发病年龄可能相对较晚，对左旋多巴的反应可能不完全，或者会出现运动波动和运动障碍等并发症。而在本病例中，患者出现的帕金森综合征特征、治疗窗口变窄等情况，高度提示我们应重新审视诊断，将 “DRD 加” 疾病纳入考虑范围。
值得庆幸的是，通过后续的基因重新分析，我们发现了 PRKN 基因纯合移码功能缺失变异，最终明确诊断为 PRKN 相关的青少年帕金森病。这一过程深刻地提醒我们，对于疑难病例，基因检测结果的动态分析以及临床症状的持续追踪是何等重要，一次检测结果未发现明确致病基因，并不意味着诊断之路的终结，需要我们结合病情变化，适时进行重新评估和检测。
在鉴别诊断方面，我们需要像侦探一样，依据每一个细微的线索，精准地区分各种可能的疾病。经典DRD 有其独特的发病年龄、症状特点以及遗传模式，这些是我们诊断的重要依据；NIID（神经元核内包涵体病）多伴有癫痫发作、认知功能障碍等特征，且在 MRI 上可见皮质髓质交界区高信号，与本病例表现不同；而 PRKN 相关的青少年帕金森病，多见于年轻成年女性，运动障碍较为常见，日间波动相对罕见。通过对这些鉴别要点的牢牢把握，我们能够在众多相似疾病中，抽丝剥茧，找到正确的诊断方向。
在治疗方面，PRKN 相关青少年帕金森病的管理面临着诸多挑战，因为该疾病具有明显的异质性。一方面，我们需要针对患者的肌张力障碍进行有效治疗，缓解肌肉的异常收缩，改善患者的运动功能；另一方面，帕金森综合征所带来的运动迟缓、震颤等症状也不容忽视。左旋多巴作为治疗帕金森病的常用药物，在本病例中依然发挥着重要作用，但需要密切关注其可能引发的运动并发症，如患者在治疗过程中出现的植入后偏身投掷运动，虽然罕见，但也提醒我们在用药过程中要时刻警惕药物不良反应的发生。对于药物治疗效果不佳或者出现严重运动波动的患者，脑深部电刺激术（STN – DBS）是一种有效的治疗选择。本病例中患者接受该治疗后，UPDRS – III 评分降低 44.5%，与相关文献报道相符，这也证实了该治疗方法在改善患者症状方面的显著效果。
回顾整个病例，我们从中汲取了宝贵的经验教训。对于临床表现复杂、诊断困难的病例，临床医生必须时刻保持高度的警惕性，不能被最初的诊断所束缚，要具备动态观察病情、及时调整诊断思路的能力。全面且精准的基因检测以及长期、系统的临床随访，是明确诊断的关键所在。同时，根据患者的具体病情制定个体化的治疗方案，能够最大程度地改善患者的症状，提高其生活质量。希望通过对这个病例的深入探讨，我们每一位医学同仁都能在今后的临床工作中，更加从容地应对类似的挑战，为患者的健康保驾护航。