X连锁肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种遗传性神经退行性疾病，发病率为1:15000活产儿 。尽管造血干细胞移植（HSCT）或离体基因治疗可以在早期阶段阻止脑型病变的进展，但肾上腺脑白质营养不良目前无法治愈 。ALD是由ABCD1基因突变引起，该基因编码肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP），一种过氧化物酶体脂肪酸转运蛋白 。ALDP介导酰化极长链脂肪酸（VLCFA）进入过氧化物酶体进行降解。所有受累男性血清中VLCFA水平均升高 。患有ALD的男性通常会在50岁前出现肾上腺功能不全和进行性痉挛性截瘫（肾上腺脊髓神经病，AMN） 。相比之下，脑型肾上腺脑白质营养不良（称为脑型ALD，cALD）的发病率和发生时间更难以预测。脑型ALD具有双峰风险分布，最高发病率在第一个十年内，大约影响三分之一的男孩，并且在三、四十岁时发生脑型ALD的风险再次上升 。携带ABCD1突变的女性通常会发生肾上腺脊髓神经病，但进展较慢且症状较轻；几乎从不发生脑型ALD或肾上腺功能不全 。
脑型ALD包括进行性、严重、炎症性脱髓鞘 。脑型ALD病变最常起源于胼胝体并迅速向外扩散，通常是对称的且遵循可预测的解剖顺序 。区域性病理变化特征包括小胶质细胞激活和细胞死亡、脱髓鞘、血脑屏障破坏、氧化应激以及免疫细胞（主要是单核细胞和T细胞）的浸润。最近，脑实质内纤维蛋白沉积以及NLRP3激活分别被认为与脑型ALD病变的发病机制有关。然而，脑型ALD病变的起始和分子发病机制仍知之甚少。使用磁共振成像（MRI）严重程度评分（Loes评分）来量化所涉及的解剖区域，并按照0到34的等级对病变进展进行分类（框） 。值得注意的是，关键特征包括早期疾病中皮质下U纤维的保留，而在脑型ALD活动性炎症期，病变扩散“边缘”可见对比增强 。当前有效的治疗（HSCT或基因治疗）仅适用于一部分儿童，原因是多方面的限制，包括发病率、死亡率、复杂性以及需要在早期脑型ALD阶段启动治疗，此时治疗有潜力阻止进展但无法修复已有的损伤。HSCT和基因治疗在症状前或早期症状阶段效果最理想，对于疾病更晚期的男孩尚未发现有效的疗法。 此外，尽管HSCT治疗后（脑部病灶的）对比增强会迅速减弱，但在供体细胞于骨髓及中枢神经系统定植的过程中，受累脑区的范围仍会持续扩大数月之久。
顶枕叶白质
颞叶前部白质
额叶白质
基底节
视觉通路
胼胝体
听觉通路
全脑萎缩
· 轻度 · 中度 · 重度 · 脑干
小脑
投射纤维
评分规则： 每个区域正常计0分，单侧受累计0.5分，双侧受累或萎缩计1分。最高总分为34分。
案例1 ： 一名14岁有症状男性患者的液体衰减反转恢复（FLAIR）序列图像。（A）顶枕叶白质（细箭）及胼胝体压部（粗箭）受累呈高信号，评分—4分；（B）双侧外侧膝状体（细箭）、视辐射（粗箭）及双侧内囊（箭头）受累，评分—4分；（C）胼胝体体部（箭）受累，评分—1分；（D）双侧颞叶前部白质（箭）受累伴双侧颞叶萎缩（箭头），评分—3分。Loes总分—12分。
案例2 ：一名9岁无症状男性患者的MRI。（A）T2加权像显示双侧顶枕叶白质（箭头）、胼胝体压部（粗箭头）及膝部（箭头）高信号，评分—4分；（B）T2加权像显示双侧视通路（箭头）高信号，评分—2分；（C）脑干（箭头）及（D）脑桥（箭头）可见T2高信号，评分—2分；双侧内侧膝状体受累（此处图像未显示），评分—1分。Loes总分—9分。
案例3 ：一名12岁有症状男性患者的MRI。（A）T2加权图像：双侧顶枕叶白质及胼胝体压部可见高信号。内带（细白箭）与外带（粗白箭）呈高信号，中间带（箭头）呈等信号。（B）增强后图像：中间带可见强化（白色箭头）。（C）扩散加权成像（DWI）：对比增强区域可见线样高信号（箭头）。（D）表观扩散系数图像：DWI高信号区域可见线样低信号（白色箭头），提示扩散受限。Loes总分—14分。
案例4 ：一名 晚期 有症状 男性患者的MRI。（A）T2加权轴位图像：双侧额叶及顶枕叶白质（箭）与双侧内囊（箭头）见高信号区。（B）T2加权矢状位图像：胼胝体膝部、压部及部分体部（箭）见高信号区。（C）弥散加权成像（DWI）：双侧枕叶皮层下白质（箭）见线性轻微高信号。（D）表观扩散系数图像：DWI高信号区域对应线性低信号（箭），提示弥散受限。Loes总分——22分。
上述框和案例引自： Kumar S, Sait H, Polipalli SK, Pradhan GS, Pruthi S, Kapoor S. Loes Score: Clinical and Radiological Profile of 22 Patients of X-Linked Adrenoleukodystrophy: Case Series from a Single Center. Indian J Radiol Imaging. 2021 Apr;31(2):383-390.
脑型ALD的疗法开发因其病理生理学认识有限而受阻。ABCD1缺陷和VLCFA积累导致脑型ALD中严重炎症性脱髓鞘的分子机制仍未解决。独特的分区病理学表明，脑型ALD可能由同时发生的诱发事件组成，而非单一事件。加深对脑型ALD免疫学组成部分的理解可能提示新的治疗策略。此外，已有少量关于对脑型ALD男孩使用免疫疗法的公开报告。我们的目标是通过回顾现有关于脑型ALD中使用免疫治疗、提出的疾病生物标志物以及人类脑型ALD免疫病理学的已发表文献，为脑型ALD的干预性治疗试验制定一个合理的框架。 我们使用PubMed和Google Scholar检索，对1970年1月1日至2024年11月1日期间发表的文献进行了回顾性审查，关键词包括adrenoleukodystrophy（肾上腺脑白质营养不良）；以及inflammation（炎症）、immunosuppression（免疫抑制）、immunotherapy（免疫治疗）、pathology（病理学）、neuropathology（神经病理学）、immunologic（免疫学的）、immune（免疫）、biomarkers（生物标志物）中的至少一个。我们分析了原始文献中与脑型ALD发病机制、生物标志物和治疗相关的共同主题。文献审查结果（PRISMA）如图1所示。 图1： 脑型肾上腺脑白质营养不良免疫病理学、免疫制剂及生物标志物综述的PRISMA流程图：展示记录的识别、纳入与排除情况及排除原因 我们调研了13位诊治脑型ALD患者的临床专家，了解未发表的免疫药物使用情况和结果；如果临床专家曾发表过关于脑型ALD的报告或已知照料脑型ALD患者，我们会联系他们。 我们确定了20篇包含人类脑型ALD免疫病理学原始数据的出版物；关键特征包括巨噬细胞和T细胞侵入、星形胶质细胞和小胶质细胞激活、少突胶质细胞耗竭以及细胞因子变化（表1）。文献中描述了脑型ALD病变内三个具有不同组织病理学的“区域”：（1）活动性脱髓鞘的前缘；（2）前缘后方密集聚集的炎症细胞（淋巴细胞和巨噬细胞）区域；（3）少突胶质细胞、轴突和髓鞘明显缺失的坏死中心 。也有注意到轴突损伤发生在病变前区域。在脱髓鞘前缘之外，描述了一个缺乏小胶质细胞的区域。组织病理学结果强烈提示T细胞的募集和浸润占主导地位，但关于B细胞参与程度的文献报道则更为不一 。多篇出版物也注意到细胞因子谱或生物活性的变化，特别是关于肿瘤坏死因子α（TNFα）。 二十篇出版物报告了有潜力的脑型ALD生物标志物，特别是神经丝轻链（NfL）和MRI变化，包括低灌注和钆增强。还描述了其他血清、脑脊液和microRNA生物标志物（表2）。 我们确定了14篇报告在脑型ALD中使用免疫抑制剂和/或免疫调节治疗的出版物（表3）。报告了7种不同的治疗方法和3项临床试验。对于静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、来瑞格列酮（leriglitazone）和西罗莫司（sirolimus），报告了部分反应，包括临床改善、MRI上钆增强减少或疾病进展减慢 。六篇出版物描述了总共13名患者使用IVIG的情况；其中5名注意到有反应，包括钆增强减少和/或临床改善及一段时间的稳定。这些患者的给药方案各不相同，并且关于长期治疗和临床病程的信息有限。一项前瞻性、单中心、单臂临床试验，8名完成研究的患者接受西罗莫司治疗，注意到4名患者神经功能评分（NFS）改善，2名患者Loes评分降低；值得注意的是，最初入组的12名患者中有3名因严重肌张力过高而中止治疗。另一项研究中，据报道来瑞格列酮在长达2年的随访中，在临床和影像学上稳定了13名患者中的10名。注意到免疫治疗无益的文献包括那些报告使用利妥昔单抗、环磷酰胺、伏立诺他（vorinostat）和干扰素-β（IFN-β）的研究。 一项对ALD专家临床医生的调查确定了9种不同药物的使用，其中IVIG（12名患者）和霉酚酸酯（11名患者）注意到部分反应 。值得注意的是，这些治疗曾用于不符合HSCT或离体基因治疗条件的晚期疾病患者。尝试过但报告无效的治疗包括利妥昔单抗、IFN-β、芬戈莫德（fingolimod）、甲基泼尼松龙（静脉高剂量）、沙利度胺（thalidomide）、间充质干细胞和环孢素（cyclosporin）（表4和附表1）。
我们的研究确定了当前对人类脑型ALD免疫病理学的理解，并总结了在该疾病中试验过的免疫疗法，包括文献报道和来自ALD专家的临床调查。尽管免疫病理学仍未得到充分理解，但目前的研究表明细胞免疫反应、小胶质细胞损伤和细胞因子变化在以独特分区分布的暴发性脱髓鞘发展中的作用。对于IVIG、来瑞格列酮、西罗莫司和霉酚酸酯注意到了阳性反应 。然而，对于每种药物，反应是部分的、可变的，或仅能有限时间地延迟进展；并且仅在1名或少数（<5名）患者中进行测试，报告的数据不完整，且没有生物标志物分析。此外，这些疗法大多仅在重度脑型ALD（Loes评分高于9）患者中试验，此时显著的疾病进展已经发生。应考虑某些疗法可能在疾病更早阶段有效，并且可能需要不同的疗法来解决潜在的不同的免疫病理学，例如在不同脑区区域中注意到的情况。
理解脑型ALD病理学和靶向治疗的一个重大挑战是理解迅速进展和高度炎症性脱髓鞘的初始触发因素和转化机制。据推测，髓鞘中VLCFA的积累可能导致髓鞘不稳定进而破坏，然后进展为快速且不受控制的炎症性脱髓鞘 。这伴随着血脑屏障的破坏，可能允许进一步的炎性浸润，因为炎症细胞可以在活动性病变附近甚至远离活动性病变的未受影响白质中发现。目前尚不清楚，这种假定的髓鞘不稳定性及其后续破坏，是否会导致脂质抗原呈递并引发体液免疫反应；抑或是髓鞘成分的暴露触发了一种细胞因子介导的级联反应，最终导致以T细胞介导为主的暴发性炎症和脱髓鞘。鉴于多克隆T细胞的强劲浸润和B细胞及浆细胞的相对缺乏，细胞介导的免疫反应肯定参与其中 。此外，在脑型ALD中，炎症浸润在脱髓鞘外缘后方浓度最高，这种情况也见于多发性硬化（MS）的获得性脱髓鞘，因此可能表明这些炎症浸润可能不是原因性的，而是继发于初始脱髓鞘。 由于脑型ALD的病变具有高度炎症性，免疫疗法（尤其是那些应用于多发性硬化的疗法）已被尝试使用，但如本文总结所示，其反应有限、不完全或仅呈暂时性。然而，近期已有多种类别的免疫疗法涌现，并被研究用于治疗炎症性中枢神经系统（CNS）及脱髓鞘疾病（表5）。这些类别包括复合免疫调节剂、DNA合成抑制剂，以及靶向B细胞/抗体、T细胞、淋巴细胞迁移和细胞因子的疗法，其中部分尚未在脑型ALD中进行试验。 在已用于脑型ALD的类别中，具有复合免疫调节特性的治疗显示出最有希望的结果。来瑞格列酮可导致核因子κB（NF-κB）通路调节，靶向涉及脑型ALD的神经炎症过程和血脑屏障破坏，并在小规模脑型ALD患者队列中显示出生物标志物和临床症状的改善 。一项研究也发现IVIG报告了一些阳性结果，IVIG具有免疫调节作用，被认为可调节免疫系统的多个方面。尚未在脑型ALD中测试的有前途的复合免疫调节疗法包括血浆置换（PLEX）、整合应激反应（ISR）抑制剂和富马酸盐。PLEX被认为对不同免疫细胞和通路有多种影响；虽然我们没有发现其在脑型ALD中试验的报告，但已有报道称其对伴有痉挛性截瘫的ALD有益 。ISR既被认为是先天免疫的激活剂，又可能在与脑型ALD在内的神经退行性疾病中起作用；ISR抑制剂作为治疗剂的潜在作用正在显现 。另外，富马酸二甲酯（dimethyl fumarate）及类似药物可能是脑型ALD治疗的潜在选择，因为它们能够减少氧化损伤和炎症，并且有证据表明其可减少巨噬细胞诱导的反应性星形胶质细胞、小胶质细胞反应性和轴突丢失 。 多种不同的DNA合成抑制剂（其作用广泛靶向T细胞和B细胞）在脑型ALD中展现出不一致的治疗效果；霉酚酸酯可见阳性反应，而环磷酰胺则无效 。与缺乏有力证据表明B细胞深度参与驱动脱髓鞘的观点一致，利妥昔单抗在脑型ALD中未显示获益 。尽管在获得性脱髓鞘疾病治疗中已涌现出多种新型且高效的B细胞靶向药物，但它们似乎难以对遏制脑型ALD的免疫病理进程产生显著效果。同样常用于MS的淋巴细胞迁移调节剂，鉴于既往报道中其无效性以及病变形成可能涉及复杂、多因素的免疫介导变化，也不太可能成为脑型ALD的治疗候选方案 。据我们所知，一类可能具有潜力但尚未在脑型ALD中探索的药物是细胞因子靶向治疗。多种细胞因子调节药物已应用于获得性脱髓鞘疾病或其他CNS炎症性疾病，包括抑制TNFα和IL-6的药物 。细胞因子被认为驱动了初始炎症反应，考虑到VLCFA积累可能触发细胞因子和趋化因子表达或活性的改变，从而导致神经胶质细胞激活和T细胞介导的炎症过程。我们发现多项研究特别提示TNFα的作用，使得TNFα抑制剂成为脑型ALD治疗的潜在选择；然而，值得注意的是，TNFα抑制剂与脱髓鞘性和炎症性CNS事件增加相关，因此不推荐用于获得性脱髓鞘疾病 。IL-6抑制剂已成为髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的一种治疗选择，也可能考虑作为晚期脑型ALD的新疗法 。 皮质类固醇激素是临床最常用的免疫疗法，也是许多脱髓鞘疾病的一线治疗 。矛盾的是，尽管迄今在脑型ALD中未观察到疗效，但它们确实具有多种免疫学机制（如免疫细胞凋亡、细胞因子表达减少等），表明其在脑型ALD中具有应用潜力，且成本较低 。由于目前尚无单一的免疫疗法被一致报道对脑型ALD具有明确疗效，联合使用多种药物是否是一种更优策略仍存争议。例如，过去几十年间，正是采用多种具有非重叠作用机制和毒性的抗肿瘤药物进行联合治疗，才显著提高了儿童癌症的生存率。另一需要考虑的因素是，脑型ALD的免疫病理机制可能在疾病起始阶段与后期阶段发生转变。例如，脑型ALD的初始激活可能是由T细胞介导，但持续的脱髓鞘过程可能由巨噬细胞执行。重要的是，在病变扩展的不同区域中，可能同时存在不同的病理过程。在这种情况下，可能需要同时靶向不同的免疫学机制，或根据疾病阶段选择不同的靶向策略。这种不确定性也凸显了对改进疾病生物标志物的需求。 现有数据及本研究方法存在若干局限性。接受免疫疗法试验的患者数量较少，且部分药物的报告结果存在差异。此外，对具体客观改善指标和生物标志物的使用并不一致。试验的免疫疗法均用于晚期至极度晚期患者（即Loes MRI严重程度评分＞9的患者），目前尚不清楚这些药物在疾病更早阶段（当病变负荷较低时）使用，或与能减轻剂量相关毒性的保护剂联用时是否会更具获益。尽管我们通过调研ALD专家以识别更多已试用于脑型ALD的免疫疗法，从而更全面地评估这些治疗在真实世界中的应用，但我们的研究很可能低估了接受特定药物治疗的患者数量，且可能存在其他药物/药物类别已被尝试但未被我们的文献回顾和调查所发现。 此外，近期文献快速发展：一方面关注血管和内皮功能障碍作为脑型ALD早期组成部分的作用；另一方面关注脂质毒性的作用。脑型ALD的始动事件（一个或多个）仍不明确——例如，存在竞争性假说：究竟是免疫功能障碍还是内皮功能障碍是引发导致脑型ALD的级联反应的原因。另外，虽然通过模拟关键脑型ALD特征的小鼠模型和新近报道的兔模型已取得显著进展，仍需要更多基础科学实验来阐明疾病的关键生物学过程，例如在内皮细胞、中枢神经系统小胶质细胞或造血干细胞等特定细胞类型中靶向删除ABCD1基因。
本文全面回顾了已发表的关于脑型ALD免疫病理学及生物标志物的原始文献，识别了已在脑型ALD中尝试过的免疫疗法，并为未来的干预性治疗试验制定了初步框架。我们建议考虑针对晚期脑型ALD开展盲法平台试验：采用已显示良好反应前景的药物（如IVIG、来瑞格列酮、霉酚酸酯、西罗莫司），并追踪临床、MRI及生物标志物结局；同时纳入其他未经测试但与已知脑型ALD病理机制相匹配的药物类别，包括靶向细胞因子及调节多免疫组分的疗法 。需要进一步的研究来深化对免疫病理学的理解，并探索免疫疗法在晚期脑型ALD中可能发挥的潜在作用。
附表1：尝试的免疫治疗药物
脑型X连锁肾上腺脑白质营养不良中的炎症与免疫调节（附表1）.pdf
Wright MA, Demmitt-Rice C, Van Haren KP, Lund TC, Eichler F, Bonkowsky JL. Inflammation and Immunomodulation in Cerebral X-linked Adrenoleukodystrophy: Review of Pathology and Interventions. J Child Neurol. 2025 Jul 23:8830738251353034.
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