一、概述
神经纤维瘤是一组良性周围神经鞘膜肿瘤，由神经鞘细胞、轴索、（成）纤维细胞及神经束膜样细胞混合组成，常夹杂残留神经纤维，与正常神经组织的细胞排列存在显著差异。其可单独发生（散发性，多为局限性），也可作为神经纤维瘤病（NF）的特征性病变存在（多为弥漫性或丛状型）。
神经纤维瘤病是由NF1或NF2基因致病性变异导致的常染色体显性遗传病，以神经膜细胞弥漫性增生为核心，可引起全身多系统损害（神经、皮肤、骨骼等），属于神经皮肤综合征，其中Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1，von Recklinghausen病）最常见，与17号染色体NF1基因突变相关，发病率约 1:2500~1:3000。
二、病因及发病机制
神经纤维瘤病（尤其是NF1）的发病核心是NF1基因致病性变异：NF1基因位于17q11.2，编码神经纤维蛋白，该蛋白通过抑制RAS信号通路维持细胞生长稳态。当NF1基因变异时，神经纤维蛋白功能缺陷，RAS通路持续激活，导致神经鞘细胞、神经束膜细胞等神经支持细胞增殖调控紊乱，进而形成肿瘤。
散发性神经纤维瘤（多为局限性）：仅局部体细胞发生NF1基因突变，无遗传倾向，与NF1无关；散发性神经纤维瘤的体细胞NF1突变可能遵循’二次打击’学说，与NF1基因功能丧失相关。
NF1相关神经纤维瘤（多为弥漫性或丛状型）：50%为家族遗传性NF1基因突变，50%为散发性生殖细胞突变，常表现为多发肿瘤。
三、组织学、病理学
1、正常周围神经结构
周围神经由轴突及包绕其的神经膜细胞（Schwann 细胞）构成，神经纤维聚集成神经束，外有神经束膜包裹；神经束间由疏松结缔组织（神经外膜）分隔，内含血管（图1A）。神经束的组织结构分为索状（平行于神经长轴，图1B）和丛状（神经束分合交织，图1C），复合神经（如坐骨神经）中神经束按功能分区排列（图1D）。
图1：神经组织学
A.人腓肠神经横断面(黑箭头)观显示出不同大小的神经束(*),包括具有轴突、髓鞘和施沃恩细胞的神经组织(紫罗兰色)。每个神经束都由一薄层的鞘包绕——神经束膜(箭头),神经束间由一疏松结缔组织包膜相隔即神经外膜(绿色),其内有小的神经束间血管(白箭头)。标本应用范吉森染剂染色(放大150倍)。
B,C.通过神经干长轴图说明神经束组织结构类型。箭头所指为轴突路径。B.在索状模型中，各神经束平行于神经长轴，无轴向改变。C.在丛状模型中，各神经束以不同方式分开、再组合。
D.(1)单一神经束、(2)少神经束神经模型、(3)多神经束神经模型的图。在包含运动和感觉的复合神经中(3),各神经束(*)大小不一，在神经内，以功能相关的区域而划分。示意图(3)复制了坐骨神经结构，其中胫神经纤维(浅灰)和腓神经纤维(深灰)在整个神经中紧密地集合于一个区域，甚至在近端也是这样。
2、神经纤维瘤的组织学特征
肿瘤并非单一细胞增生，而是神经鞘细胞、轴索、（成）纤维细胞、神经束膜样细胞的混合体，夹杂残留有髓 / 无髓神经纤维，无包膜，与周围神经组织界限不清（此为与神经鞘瘤的核心区别）。
3、病理分型
（1）、局限性（局灶型）神经纤维瘤（占90%）：
散发性为主，孤立性生长，多位于皮肤表面或皮下，呈圆顶状软结节（皮内者可呈囊样，按压下陷后恢复），少数位于深部神经干；组织学上局限于局部神经纤维边界，无弥漫浸润。
散发性神经纤维瘤（多为局限性）通常由局部体细胞 NF1 基因突变导致，虽不伴全身性 NF1，但需与 NF1 相关神经纤维瘤鉴别。
（2）、弥漫性神经纤维瘤：
神经组织沿皮肤及皮下结缔组织间隔弥漫生长，包裹正常结构，伴大量扩张血管；临床表现为斑块样皮肤隆起及皮下组织增厚。
（3）、丛状神经纤维瘤（NF1特异性类型）：
多沿神经长轴弥漫生长，累及多条神经干、分支及神经丛，可同时侵犯浅表与深部组织；组织学上神经束内布满无数小结节，大体及超声呈 “蠕虫袋” 样弥漫迂曲增粗，严重时可致四肢病理性粗大（象皮病样神经瘤）；丛状神经纤维瘤恶变风险约2%-10%，需警惕短期内快速增大、疼痛或血流增多。丛状神经纤维瘤是NF1的显著特征，几乎仅见于NF1患者，但需结合临床背景及基因检测排除其他罕见情况。
图2：丛状神经纤维瘤：A肿瘤呈结节状（箭头）；B：多数丛状神经纤维瘤累及周围组织内，肿瘤细胞密度低-中等，背景见粘液变性。
免疫组化特征
免疫组化显示神经纤维瘤S-100 阳性（但可能较弱）、EMA阳性，而神经鞘瘤S-100强阳性且EMA阴性。
周围神经肿瘤包括两种主要的良性病变即施万(Schwannoma)细胞瘤(神经鞘瘤或神经膜瘤)和神经纤维瘤，以及恶性神经鞘肿瘤，多数来源于神经纤维瘤的恶变。此外，其他肿块，如血管瘤、淋巴瘤、腱鞘囊肿有时可在神经内形成，使神经束分离，在神经组织内膨胀性生长。这类肿瘤发病极少，但可引起神经功能障碍和局部症状，应注意和常见的神经鞘肿瘤相鉴别。最后，多种多样的外在的软组织肿瘤，不论良性具有浸润特性或恶性肿瘤都可在局部扩散时侵及神经。
四、临床表现与症状
1、、神经纤维瘤病（NF1）的系统表现
（1）、皮肤表现：
咖啡牛奶斑：是神经纤维瘤病常见的皮肤表现，为无凸起的色素沉着病损，颜色自棕褐色至深棕色不等且均匀。通常出现于出生后1年内，在儿童期早期数量增加，数量随时间推移而稳定。存在6个或以上咖啡牛奶斑，则高度提示NF1。
雀斑（Crowe 征)：比咖啡牛奶斑小，出现时间更晚，多成群出现于皮肤摩擦部位，尤其是腋窝和腹股沟区域。出生时雀斑通常不明显，常到3~5岁时出现，常首发于腹股沟区。雀斑还可出现于其他易摩擦部位，可表现为弥漫性。
Lisch结节：是虹膜凸起的棕褐色错构瘤，为NF1的一种特异性表现，对视力无影响。其外观呈半球形白色或黄棕色隆起斑点，境界清楚的胶样结节，常见于双侧 。6岁以下患儿中检出率不足10%，但在超过90%的成人患者中可见 。临床上，常通过直接检眼镜或裂隙灯检查来观察有无Lisch 结节，并注意与虹膜痣进行鉴别。对NF1患者进行诊断及病情评估时，眼科检查至关重要，首次疑诊NF1时就应开展相关眼科评估，之后每年重复检查，或在患者出现相关眼部症状时及时复查。
根据2021年国际共识，诊断标准新增基因检测及脉络膜异常：
满足以下2项或以上即可诊断NF1：①6个或以上咖啡牛奶斑；②丛状神经纤维瘤；③腋窝 / 腹股沟雀斑；④视路胶质瘤；⑤2个或以上Lisch结节（需通过裂隙灯、OCT 或近红外影像确认）；⑥特征性骨病变（如脊柱侧凸、蝶骨翼发育不良、假关节等）；⑦NF1 基因致病性变异。
（2）、神经系统表现：
神经功能障碍：若肿瘤生长在神经干上，可压迫神经，引发疼痛、麻木、肌肉无力等神经功能障碍症状。当肿瘤侵及中枢系统时，可有癫痫样发作。部分患者可出现认知缺陷、学习障碍等神经系统障碍。
颅内及周围神经肿瘤相关症状：Ⅱ 型神经纤维瘤病以中枢神经系统肿瘤或外周神经系统的多发性肿瘤综合征为特征，其中以双侧前庭神经鞘瘤为特征性表现。患者多可出现耳鸣、听力下降、眩晕、前庭症状等 。
（3）、其他系统表现：
骨骼：脊柱侧凸、蝶骨翼发育不良、假关节等；
心血管：肺动脉狭窄、动脉瘤、动静脉瘘等。
（2）、孤立性神经纤维瘤（局限性）的局部表现
仅表现为孤立肿物（躯干、四肢、面部常见），表面皮肤正常（或淡红、黄褐色），位于浅表神经者可伴局部疼痛、感觉异常，无系统症状。
五、神经纤维瘤及神经纤维瘤病的超声表现
（1）、局限性神经纤维瘤
呈圆形或椭圆形孤立肿物；边界相对清晰（但无包膜，与神经鞘瘤的 “包膜分界” 不同）；内部回声以低回声为主，中心可见细小高回声区（黏液基质包绕纤维组织灶，图3），极少囊性变或钙化；血供较少（与神经鞘瘤的 “多血管型” 差异显著）；肿块两端与神经相连呈 “鼠尾征”（神经束贯穿瘤体，图4）。
图3：神经纤维瘤:12~5MHz超声显示位于大腿内的小神经纤维瘤(A.长轴切面；B.短轴切面；C.MRI图像)为轮廓清晰的卵圆形肿物与股后皮神经相连(箭头端)。肿瘤高、低回声相间的同心圆层状结构的“靶形征”为其超声特征。注意：神经鞘瘤在某些情况下也可出现类似表现，但病理基础不同（神经鞘瘤的 Antoni A/B 区结构）。靶形征需结合临床背景，神经纤维瘤的靶形征由黏液基质与纤维组织交替形成，而神经鞘瘤可能与细胞密度差异有关。
图4：前臂远端正中神经纤维瘤；A.12~5MHz超声二维长轴切面。B.相应图显示肿瘤在神经内呈膨胀性生长的纺锤形低回声团块(箭头),神经束受侵(箭头端)。局部神经膨大，神经束结构消失。
（2）、弥漫性神经纤维瘤
无明确肿物边界，表现为皮下软组织弥漫性增厚；
内部回声呈弥漫性回声增强，因沿结缔组织间隔浸润生长，表现为伴条带状 、结节状低回声，图2A,B）；因弥漫浸润周围组织，所以边界不清晰。
图5：神经纤维瘤：声像图
3种不同病例。A,B.弥漫性神经纤维瘤。
A.10岁儿童患者，不伴有神经纤维瘤病，髌上区域12～5MHz超声横断面。B.T₁MRI图像显示沿膝关节前皮下组织膨胀性生长的、界限不清晰的浸润性肿物。C,D.无蒂的神经纤维瘤。C.43岁男性伴神经纤维瘤病患者的右前臂照片显示无蒂的皮肤神经纤维瘤(箭头)和与之相关的café-au-lait斑(箭头端)。基底宽突出皮肤的纤维瘤，D.17～5MHz超声图像显示无蒂的神经纤维瘤起源于真皮层(弯箭头),呈浅表的实质性低回声团块(直箭头)。E,F.丛状神经纤维瘤。
E.8岁儿童伴腹腔内、外神经纤维瘤病患者，坐骨神经(箭头)12～5MHz超声长轴图像显示起源于坐骨神经(箭头)多根神经束的多个神经纤维瘤(*)。F.骨盆和大腿近端T₂加权MRI冠状断面显示多个神经纤维瘤沿增粗、信号增强的坐骨神经(箭头)分布。
（3）、丛状神经纤维瘤
沿神经走行的多发低回声结节，包绕神经呈 “串珠样”；弥漫性者表现为神经干迂曲增粗（“蠕虫袋” 征，图5E,F；图6）；
内部回声不均匀，偶见囊性液化区（神经纤维间黏液基质积聚）；
神经束全层受累，无法与肿瘤分离（与局限性 “鼠尾征” 相比，累及范围更广）。
图6：丛状神经纤维瘤
前臂正中神经(箭头)17~5MHz超声宽景成像长轴切面显示多发丛状神经纤维瘤(*),部分瘤体中心呈高回声区，代表“靶形征”。正中神经明显增粗，呈相互环绕的多结节样表现。
（神经纤维瘤（病）的发现与认识历程可追溯至19世纪初。1849年，Friedrich von Recklinghausen首次描述了神经纤维瘤病（NF）的临床特征，将其定义为累及神经组织的多发性肿瘤病变，此后该病以他的名字命名为 “von Recklinghausen病”。早期诊断主要依赖于典型的皮肤咖啡斑、皮下肿物等临床表现，以及简单的触诊、视诊等体格检查手段，医生通过观察患者体表特征初步判断病情。
神经纤维瘤的血流信号通常较少，但部分弥漫性或丛状型可能因血管增生而血流增多。需结合CDFI鉴别。
四、鉴别诊断
神经纤维瘤的鉴别诊断需重点关注与神经鞘瘤、恶性周围神经鞘瘤及丛状神经鞘瘤的区分。神经鞘瘤病以多发神经鞘瘤为特征，无咖啡牛奶斑或 Lisch结节，基因检测显示SMARCB1或LZTR1突变。
与神经鞘瘤相比，神经纤维瘤多呈纺锤形，无包膜，边界常不清晰，内部以低回声为主且中心可见细小高回声区，极少出现囊性变或钙化，血流信号稀少，神经束会贯穿瘤体两端形成 “鼠尾征”，且与神经束无法分离；而神经鞘瘤多为球形或卵圆形，有明确包膜，边界清晰，内部为均匀低回声且后方回声增强，偶见囊性变或钙化，血流信号丰富，常偏离神经轴心生长，仅单根神经束受累，其他神经纤维虽可能移位但结构正常。
对于恶性周围神经鞘瘤，其多由丛状神经纤维瘤恶变而来，超声上常表现为边界模糊的混杂回声肿块，若NF1患者出现原有肿瘤短期内快速增大、血流信号突然增多或与周围组织粘连等情况，需高度警惕恶变可能。
丛状神经纤维瘤与丛状神经鞘瘤的鉴别则需结合临床背景，丛状神经纤维瘤几乎仅见于NF1患者，超声除多发结节外，常伴神经干弥漫迂曲增粗的 “蠕虫袋” 征，且多合并皮肤咖啡牛奶斑等NF1相关表现；丛状神经鞘瘤多为散发性，与NF1无关，超声仅见神经束上多发小结节，无神经干弥漫增粗，也无全身系统异常表现。
五、超声检查的意义与局限性
（一）、意义
超声检查能够清晰显示神经纤维瘤的位置、大小、形态、内部结构以及血流情况等，对于神经纤维瘤的初步诊断和病情评估具有重要价值。尤其是对于体表或浅表部位的神经纤维瘤，超声检查方便、无创、可重复性强，能够为临床医生提供直观的影像学信息，有助于制定后续的检查和治疗方案 。
（二）、局限性
超声检查对于神经纤维瘤病的诊断只是一种辅助手段。一方面，其图像的分辨率有限，对于一些位置较深、较小的肿瘤可能显示不清；另一方面，神经纤维瘤的超声表现缺乏特异性，仅依靠超声检查有时难以与其他一些软组织肿瘤，如神经鞘瘤、纤维瘤病等进行准确鉴别 。因此，通常还需要结合临床症状、体征、其他影像学检查（如磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）等）以及病理检查来明确诊断 。
神经纤维瘤及神经纤维瘤病在超声表现上具有一定特点，但需综合多方面信息进行准确诊断。超声检查在其诊断流程中扮演着重要的初步筛查和辅助诊断角色，为临床进一步诊疗提供有价值的线索。
参考文献（部分）
1、Nerve ultrasound in neurofibromatosis type 1: A follow-up studyhttps:///10.1016/j.clinph.2017.11.014
2、Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective
3、Ultrasound of the Musculoskeletal System978-3-540-28163-4 S.BianchiC.Martinoli
4、皮肤疾病超声诊断学 临床诊断、超声图像与病理对照
5、《WHO 神经系统肿瘤分类》
6、《Adams and Victor’s Principles of Neurology》7、指南与共识 | Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南（2023版）