神经系统组织学和病理学
第一部分 组织学：神经组织和神经系统
神经组织（nervous tissue）由神经细胞和神经胶质细胞组成，是神经系统中最主要的组织成分。
神经元（neuron）也称神经细胞（nerve cell），人体约有1010 个。每个神经元都具有接受刺激、整合信息和传导冲动的能力；通过神经元之间的联系，把接收的信息加以分析或贮存，并传递给各种肌细胞、腺细胞等效应细胞，以产生效应；此外，它们也是意识、记忆、思维和行为调节的基础。神经胶质细胞（neuroglial cell）的数量为神经元的10～50 倍，对神经元不仅起支持、保护、营养和绝缘等作用，也参与神经递质和活性物质的代谢，对神经组织的生理和病理等方面都有重要的影响。
一、 神经元
神经元的形态不一，但都可分为胞体、树突和轴突3 部分（图1）。
图1 神经元的主要形态PD
（一） 神经元的结构
1. 胞体 是神经元的营养和代谢中心，主要位于大脑和小脑的皮质、脑干和脊髓的灰质以及神经节内，形状有圆形、锥形、梭形和星形等，大小相差悬殊，小的直径仅4～5μm，大的可达到150μm，均由细胞核、细胞质和细胞膜构成（图2）。
图2 脊髓运动神经元LM
尼氏体；* 轴丘；轴突；↑树突
细胞核：位于胞体中央，大而圆，核被膜明显，常染色质多，故着色浅，核仁也大而圆。
细胞质：在光镜下，其特征性结构为尼氏体和神经原纤维（图3）。
图3 脊髓运动神经元（镀银染色）LM
↑神经原纤维；神经纤维
尼氏体（Nissl’s body）具有强嗜碱性，均匀分布。在大神经元中，如脊髓运动神经元，尼氏体呈粗大的斑块状；在小神经元中，如神经节内的神经元，尼氏体呈细颗粒状。电镜下，尼氏体由发达的粗面内质网和游离核糖体构成，表明神经元具有活跃的蛋白质合成功能，主要合成更新细胞器所需的结构蛋白、神经递质所需的酶类以及肽类的神经调质。神经递质（neurotransmitter）是神经元向其他神经元或效应细胞传递信息的化学载体，一般为小分子物质，主要在胞体合成后以小泡的形式贮存于神经元的轴突终末。神经调质（neuromodulator）一般为肽类，能增强或减弱神经元对神经递质的反应，起调节作用。
神经原纤维（neurofibril）在HE 染色切片中无法分辨，在镀银染色切片中呈棕黑色细丝，交错排列成网，并伸入树突和轴突（图4）。电镜下，神经原纤维由神经丝和微管构成。神经丝（neurofilament）是由神经丝蛋白构成的一种中间丝，微管是由微管相关蛋白2（microtubule-associated protein 2）构成。
图4 脊髓运动神经元（镀银染色）LM
↑神经原纤维；神经纤维
神经丝和神经管构成神经元的细胞骨架，微管还参与物质运输。
细胞质中还含有线粒体、高尔基复合体、溶酶体等细胞器。此外也含有溶酶体的残余体—脂褐素，随年龄增长而增多。
细胞膜：是可兴奋膜，具有接受刺激、处理信息、产生和传导神经冲动的功能。神经元细胞膜的性质取决于膜蛋白，其中有些是离子通道，如Na+ 通道、K+ 通道、Ca2+ 通道和Cl– 通道等；有些膜蛋白是受体，与相应的神经递质结合后，可使某种离子通道开放。
2. 树突（dendrite） 每个神经元有一至多个树突，形如树枝状，即从树突干发出许多分支。在分支上常可见大量短小突起，称树突棘（dendritic spine）（ 图 5）。
图5 大脑锥体神经元（生物素化葡聚糖胺染色）LM
↑树突棘；▲神经元胞体
树突内细胞质的结构与胞体相似，也含有微管相关蛋白2 构成的微管。树突的功能主要是接受刺激。树突和树突棘极大地扩展了神经元接受刺激的表面积。因此，神经元接受信息和整合信息的能力与其树突的分支程度以及树突棘的数量密切相关。
3. 轴突（axon） 每个神经元只有一个轴突，一般由胞体发出，短者仅数微米，长者可达1m 以上。光镜下胞体发出轴突的部位常呈圆锥形，称轴丘（axon hillock），此区无尼氏体，故染色淡。轴突一般比树突细，直径较均一，有侧支呈直角分出（图6）。
图6 运动神经元PD
轴突末端的分支较多，形成轴突终末。轴突表面的细胞膜称轴膜（axolemma），内含的细胞质称轴质（axoplasm）。轴质内有大量神经丝和微管，还有滑面内质网、微丝、线粒体和小泡。
神经丝、微管和微丝之间均有横桥连接，构成轴质中的网架。
轴突内无粗面内质网和游离核糖体，故不能合成蛋白质。
轴突起始段的轴膜较厚，膜下有电子密度高的致密层。
此段轴膜易引起电兴奋，常是神经元产生神经冲动的起始部位。神经冲动形成后沿轴膜向终末传递，因此轴突的主要功能是传导神经冲动。
轴突内的物质运输称轴突运输（axonal transport）。由细胞体向轴突终末运输的过程称为顺向轴突运输（anterograde axonal transport）。反之，轴突终末的代谢产物或由轴突终末摄取的物质，如蛋白质、小分子物质、外源性物质等，逆向转运到细胞体，称为逆向轴突运输（retrograde axonal transport）。
细胞体内新形成的神经丝、微管和微丝以1～4mm/d 的速度缓慢地向轴突终末转运，称为慢速轴突运输。轴膜更新所需的蛋白质、合成神经递质的酶、含神经递质或神经调质的小泡、线粒体等，以100～400mm/d 的速度由胞体向轴突终末输送，称快速顺向轴突运输。轴突终末内的代谢产物或由轴突终末摄取的物质（蛋白质、小分子物质或由邻近细胞产生的神经营养因子等）逆向运输到胞体，称快速逆向轴突运输。某些病毒或毒素（如狂犬病毒、脊髓灰质炎病毒和破伤风毒素）也可经逆向轴突运输侵犯神经元胞体。微管在轴突运输中起重要作用。
（二） 神经元的分类
1. 按神经元的突起数量 可分为3 类：
①多极神经元（multipolar neuron）：有一个轴突和多个树突。
②双极神经元（bipolar neuron）：有树突和轴突各一个。
③假单极神经元（pseudounipolar neuron）：从胞体发出一个突起，但在不远处呈T 形分为两支，一支进入中枢神经系统，称中枢突；另一支分布到周围的其他器官，称周围突（图7）。中枢突传出神经冲动，是轴突；周围突接受刺激，具有树突的功能，但因其细而长，在结构上与轴突相同，故也称轴突。
图7 脊髓和脊神经PD，示3 种神经元的关系
2. 按神经元轴突的长短 可分为2 类：
①高尔基Ⅰ型神经元（Golgi type Ⅰ neuron）：是具有长轴突（可长达1m 以上）的大神经元。
②高尔基Ⅱ型神经元（Golgi type Ⅱ neuron）：是具有短轴突（仅数微米）的小神经元。
3. 按神经元的功能 可分为3 类：
① 感觉神经元（sensory neuron）：又称传入神经元（afferent neuron），多为假单极神经元，可接受体内、外的化学或物理性刺激，并将信息传向中枢。
②运动神经元（motor neuron）：又称传出神经元（efferent neuron），一般为多极神经元，负责把神经冲动传递给肌细胞或腺细胞。
③中间神经元（interneuron）：主要为多极神经元，位于前两种神经元之间，起信息加工和传递作用。机体对来自体内、外的刺激所作的反应（亦称反射）均需这3类神经元参与，它们和感受器、效应器共同构成反射弧（图8）。动物越进化，其中间神经元越多。
图8 脊髓和脊神经PD，示3 种神经元的关系
人的中间神经元占神经元总数的99% 以上，在中枢神经系统内构成复杂的神经元网络，是学习、记忆和思维的基础。
4. 按神经元释放的神经递质和神经调质的化学性质进行分类
①胆碱能神经元：释放乙酰胆碱。
②去甲肾上腺素能神经元：释放去甲肾上腺素。
③胺能神经元：释放多巴胺、5- 羟色胺等。
④氨基酸能神经元：释放γ- 氨基丁酸、甘氨酸和谷氨酸等。
⑤肽能神经元：释放脑啡肽、P 物质和神经降压素等，常统称神经肽。
另外，一氧化氮（nitric oxide，NO）和一氧化碳（carbon monoxide，CO）也是一种神经递质。一般一个神经元只释放一种神经递质，同时还可释放一种神经调质。
二、 突触
神经元与神经元之间，或神经元与效应细胞之间传递信息的结构称突触（synapse）。突触也是一种细胞连接方式，最常见的是一个神经元的轴突终末与另一个神经元的胞体、树突或树突棘连接，分别形成轴- 体突触、轴- 树突触或轴- 棘突触。突触可分为化学突触和电突触两类。化学突触以神经递质作为传递信息的媒介，是一般所说的突触（图9～图12）。电突触实际是缝隙连接，以电流作为信息载体，存在于中枢神经系统和视网膜内的同类神经元之间，促进神经元的同步活动。
图 9 神经元胞体（镀银染色）LM
图10 化学突触超微结构PD ↑突触小体
图11 多极神经元及其突触超微结构PD
1 突触小体内有圆形清亮小泡，含乙酰胆碱；2 突触小体内有颗粒型小泡，含单胺类；3 突触小体内有扁平清亮小泡，含甘氨酸等
图12 化学突触EM
1 神经元细胞核；2 突触小泡
电镜下，突触由突触前成分（presynaptic element）、突触间隙（synaptic cleft）和突触后成分（postsynaptic element）3 部分构成。突触前成分和突触后成分相对的细胞膜分别称突触前膜和突触后膜，两者之间有宽15～30nm 的突触间隙。突触前成分一般是神经元的轴突终末，呈球状膨大，在镀银染色的切片上呈棕黑色的圆形颗粒，称突触小体（synaptic knob）。
突触前成分（突触小体）内含许多突触小泡（synaptic vesicle），还有线粒体、微丝和微管等。突触小泡内含神经递质或神经调质。含乙酰胆碱的突触小泡多是圆形清亮小泡，含单胺类递质的则是小颗粒型小泡，含氨基酸类递质的多为扁平清亮小泡，含神经肽的往往是大颗粒型小泡。突触小泡表面附有一种蛋白质，称突触素（synapsin），将小泡连接于细胞骨架上。其细胞质面有致密物质附着，突触前膜和突触后膜比一般细胞膜略厚。突触前膜细胞质面还附着有排列规则的致密突起，致密突起间的空隙可容纳突触小泡。突触后膜中有特异性的神经递质和调质的受体及离子通道。
当神经冲动沿轴膜传导到轴突终末时，可引起突触前膜内的Ca2+ 通道开放，Ca2+ 由细胞外进入突触小体，在ATP 的参与下使突触素发生磷酸化。磷酸化的突触素与突触小泡的亲和力降低，与小泡分离，致使突触小泡脱离细胞骨架，移至突触前膜并与之融合，通过出胞作用释放小泡内容物到突触间隙。
突触后膜中的受体与特异性神经递质结合后，膜内离子通道开放，改变突触后膜两侧的离子分布，使突触后神经元（或效应细胞）出现兴奋性或抑制性突触后电位。使突触后膜发生兴奋的突触称兴奋性突触，使突触后膜发生抑制的突触称抑制性突触。突触的兴奋或抑制取决于神经递质及其受体的种类。
一个神经元可以通过突触把信息传递给许多其他神经元或效应细胞，如一个运动神经元可同时支配上千条骨骼肌纤维；一个神经元也可以通过突触接受来自许多其他神经元的信息，如小脑的浦肯野细胞的树突上有数十万个突触。在这些突触信息中，兴奋性和抑制性的都有，如果兴奋性突触活动的总和超过抑制性突触活动的总和，并足以刺激该神经元的轴突起始段产生神经冲动，该神经元表现为兴奋；反之，则为抑制。
三、 神经胶质细胞
在神经元与神经元之间、神经元与非神经细胞之间，除了突触部位，一般都被神经胶质细胞分隔、绝缘，以保证信息传递的专一性和不受干扰。
（一） 中枢神经系统的神经胶质细胞
脑和脊髓的神经胶质细胞有4 种（图13～图16），在HE 染色切片中，除室管膜细胞外，都不易区分。然而，用不同的镀银染色法则能显示各种细胞的全貌。
图13 中枢神经系统神经胶质细胞与神经元和毛细血管的关系
图14 星形胶质细胞光镜图（镀银染色）
↑星形胶质细胞突起形成脚板，附着于毛细血管
图15 培养的星形胶质细胞CLSM（激光扫描共聚焦显微镜）免疫细胞化学法（胶质原纤维酸性蛋白免疫荧光染色）
胶质原纤维酸性蛋白呈绿色荧光，细胞核呈红色荧光
图16 中枢神经系统胶质细胞（镀银染色）LM
A↑纤维性星形胶质细胞， 血管；B↑原浆性星形胶质细胞， 血管；C↑少突胶质细胞；D↑小胶质细胞
1. 星形胶质细胞（astrocyte） 是最大的一种神经胶质细胞，胞体呈星形，核圆形或卵圆形，较大，染色较浅。细胞质内含有胶质丝（glial filament），是由胶质原纤维酸性蛋白构成的一种中间丝，参与细胞骨架的组成。从胞体发出的突起伸展充填在神经元胞体及其突起之间，起支持和绝缘作用。有些突起末端扩展形成脚板（end feet），在脑和脊髓表面形成胶质界膜（glial limitans）（ 图 17），或贴附在毛细血管壁上（图18），构成血- 脑屏障的神经胶质膜。
图17 星形胶质细胞光镜图（镀银染色）
↑星形胶质细胞突起形成脚板，附着于毛细血管
图18 培养的星形胶质细胞CLSM（激光扫描共聚焦显微镜）免疫细胞化学法（胶质原纤维酸性蛋白免疫荧光染色）
胶质原纤维酸性蛋白呈绿色荧光，细胞核呈红色荧光
星形胶质细胞能分泌神经营养因子（neurotrophic factor）和多种生长因子，对神经元的分化、功能的维持以及创伤后神经元的可塑性变化有重要的影响。在脑和脊髓损伤时，星形胶质细胞可增生，形成胶质瘢痕修补缺损。此细胞可分为2 种：
①纤维性星形胶质细胞，多分布于脑和脊髓的白质，其突起长而直，分支较少，胶质丝丰富。
②原浆性星形胶质细胞，多分布在脑和脊髓的灰质，突起较短粗，分支多，胶质丝较少。
2. 少突胶质细胞（oligodendrocyte） 分布于神经元胞体附近及轴突周围。胞体较星形胶质细胞小，核卵圆形，染色质致密。在镀银染色标本中，少突胶质细胞的突起较少。在电镜下，可见多数少突胶质细胞突起末端扩展成扁平薄膜，包卷神经元的轴突形成髓鞘，所以它是中枢神经系统的髓鞘形成细胞。
3. 小胶质细胞（microglia） 是最小的神经胶质细胞。其胞体细长或椭圆，核小、呈扁平或三角形，染色深。通常从胞体发出细长有分支的突起，突起表面有许多棘突。小胶质细胞是血液单核细胞迁入神经组织后演化而成，当神经系统损伤时，可转变为巨噬细胞，吞噬死亡细胞的碎屑。
4. 室管膜细胞（ependymal cell） 衬在脑室和脊髓中央管的腔面，形成单层上皮样的室管膜。室管膜细胞呈立方形或柱形，游离面有许多微绒毛，少数细胞有纤毛，其摆动有助于脑脊液流动；部分细胞的基底面有细长的突起伸向深部（见图19）。在脉络丛的室管膜细胞可产生脑脊液。
图19 中枢神经系统神经胶质细胞与神经元和毛细血管的关系
（二） 周围神经系统的神经胶质细胞
1. 施万细胞（Schwann cell） 参与周围神经系统中神经纤维的构成，位于有髓神经纤维和无髓神经纤维中的施万细胞在形态和功能方面有所差异。施万细胞的外表面有基膜，也能分泌神经营养因子，促进受损伤的神经元存活及其轴突再生。
2. 卫星细胞（satellite cell） 是神经节内包裹神经元胞体的一层扁平或立方形细胞，其核呈圆形或卵圆形，染色质较浓密。
四、 神经干细胞
成体神经组织也和机体其他出生后组织一样，存在一类具有自我更新和多向分化潜能特性的细胞，称为神经干细胞（neural stem cell，NSC）。出生后成体神经干细胞主要分布于大脑海马组织、脑和脊髓的室管膜下区（即室管膜周围区域），其形态与星形胶质细胞相似，因此一般染色不易分辨。但是，它们能够表达一种特殊的中间丝蛋白—神经上皮干细胞蛋白（neuroepithelial stem cell protein），又称巢蛋白（nestin），它已成为检测神经干细胞的常用标志物之一（图20）。神经干细胞在特定环境下可以增殖、迁移和分化为神经元、星形胶质细胞及少突胶质细胞。它们作为神经组织的一种储备细胞，替换自然死亡的细胞，并能够在一定程度上参与神经组织损伤后的修复。神经干细胞的发现，改变了人们长期以来对包括人在内的成年哺乳动物神经组织一成不变的观点，即神经组织中自然死亡的神经元或因病、伤死亡的神经元不能获得新生神经元的替换。如今，可以利用神经干细胞的特性研究神经系统病伤后的修复机制，以及治疗神经系统的退行性和创伤性疾病。
图20 培养的大鼠神经球与神经干细胞分化的神经元LM
A 神经干细胞球（活细胞未染色）；B 神经干细胞细胞核（Hoechst 33342 荧光素染色）；C 神经干细胞细胞质（巢蛋白免疫荧光细胞化学染色）；D 神经干细胞分化的神经元 5- 溴脱氧尿嘧啶核苷（BrdU）与β 微管蛋白Ⅲ免疫荧光染色
五、 神经纤维和神经
（一） 神经纤维
神经纤维（nerve fiber）由神经元的长轴突及包绕它的神经胶质细胞构成。
根据神经胶质细胞是否形成髓鞘（myelin sheath），可将其分为有髓神经纤维（myelinated nerve fiber）和无髓神经纤维（unmyelinated nerve fiber）两类（图21）。
图 21 周围神经纤维
1. 有髓神经纤维
（1） 周围神经系统的有髓神经纤维：其施万细胞为长卷筒状，最长可达1 500μm，它们一个接一个地套在轴突外面。相邻的施万细胞不连接，神经纤维上这一无髓鞘缩窄部位称郎飞结（Ranvier node），在这一部位的轴膜部分裸露。相邻两个郎飞结之间的一段神经纤维称结间体（internode），因此，一个结间体的外围部分即为一个施万细胞。在有髓神经纤维的横切面上，施万细胞可分为3 层。中层为多层细胞膜同心卷绕（可达50 层）形成的髓鞘，以髓鞘为界，细胞质分为内侧胞质和外侧胞质。内侧胞质极薄，在光镜下难以分辨；外侧胞质可略厚，细胞核位于其中。施万细胞包在轴突的外面，其外面包有一层基膜，施万细胞最外面的一层细胞膜与基膜合称神经膜（neurilemma）。电镜下，髓鞘呈明暗相间的板层状。髓鞘的化学成分主要是脂蛋白，称髓磷脂（myelin），其中类脂约占80%，其余为蛋白质。髓鞘蛋白0（myelin protein zero）和髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein）对髓鞘的形成和稳定具有重要作用。
HE 染色标本制备时，髓鞘中类脂被溶解，仅见少量残留的网状蛋白质（图22～26）。如用锇酸固定和染色，则能保存髓磷脂，使髓鞘呈黑色，并在其纵切面上见到一些不着色的漏斗形斜裂，称髓鞘切迹（incisure of myelin）或施- 兰切迹（Schmidt-Lantermann incisure），它们是施万细胞内、外侧胞质间穿越髓鞘的狭窄通道。
图22 神经纤维束（局部横切面）LM
↑ 轴突（蓝色）及周围的髓鞘（粉红色）；▲施万细胞核；1 神经束膜
图23 神经纤维束（局部纵切面）LM
1 轴突；2 髓鞘；3 神经膜；4 郎飞结
图24 有髓神经纤维（横切面）EM
1 轴突；2 施万细胞内侧胞质；3 髓鞘；4 施万细胞外侧胞质
图25 郎飞结与髓鞘切迹
A 锇酸固定染色的有髓神经纤维；B 髓鞘切迹超微结构；C 郎飞结超微结构
图26 周围神经纤维髓鞘形成及超微结构
A～C 髓鞘形成过程；D 有髓神经纤维超微结构；E 无髓神经纤维超微结构
在有髓神经纤维的形成过程中，首先是伴随轴突生长，施万细胞表面凹陷成纵沟，轴突陷入纵沟，沟两侧的细胞膜贴合形成轴突系膜。此后轴突系膜不断伸长并旋转卷绕轴突，在轴突周围形成许多同心圆环绕的板层膜，即髓鞘（图27）。
图27 周围神经纤维髓鞘形成及超微结构
A～C 髓鞘形成过程；D 有髓神经纤维超微结构；E 无髓神经纤维超微结构
由此可见髓鞘是由施万细胞的细胞膜构成，而细胞质被挤到髓鞘的内、外侧及两端（即靠近郎飞结处）。
（2） 中枢神经系统的有髓神经纤维：其结构与周围神经系统的有髓神经纤维基本相同，但形成髓鞘的细胞是少突胶质细胞。此外，其形成的髓鞘含有蛋白脂蛋白（proteolipid protein）和髓鞘碱性蛋白等脂蛋白。少突胶质细胞的多个突起末端的扁平薄膜可包卷多个轴突，其胞体位于神经纤维之间（图28，图29）。中枢有髓神经纤维外表面无基膜，髓鞘内无切迹。
图28 少突胶质细胞与中枢有髓神经纤维关系
图29 少突胶质细胞EM
Od. 少突胶质细胞伸出的突起；↑包卷轴突；* 形成髓鞘。
2. 无髓神经纤维
（1） 周围神经系统的无髓神经纤维：其施万细胞为不规则的长柱状，表面有数量不等、深浅不同的纵行凹沟，纵沟内有较细的轴突，施万细胞的膜不形成髓鞘。因此，一条无髓神经纤维可含多条轴突。由于相邻的施万细胞衔接紧密，故无郎飞结（图30）。
图30 大鼠脊神经背根（横切面）EM
A 有髓神经纤维轴突；My 有髓神经纤维髓鞘；a 无髓神经纤维轴突；N 施万细胞核
（2） 中枢神经系统的无髓神经纤维：轴突外面没有特异性的神经胶质细胞包裹，轴突裸露地走行于有髓神经纤维或神经胶质细胞之间。
神经纤维的功能是传导神经冲动，这种电流的传导是在轴膜进行的。有髓神经纤维的神经冲动呈跳跃式传导，故传导速度快。这是由于有髓神经纤维的髓鞘含大量类脂而具有疏水性，在组织液与轴膜间起绝缘作用。另外，髓鞘的电阻比轴膜高得多，而电容却很低，电流只能使郎飞结处的轴膜（能与组织液接触）产生兴奋，所以轴突起始段产生的神经冲动必须通过郎飞结处的轴膜传导，从一个郎飞结跳到下一个郎飞结。有髓神经纤维的轴突越粗，其髓鞘也越厚，结间体越长，神经冲动跳跃的距离便越大，传导速度越快。无髓神经纤维因无髓鞘和郎飞结，神经冲动只能沿轴膜连续传导，故传导速度慢。
（二） 神经
周围神经系统的神经纤维集合形成神经纤维束，若干条神经纤维束聚集构成神经（nerve）。粗的神经（如坐骨神经）可含数十条神经纤维束，但分布在组织内的细小神经常常仅由一条神经纤维束构成（图31）。有些神经只含感觉神经纤维或躯体运动神经纤维，但多数神经兼含二者及自主神经纤维。由于有髓神经纤维的髓鞘含髓磷脂，故肉眼观察神经通常呈白色。
图31 坐骨神经（局部）LM
1. 神经外膜；2. 神经纤维束；↑神经束膜。
包裹在神经表面的致密结缔组织称神经外膜（epineurium）。神经外膜的结缔组织延伸到神经纤维束间。神经纤维束表面有几层扁平的上皮样细胞（epithelioid cell），形成神经束膜（perineurium），这些细胞间有紧密连接，对进入神经纤维束的大分子物质起屏障作用。在神经纤维束内，每条神经纤维表面的薄层结缔组织称神经内膜（endoneurium）。在这些结缔组织中都存在小血管和淋巴管。
六、 神经末梢
神经末梢是周围神经纤维的终末部分，它们遍布全身，形成各种末梢装置，按功能分为感觉神末梢和运动神经末梢两大类。
（一） 感觉神经末梢
感觉神经末梢（sensory nerve ending）是感觉神经元（假单极神经元）周围突的末端，它们通常和周围的其他组织共同构成感受器，把接收的内、外环境刺激转化为神经冲动，通过感觉神经纤维传至中枢，产生感觉。
1. 游离神经末梢（free nerve ending） 由较细的有髓或无髓神经纤维的终末反复分支而成。其细支裸露，广泛分布在表皮、角膜和毛囊的上皮细胞之间，或分布在各型结缔组织内，如真皮、骨膜、脑膜、血管外膜、关节囊、肌腱、韧带、筋膜和牙髓等处，感受温度、应力和某些化学物质（如高浓度的H+和K+）的刺激，参与产生冷、热、轻触和痛的感觉（图32，图33）。
图32 脊髓和脊神经PD，示3 种神经元的关系
图33 表皮的游离神经末梢
2. 触觉小体（tactile corpuscle） 分布在皮肤的真皮乳头处，以手指掌侧皮肤内最多，数量随年龄递减。触觉小体呈卵圆形，长轴与皮肤表面垂直，小体内有许多扁平横列的细胞，外包结缔组织被囊（图34，图35）。有髓神经纤维进入小体前失去髓鞘，然后盘绕在扁平细胞之间。触觉小体感受应力刺激，参与产生触觉。
图34 触觉小体（A）和环层小体（B）
图35 皮肤LM
1 触觉小体；2 表皮；3. 真皮
3. 环层小体（lamellar corpuscle） 广泛分布在皮下组织、腹膜、肠系膜、韧带和关节囊等处。环层小体较大，呈圆形或卵圆形，中央有一条均质状的圆柱体，周围有许多层同心圆排列的扁平细胞。
有髓神经纤维进入小体时失去髓鞘，裸露的轴突进入圆柱体内（图36，图37）。环层小体感受较强的应力，参与产生压觉和振动觉。
图36 触觉小体（A）和环层小体（B）
图37 皮肤深层LM
1 环层小体；2 神经纤维束；3 结缔组织
4. 肌梭（muscle spindle） 是分布在骨骼肌内的梭形结构。表面有结缔组织被囊，内含若干条较细的骨骼肌纤维，称梭内肌纤维。梭内肌纤维的核成串排列，或集中在肌纤维的中段而使该处膨大，肌原纤维较少。感觉神经纤维进入肌梭前失去髓鞘，其轴突分成多支，分别呈环状包绕梭内肌纤维中段的含核部分，或呈花枝样附着在接近中段处。此外，肌梭内也有运动神经末梢，分布在肌纤维的两端（图38～图40）。梭内肌纤维与肌梭周围的肌纤维同步收缩或舒张，其张力变化可刺激感觉神经末梢，冲动传入中枢后，产生对骨骼肌伸缩状态，即身体各部位屈伸状态的感知，故肌梭属于本体感受器，在调控骨骼肌的活动中起重要作用。
图38 肌梭LM
1 梭外肌纤维；↑梭内肌纤维；2 被囊
图39 肌梭（氯化金染色）LM
神经纤维终末呈棕褐色。
图40 肌梭
（二） 运动神经末梢
运动神经末梢（motor nerve ending）是运动神经元的轴突在肌组织和腺体的终末结构，支配肌细胞的收缩，调节腺细胞的分泌。可分为躯体和内脏运动神经末梢两类。
1. 躯体运动神经末梢 分布于骨骼肌。位于脊髓前角或脑干的运动神经元胞体发出的长轴突，抵达骨骼肌细胞时失去髓鞘，其轴突反复分支，每一分支形成葡萄状终末，并与骨骼肌细胞建立突触连接，此连接区域呈椭圆形板状隆起，称运动终板（motor end plate）或神经肌连接（neuromuscular junction） （图41，图42）。
图41 运动终板（骨骼肌铺片，氯化金染色）LM
图42 运动终板超微结构
一个运动神经元支配的骨骼肌细胞数目少则1～2 条，多则上千条，然而一条骨骼肌细胞通常只接受一个轴突分支的支配。一个运动神经元及其支配的全部骨骼肌细胞合称一个运动单位（motor unit）。运动单位越小，如在手指和面部，产生的运动越精细。
电镜下，运动终板处的骨骼肌纤维表面凹陷成浅槽，槽底肌膜即突触后膜，形成许多皱褶，使突触后膜面积增大。轴突终末（即突触小体）嵌入浅槽，内有许多含乙酰胆碱的圆形突触小泡。当神经冲动到达运动终板时，乙酰胆碱释放，与突触后膜中的相应受体结合后，改变肌膜（突触后膜）两侧的离子分布而产生兴奋，引发肌纤维收缩。
2. 内脏运动神经末梢 分布于心肌、各种内脏及血管的平滑肌和腺体等处。其神经纤维较细，无髓鞘，分支末段呈串珠样称为膨体（varicosity），贴附于肌细胞表面或穿行于腺细胞之间，与效应细胞建立突触（图43）。
图43 内脏运动神经纤维及其末梢与膨体超微结构
A 内脏运动神经纤维及其末梢；B 膨体超微结构
七、 神经纤维的溃变和再生
当神经元受到物理和化学因素的伤害后，其胞体及发出的神经纤维都会发生溃变反应。当胞体直接受到严重损伤时，可迅速导致整个神经元死亡。如果在靠近胞体处损伤神经纤维，也同样会使神经元死亡。但是在成年人，远离胞体处损伤神经纤维一般不会引起神经元死亡，甚至可以发生神经纤维再生。
（一） 溃变
当神经纤维受损伤如神经被切断后，切断处远侧段的神经纤维全长发生溃变（degeneration），轴突和髓鞘发生碎裂和溶解，而与胞体相连的近侧段神经纤维则发生逆行性溃变（retrograde degeneration），但一般只影响到靠近损伤处1～2 节段的髓鞘和轴突处。自损伤处向神经纤维末端方向发生的溃变为顺行性溃变（anterograde degeneration）。此时，神经元胞体肿胀，细胞核移到胞体边缘，细胞质内尼氏体溶解，故细胞质着色浅淡（图44）。
图44 周围神经的溃变与再生
A 正常神经纤维；B 神经纤维离断处远端及近端的一部分髓鞘及轴突溃变；C 施万细胞增生，轴突生长；D 多余的轴突消失，神经纤维再生完成
（二） 再生
当神经元发出的神经纤维（或轴突）被离断后，如果该神经元胞体没有死亡，其受损伤的神经纤维近胞体侧（近侧段）断端可以重新长出新生支芽。
1. 周围神经纤维的再生 切断神经纤维3 周后，其神经元胞体内的尼氏体重新出现，胞体肿胀消失，细胞核重新移位到胞体中央位置。恢复中的胞体不断合成新的蛋白质及其他产物并向轴突输送，促使残留的近侧段轴突末端生长出许多新生的轴突支芽（图45）。
图45 周围神经的溃变与再生
A 正常神经纤维；B 神经纤维离断处远端及近端的一部分髓鞘及轴突溃变；C 施万细胞增生，轴突生长；D 多余的轴突消失，神经纤维再生完成
在髓鞘和轴突发生溃变时，包裹神经纤维外面的基膜仍保留呈管状，但施万细胞大量增殖，它们吞噬碎裂的髓鞘和轴突，并在基膜管内排列成细胞索。在靠近断口处的施万细胞形成细胞桥把两断端连在一起，让近侧段神经纤维断端再生的轴突支芽越过施万细胞桥，进入基膜管内。当再生轴突沿着施万细胞索生长并到达原来支配的靶时，则再生成功（图46）。
图46 周围神经的溃变与再生
A 正常神经纤维；B 神经纤维离断处远端及近端的一部分髓鞘及轴突溃变；C 施万细胞增生，轴突生长；D 多余的轴突消失，神经纤维再生完成
因此，在周围神经受到损伤时，施万细胞和基膜对受损伤轴突的再生起重要的诱导作用。
2. 中枢神经纤维的再生 虽然中枢神经纤维同周围神经纤维一样具有再生能力，但再生过程比周围神经困难。因为这种神经纤维没有施万细胞，也无基膜包裹，而且受损伤的中枢神经微环境中存在有较多的抑制神经再生化学因子，如硫酸软骨素蛋白聚糖等。此外，损伤处星形胶质细胞增殖形成致密的胶质瘢痕，阻碍再生的轴突支芽穿越损伤区。所以，中枢神经纤维的损伤常导致脑或脊髓功能的永久性丧失。但是近年来的研究已寻找到一些能够促进中枢神经纤维再生的神经营养因子（neurotrophin, NT），如神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、神经营养素-3（neurotrophin-3，NT-3）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和睫状神经营养因子(ciliary neuronotrophic factor，CNTF)等，也有学者把周围神经、胚胎脑或脊髓组织、胚胎干细胞、神经干细胞、骨髓间充质干细胞或嗅鞘细胞等移植到脑或脊髓内，以期促进受损伤的脑或脊髓结构和功能的修复。
第二节 神经系统
神经系统主要由神经组织构成，分为中枢神经系统和周围神经系统两部分。前者包括脑和脊髓，后者由脑神经节和脑神经、脊神经节和脊神经、自主神经节和自主神经组成。在中枢神经系统，神经元胞体集中的结构称灰质（gray matter）；不含神经元胞体、含大量神经纤维的结构称白质（white matter）。由于大脑和小脑的灰质在表层，故又称皮质（cortex），白质位于皮质下面。在大、小脑的白质内有灰质的团块，称神经核。脊髓的灰质位于中央，被白质包围。在周围神经系统，神经元胞体主要集中在神经节。
神经系统的功能活动是通过无数神经元及其突起建立的神经网络实现的。神经系统直接或间接调控机体各系统、器官的活动，对体内、外各种刺激迅速做出适应性反应。
一、 大脑皮质
（一） 大脑皮质的神经元类型
大脑皮质中的神经元数量庞大，种类丰富，均为多极神经元。其中的高尔基Ⅰ型神经元包括大、中型锥体细胞（pyramidal cell）和梭形细胞，它们的轴突组成投射纤维，发向脑干或脊髓，或组成联合传出纤维发向同侧大脑皮质的其他部位和对侧大脑皮质，把该皮质区域形成的信息传递出去；高尔基Ⅱ型神经元主要包括大量颗粒细胞，以及水平细胞、星形细胞、篮状细胞、上行轴突细胞等，均属于中间神经元，有些是兴奋性的，有些是抑制性的，它们共同构成皮质内极其复杂的信息传递局部神经环路，主要接受来自神经系统其他部位传入的信息，并加以综合、贮存或传递给高尔基Ⅰ型神经元（图47）。
图47 大脑皮质神经元的形态和分布
1 分子层；2 外颗粒层；3 外锥体细胞层；4 内颗粒层；5 内锥体细胞层；6 多形细胞层
（二） 大脑皮质的分层
大脑皮质的神经元分层排列，除个别区域外，一般可分为6 层（图48，图49）。
图48 大脑皮质结构
A 镀银染色示神经元形态；B 尼氏染色示神经元胞体；C 髓鞘染色示神经纤维分布
图49 大脑皮质LM A 低倍B 高倍
Ⅰ 分子层；Ⅱ 外颗粒层；Ⅲ外锥体细胞层；Ⅳ内颗粒层；Ⅴ. 内锥体细胞层；Ⅵ 多形细胞层；↑锥体细胞
1. 分子层（molecular layer） 位于大脑皮质的最表面。神经元较少，主要是水平细胞和星形细胞。水平细胞的树突和轴突与皮质表面平行分布，并有许多与皮质表面平行的神经纤维。
2. 外颗粒层（external granular layer） 由许多颗粒细胞和少量小型锥体细胞构成。锥体细胞胞体尖端发出一条较粗的顶树突，伸向皮质表面，沿途发出许多小分支。胞体还向周围发出一些水平走向的树突，称基树突。轴突自胞体底部与顶树突相对应的位置发出（图50）。
图50 大脑锥体细胞（生物素标记、酶组织化学法）LM
颗粒细胞的轴突一般很短，与邻近的锥体细胞形成突触联系，少数较长的轴突上行到皮质表面，与锥体细胞顶树突或水平细胞相联系。
3. 外锥体细胞层（external pyramidal layer） 较厚，主要包括中、小型锥体细胞，以中型占多数。它们的顶树突伸至分子层，轴突组成联合传出纤维。
4. 内颗粒层（internal granular layer） 细胞密集，主要是颗粒细胞。
5. 内锥体细胞层（internal pyramidal layer） 主要由大、中型锥体细胞组成。此层锥体细胞的顶树突伸至分子层，轴突主要组成投射纤维。在中央前回运动区，此层有巨大锥体细胞，胞体高120μm，宽80μm，称贝兹细胞（Betz cell） （图51）。
图51 大脑锥体细胞（生物素标记、酶组织化学法）LM
6. 多形细胞层（polymorphic layer） 以梭形细胞为主，还有锥体细胞和上行轴突细胞。梭形细胞数量较少，其树突自胞体上下两端发出，分别上行到皮质表层和下行至皮质深层，轴突起自下端树突主干根部，进入白质组成投射纤维和联合传出纤维。
大脑皮质的6 层结构因不同脑区而存在差异，如中央前回（运动皮质）的第4 层不明显，而第5 层较发达；视皮质则第4 层特别发达，而第5 层的细胞较小。
大脑皮质的1～4 层主要接受传入的信息。从丘脑来的感觉传入纤维主要进入第4 层与颗粒细胞形成突触。起自同侧或对侧大脑半球的联合传出纤维，在进入皮质后即改称联合传入纤维，它们与第2、3 层的锥体细胞形成突触。大脑皮质的投射纤维主要起自第5 层的锥体细胞和第6 层的大梭形细胞。联合传出纤维则起自第3、5、6 层的锥体细胞和梭形细胞。皮质的第2、3、4 层的颗粒细胞等高尔基Ⅱ型神经元主要与各层细胞相互联系，构成局部神经环路，对各种信息进行分析、整合和贮存（图52）。通过此过程，产生高级神经活动，并经锥体细胞和梭形细胞传出，产生相应的反应。
图8-5 大脑皮质内局部神经元回路
a 感觉传入纤维；b 联合传入纤维；c 投射传出纤维；d 联合传出纤维；↑示传递神经信息的方向；1 分子层；2 外颗粒层；3 外锥体细胞层；4 内颗粒层；5 内锥体细胞层；6 多形细胞层
当大脑皮质受到体内、外环境因素变化的影响（如学习、运动等训练），其神经元的结构会发生相应的改变。同时，通过神经干细胞的增殖、分化，神经元的数量亦可发生变化。大脑皮质的这种适应性能力称为可塑性，在青少年时较明显，到老年时下降。
二、 小脑皮质
（一） 小脑皮质的结构
小脑皮质的神经元包括浦肯野细胞（Purkinje cell）、颗粒细胞、星形细胞、篮状细胞和高尔基细胞5 种，其中浦肯野细胞是唯一的传出神经元。小脑皮质由表及里呈现明显的3 层（图53～图55）。
图53 小脑皮质LM
1 分子层；2 浦肯野细胞层；3 颗粒层
图54 小脑浦肯野细胞（镀银染色）LM
图55 小脑皮质神经元及其与传入纤维的关系
1 分子层；2 浦肯野细胞层；3 颗粒层（虚线范围代表一个小脑小球）；↑示传递神经信息的方向
1. 分子层 较厚，含大量神经纤维，神经元则少而分散，主要有两种：一种是小而多突的星形细胞，胞体分布于浅层，轴突较短，与浦肯野细胞的树突形成突触；另一种是篮状细胞，胞体较大，分布于深层，其轴突较长，向下层延伸，末端呈网状包裹浦肯野细胞胞体，与之形成突触。
2. 浦肯野细胞层 由一层排列规则的浦肯野细胞胞体构成。浦肯野细胞是小脑皮质中最大的神经元，其胞体呈梨形，顶端发出2～3 条粗的主树突伸向分子层。主树突的分支繁密，如扁薄的扇形展开。树突上有许多树突棘。细长的轴突自胞体底部发出，离开皮质进入小脑白质，终止于其中的神经核。
3. 颗粒层 含有密集的颗粒细胞和一些高尔基细胞。颗粒细胞胞体很小，呈圆形，有4～5 个短树突，末端分支如爪状。轴突上行进入分子层后呈T 形分支，与小脑叶片长轴平行，故称平行纤维。大量平行纤维垂直穿过一排排浦肯野细胞的扇形树突，与其树突棘形成突触。一个浦肯野细胞的树突上可形成几十万个突触，所以每一个浦肯野细胞都处于很多颗粒细胞的影响之下。高尔基细胞胞体较大，树突分支较多，大部分伸入分子层与平行纤维接触，轴突在颗粒层内分支茂密，并与颗粒细胞的树突形成突触。
（二） 小脑皮质的纤维
小脑皮质的传入纤维有3 种：攀缘纤维、苔藓纤维和去甲肾上腺素能纤维。攀缘纤维主要起源于延髓的下橄榄核，纤维较细，进入皮质后攀附在浦肯野细胞的树突上形成突触，能直接引起浦肯野细胞兴奋，故为兴奋性纤维。苔藓纤维也是兴奋性纤维，主要起源于脊髓和脑干的神经核，纤维较粗，进入皮质后纤维末端呈苔藓状分支，分支终末膨大，与许多颗粒细胞的树突、高尔基细胞的轴突或近端树突形成复杂的突触群，形似小球，故称小脑小球（cerebellar glomerulus） （图56）。
图56 小脑皮质神经元及其与传入纤维的关系
1分子层；2 浦肯野细胞层；3 颗粒层（虚线范围代表一个小脑小球）；↑示传递神经信息的方向
一条苔藓纤维的分支可兴奋许多个颗粒细胞，通过颗粒细胞的平行纤维又可间接兴奋更多的浦肯野细胞。然而，苔藓纤维通过颗粒细胞平行纤维兴奋浦肯野细胞的同时，也可兴奋抑制性中间神经元（高尔基细胞、篮状细胞和星形细胞）。由于篮状细胞和星形细胞与浦肯野细胞有突触联系，它们兴奋后反过来抑制浦肯野细胞的活动。这样，由颗粒细胞平行纤维直接兴奋的浦肯野细胞处于兴奋状态，而其周围的浦肯野细胞则处于抑制状态。因此，通过上述抑制性中间神经元的作用，使许多不同来源的神经冲动进入小脑皮质后，引起许多区域的兴奋与抑制，这对小脑精确调节不同部位肌肉的肌紧张或协调随意运动都具有重要的意义。去甲肾上腺素能纤维（来自脑干的蓝斑核）对浦肯野细胞有抑制作用。浦肯野细胞发出的轴突组成小脑皮质唯一的传出纤维，终止于小脑白质内的神经核。
三、 脊髓
（一） 脊髓的结构
脊髓横切面中央有蝴蝶形的灰质，周围是白质（图57）。
图57 脊髓横切面LM A 低倍；B 高倍
1 前角；2 后角；3 白质；4 软膜与蛛网膜；5 硬膜；↑中央管
灰质分前角、后角和侧角（侧角主要见于胸腰段脊髓），其主要成分是多极神经元的胞体、树突、无髓神经纤维和神经胶质细胞。前角内多数是躯体运动神经元，大小不一。大的神经元称α 运动神经元，其胞体平均直径大于25μm，轴突较粗，分布到骨骼肌；小的神经元称γ 运动神经元，其胞体直径15～25μm，轴突较细，支配肌梭内的肌纤维。
这两种运动神经元释放的神经递质为乙酰胆碱。另有一种称闰绍细胞（Ranshaw cell）的小神经元，其短轴突与α 运动神经元的胞体形成突触，通过释放甘氨酸抑制α 运动神经元的活动。侧角内是内脏运动神经元，也属胆碱能神经元，其轴突组成交感神经系统的节前纤维终止于交感神经节，与节内神经元建立突触。
后角内的神经元类型较复杂，但它们主要接受感觉神经元轴突传入的神经冲动。后角内有些神经元（称束细胞）发出长轴突进入白质，形成各种神经纤维束，上行到脑干、小脑和丘脑。脊髓灰质内还有许多中间神经元，它们的轴突长短不一，短的轴突只与同节段的束细胞和运动神经元联系，长的轴突可在白质内上下穿行，到相邻或较远的脊髓节段，终止于同侧或对侧的神经元，但都不离开脊髓。
（二） 脊髓的功能
脊髓主要的功能是传导上、下行神经冲动和进行反射活动。
四、 神经节
神经节可分脊神经节、脑神经节和自主神经节3种。神经节中的神经元常称为节细胞。
1. 脊神经节 是脊髓两侧的脊神经背根上的膨大结构，属感觉神经节，内含许多假单极神经元（感觉神经元）胞体群和平行排列的神经纤维束。
神经元胞体多呈圆形，大小不等，核圆形，位于胞体中央，核仁明显，细胞质内的尼氏体细小而分散。
从胞体发出一个突起，其根部在胞体附近盘曲，然后呈T 形分支，一支（中枢突）进入脊髓，另一支（周围突）经脊神经分布到其他器官，其终末形成感觉神经末梢。神经元胞体及其附近盘曲的胞突外面有一层卫星细胞包裹，在T 形分支处改由施万细胞包裹。脊神经节内的神经纤维大部分是有髓神经纤维（图58）。
图58 脊神经节LM
* 节细胞胞体；↑卫星细胞
2. 脑神经节 位于某些脑神经干上，其结构与脊神经节相似。
3. 自主神经节 包括交感和副交感神经节。交感神经节位于脊柱两旁及前方，副交感神经节则
位于器官附近或器官内。节细胞主要是自主神经系统的节后神经元，属多极运动神经元。细胞核常偏位于细胞的一侧，部分细胞有双核，细胞质内尼氏体呈细颗粒状，均匀分布。卫星细胞数量较少，包绕节细胞胞体及其突起。节内的神经纤维有节前纤维和节后纤维，节细胞的轴突是无髓神经纤维（节后纤维）。节前纤维与节细胞的树突和胞体建立突触，节后纤维离开神经节，其末梢即内脏运动神经末梢，支配平滑肌、心肌和腺的活动。交感神经节内大部分为去甲肾上腺素能神经元，少数为胆碱能神经元。副交感神经节的神经元一般属胆碱能神经元。
五、 脑脊膜和血- 脑屏障
1. 脑脊膜 脑脊膜是包裹在脑和脊髓表面的结缔组织膜，由外向内分硬膜（dura mater）、蛛网膜（arachnoid）和软膜（pia mater）3 层，具有保护与支持脑和脊髓的作用（图59）。
图59 大脑冠状切面模式图（示脑膜和血管）
硬膜是厚而坚韧的致密结缔组织，其内表面覆盖一层间皮。硬膜与蛛网膜之间的狭窄腔隙，称为硬膜下隙，内含少量液体。蛛网膜由薄层纤细的结缔组织构成，它与软膜之间有一宽阔的腔隙，称为蛛网膜下隙，内含脑脊液。蛛网膜的结缔组织纤维形成许多小梁与软膜相连，小梁在蛛网膜下隙内分支形成蛛网状结构。
软膜是薄层的结缔组织，紧贴于脑和脊髓表面。在软膜外表面，蛛网膜内、外表面以及小梁表面都被覆间皮。软膜富含血管，供应脑和脊髓。血管进入处，软膜和蛛网膜也随之进入脑内，但软膜并不紧贴血管，二者间的空隙称血管周隙，与蛛网膜下隙相通，内含脑脊液。当血管分支形成毛细血管时，软膜和血管周隙都消失，毛细血管则由星形胶质细胞突起包裹。
2. 血- 脑屏障（blood-brain barrier） 中枢神经系统的毛细血管与其他器官的毛细血管不同，能限制多种物质进入神经组织。例如，将台盼蓝染料注射进动物血液后，很多器官被染为蓝色，而脑和脊髓却不着色，这是因为在血液与神经组织之间存在血- 脑屏障。血- 脑屏障由毛细血管内皮细胞、基膜和神经胶质膜构成（图60，图61）。
图60 血- 脑屏障超微结构模式图
图61 血- 脑屏障电镜图
1 内皮细胞；2 周细胞；3 星形胶质细胞脚板
脑和脊髓的毛细血管属连续型，其内皮细胞之间以紧密连接封闭。研究表明，内皮细胞是血- 脑屏障的主要结构，可阻止血液中某些物质进入神经组织，但能选择性地让营养物质和代谢产物顺利通过，以维持组织内环境的相对稳定。
六、 脉络丛和脑脊液
脉络丛（choroid plexus）是由第3、4 脑室顶和部分侧脑室壁的软膜与室管膜直接相贴，突入脑室而形成的皱襞状结构，室管膜则成为有分泌功能的脉络丛上皮（图62）。脉络丛上皮由一层矮柱状或立方形室管膜细胞组成，细胞质含较多线粒体，相邻细胞顶部之间有连接复合体。上皮外方的结缔组织含丰富的有孔毛细血管和巨噬细胞。
图62 脉络丛
脉络丛上皮细胞不断分泌无色透明的脑脊液（cerebrospinal fluid），充满脑室、脊髓中央管、蛛网膜下隙和血管周隙，脑脊液有营养和保护脑与脊髓的作用。脑脊液最后被蛛网膜粒（蛛网膜突入颅静脉窦内的绒毛状突起）吸收进入血液（图63），从而形成脑脊液循环。
图63 大脑冠状切面模式图（示脑膜和血管）
第二部分 病理学：神经系统疾病
神经系统在解剖和生理上的特殊性使其在病理学上具有与其他器官不同的特点：
①病变定位与功能障碍之间关系密切，如一侧大脑基底节的病变可引起对侧肢体偏瘫。
②同种病变发生在不同部位，可出现不同的临床表现和后果，如额叶前皮质区的小梗死灶可无任何症状，但若发生在延髓就可导致严重的后果，甚至致命。
③不同性质的病变可导致相同的后果，如颅内出血、炎症及肿瘤均可引起颅内压增高。
④除一些共性的病变外，常见一些颅外器官所不具有的特殊病变表现，如神经元变性坏死、髓鞘脱失、胶质细胞增生和肥大等。
⑤免疫学特点在于脑实质内无固有的淋巴组织和淋巴管，免疫活性细胞主要来自血液循环。
⑥某些解剖生理特征具有双重影响，如颅骨虽起保护作用，却也是引发颅内高压的重要条件。由血脑屏障和血管周围间隙构成的天然防线，在一定程度上限制了炎症反应向脑实质扩展，但也影响某些药物进入脑内发挥作用。
⑦颅外器官的恶性肿瘤常可发生脑转移，但颅内原发性恶性肿瘤则极少转移至颅外。
第一章 神经系统疾病的基本病变
一、神经元及其神经纤维的基本病变
神经元（neuron）是中枢神经系统的基本结构和功能单位，是机体中结构和功能最复杂、最特殊的细胞之一，对缺血缺氧、感染和中毒等极为敏感。
（一） 神经元的基本病变
1. 神经元急性坏死
神经元急性坏死又称红色神经元（red neuron），为急性缺血缺氧、感染和中毒等引起的神经元的凝固性坏死。形态学表现为神经元核固缩，胞体缩小变形，胞质尼氏小体（Nissl body）消失。HE 染色胞质呈深红色，因此称红色神经元（图64），继而出现细胞核溶解消失，残留细胞的轮廓或痕迹称为鬼影细胞（ghost cell）。由缺血引起的红色神经元最常见于大脑皮质的锥体细胞和小脑浦肯野细胞。
图64 红色神经元
神经元胞体缩小，呈深伊红色，核固缩
2. 单纯性神经元萎缩（simple neuronal atrophy） 单纯性神经元萎缩是神经元慢性渐进性变性直至死亡的过程，多见于缓慢进展，病程较长的变性疾病，如多系统萎缩、肌萎缩性侧索硬化。
特征性表现为神经元胞体及胞核固缩、消失，无明显的尼氏小体溶解，一般不伴炎症反应。病变早期很难察觉此类神经元的丢失，晚期局部伴明显胶质细胞增生，可提示该处曾经有神经元的存在。
3. 中央性尼氏小体溶解（central chromatolysis） 中央性尼氏小体溶解常由病毒感染、缺氧、维生素B 缺乏及轴突损伤等引起。表现为神经元肿胀变圆，核偏位，核仁增大，胞质中央尼氏小体崩解，进而溶解消失，或仅在细胞周边区有少量残留，胞质呈苍白均质状（图65）。早期病变可逆，但若病因长期存在，可致神经元死亡。
图65 中央性尼氏小体溶解（尼氏染色）
A 正常神经元呈多边形，核居中，胞质内见尼氏小体呈灰蓝色斑块状；
B 中央性尼氏小体溶解，核边置，核仁明显，胞体中央尼氏小体消失，呈透亮区域。核膜下仍可见尼氏小体
4. 包涵体形成 神经元胞质或胞核内包涵体可见于某些病毒感染和变性疾病，其形态、大小和着色不同，分布部位也有一定规律。如帕金森病患者黑质神经元胞质中的路易小体（Lewy 小体）（ 图66）；患狂犬病时海马和脑皮质锥体细胞胞质中的内氏小体（Negri 小体）（ 图 67），该小体具有诊断价值；巨细胞病毒感染时包涵体可同时出现在核内和胞质内。此外，神经元胞质中出现脂褐素多见于老年人，和全身其他组织一样，脂褐素源于溶酶体的残体。
图66 Lewy 小体
黑质神经元胞质内见圆形均质的弱嗜酸性包涵体，周围可见空晕
图67 Negri 小体
狂犬病患者神经细胞胞质内嗜酸性Negri 小体
5. 神经原纤维变性（neurofibrillary degeneration） 用镀银染色法在阿尔茨海默病等的皮质
神经元细胞质中可显示神经原纤维变粗，并在胞核周围凝结卷曲呈缠结状，又称神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles）（ 图 68）。这是神经元趋向死亡的一种标志，除变性的原纤维外，细胞其余部分最终消失，残留变性的原纤维常聚集成团，引起胶质细胞反应，形成神经突起斑。
图68 神经原纤维缠结
脑皮质锥体细胞神经原纤维缠结呈团块状（Bielschowsky银染色）
（二） 神经纤维的基本病变
1. 轴突损伤和轴突反应 轴突损伤后，在神经元出现中央性尼氏小体溶解的同时，轴突出现肿胀和轴突运输障碍。HE 切片中，轴突肿胀呈红染球状，称轴突小球（axonal spheroids）。
轴突反应又称沃勒变性（Wallerian degeneration），是中枢或周围神经轴索被离断后，轴突出现的一系列变化，整个过程包括三个阶段：①轴索断裂崩解，被吞噬消化；②髓鞘崩解脱失，游离出脂滴；③吞噬细胞增生，吞噬崩解产物。
2. 脱髓鞘（demyelination） 施万细胞变性或髓鞘损伤导致髓鞘板层分离、肿胀、断裂，并崩解成脂滴，进而完全脱失称脱髓鞘，此时轴索相对保留。
随着病情的发展，轴索可出现继发性损伤。中枢神经系统具有有限的髓鞘再生能力。
二、 神经胶质细胞的基本病变
神经胶质细胞（neuroglial cell）包括星形胶质细胞（astrocyte）、少突胶质细胞（oligodendrocyte）和室管膜细胞（ependymal cell），总数是神经元的5 倍。
（一） 星形胶质细胞的基本病变
星形胶质细胞具有广泛的功能，任何损伤均可引起星形胶质细胞的反应，其基本病变有肿胀、反应性胶质增生、淀粉样小体形成等。
1. 肿胀 是缺氧、中毒、低血糖以及海绵状脑病等引起神经系统受损后，最早出现的形态变化。星形胶质细胞核明显增大，染色质疏松淡染。如损伤因子持续存在，肿胀的星形胶质细胞核可逐渐皱缩、死亡。
2. 反应性胶质增生（reactive astrogliosis） 反应性胶质增生是神经系统受到损伤后的修复反应。表现为星形胶质细胞增生和肥大，形成大量胶质纤维，最后成为胶质瘢痕。与纤维瘢痕不同，胶质瘢痕没有胶原纤维，故机械强度较弱。缺氧、感染、中毒及低血糖均能引起星形胶质细胞增生。
3. 淀粉样小体（corpora amylacea） 老年人的星形胶质细胞突起聚集，形成在HE 染色中呈圆形、向心性层状排列的嗜碱性小体，称为淀粉样小体。多见于星形胶质细胞突起丰富区域，如软脑膜下、室管膜下和血管周围。
4. 罗森塔尔纤维（Rosenthal fiber） Rosenthal 纤维是在星形胶质细胞胞质和突起中形成的一种均质性、毛玻璃样嗜酸性小体，呈圆形、卵圆形、长条形和棒状，磷钨酸苏木素（PTAH）染色呈红色至紫红色。常见于一些缓慢生长的肿瘤（如毛细胞型星形胶质细胞瘤）和慢性非肿瘤性疾病（如多发性硬化）中胶质纤维增生区。
（二） 少突胶质细胞的基本病变
卫星现象（satellitosis） 在灰质中1～2 个少突胶质细胞常分布于单个神经元周围。如果一个神经元由5 个或以上少突胶质细胞围绕，称为卫星现象（图69），此现象与神经元损害的程度和时间无明确的关系，意义不明，可能和神经营养有关。
图69 卫星现象
退变的神经元周围见多个少突胶质细胞围绕
（三） 小胶质细胞的基本病变
小胶质细胞（microglia）并不是真正的胶质细胞，它实属单核巨噬细胞系统，各种损伤均可导致其快速活化。常见的病变如下。
1. 噬神经细胞现象（neuronophagia） 是指坏死的神经元被增生的小胶质细胞或血源性巨噬细胞吞噬（图70），是小胶质细胞对坏死神经元的一种反应。
图70 噬神经细胞现象
退变的神经元胞质内见小胶质细胞侵入
2. 小胶质细胞结节（microglial nodule） 中枢神经系统感染，尤其是病毒性脑炎时，小胶质细胞常呈弥漫性或局灶性增生，后者聚集成团，形成小胶质细胞结节（图71）。
图71 小胶质细胞结节
小胶质细胞局灶性增生，形成胶质结节
3. 格子细胞（gitter cell） 小胶质细胞或巨噬细胞吞噬神经组织崩解产物后，胞体增大，胞质中出现大量脂质小滴，HE 染色呈空泡状，称为格子细胞或泡沫细胞，苏丹Ⅲ染色呈阳性反应。
（四） 室管膜细胞的基本病变
各种致病因素均可引起局部室管膜细胞丢失，由室管膜下的星形胶质细胞增生，充填缺损，形成众多向脑室面突起的细小颗粒，称为颗粒性室管膜炎（granular ependymitis）。病毒感染可引起广泛室管膜损伤。
第二节 中枢神经系统疾病常见并发症
中枢神经系统疾病最常见且重要的并发症为颅内压增高、脑水肿和脑积水。三者常合并发生，互为因果，后果严重，可导致死亡。
一、 颅内压增高和脑疝形成
（一） 颅内压增高
侧卧位时脑脊液压持续超过2kPa（正常为0.6～1.8kPa）时，即为颅内压增高，主要原因是颅内占位性病变和脑脊液循环障碍所致的脑积水。常见的占位性病变为脑出血和颅内血肿形成、脑梗死、肿瘤和炎症等，其后果与病变的大小及其增大的速度有关。有时将其分为弥漫性颅内压增高和局限性颅内压增高。颅内压增高失代偿后可进一步发展为血管运动麻痹，甚至死亡。
（二） 脑疝形成
颅内压增高可引起脑移位和脑室变形，使部分脑组织嵌入颅脑内的分隔（如大脑镰、小脑幕）和颅骨孔道（如枕骨大孔等）导致脑疝形成（herniation）。常见的脑疝有三种类型（图72）。
图72 脑疝
1扣带回疝；2小脑幕裂孔疝；3小脑扁桃体疝；4占位病变
1. 扣带回疝 又称大脑镰下疝，一侧大脑半球特别是额、顶、颞叶的占位性病变引起中线向对侧移位，同侧脑扣带回从大脑镰的游离缘向对侧膨出，而形成扣带回疝，受压脑组织可发生出血、坏死。
2. 小脑幕裂孔疝 又称颞叶钩回疝。小脑幕以上的脑肿瘤、血肿或梗死等病变引起脑组织肿大，致颞叶的海马钩回经小脑幕裂孔向下膨出，形成小脑幕裂孔疝，导致视神经受压、脑组织坏死，甚至昏迷和死亡等后果。
3. 小脑扁桃体疝 主要原因是颅内高压或颅后窝占位性病变可将小脑和延髓推向枕骨大孔，并使它们向下移位。疝入枕骨大孔的小脑扁桃体和延髓，呈圆锥形，其腹侧出现枕骨大孔压迹，故又称枕骨大孔疝。由于延髓受压，生命中枢及网状结构受损，严重时可致呼吸、循环衰竭而猝死。颅内压增高时，若腰椎穿刺放出脑脊液过多、过快，可诱发或加重小脑扁桃体疝。
二、 脑水肿
脑水肿（brain edema）是指脑组织内液体过多贮积而引起脑体积增大的一种病理状态，也是颅内压增高的重要原因之一。缺氧、创伤、梗死、炎症、肿瘤和中毒等病理过程均可伴发脑水肿。
脑组织易发生水肿与其解剖生理特点有关：
①血脑屏障的存在限制了血浆蛋白通过脑毛细血管的渗透性运动；
②脑组织无淋巴管以运走过多的液体。
常见的脑水肿类型
1. 血管源性脑水肿（vasogenic brain edema） 此型最常见，多为脑肿瘤、出血、外伤或炎症等引起血管壁通透性增加的结果。
2. 细胞毒性脑水肿（cytotoxic brain edema） 多由缺血缺氧、中毒引起细胞损伤，Na+-K+-ATP 酶失活，细胞内水、钠潴留所致。
在许多疾病过程中，两种类型的脑水肿常合并存在，在缺血性脑病时更为显著。
肉眼观，脑体积和重量增加，脑回宽而扁平，沟浅而窄，白质水肿明显，脑室缩小，严重的脑水肿常伴有脑疝形成。
光镜下，血管源性脑水肿时，脑组织疏松，细胞和血管周围间隙变大，有大量液体积聚。细胞毒性脑水肿时，神经元、神经胶质细胞及血管内皮细胞的体积增大，胞质淡染，而细胞外和血管周间隙扩大不明显。
三、 脑积水
脑室系统内脑脊液含量异常增多伴脑室持续性扩张状态称为脑积水（hydrocephalus）。
主要原因有：
①脑脊液循环通路阻塞：如脑囊虫病、肿瘤、先天性畸形、炎症、外伤、蛛网膜下腔出血等。脑室内通路阻塞引起的脑积水称阻塞性脑积水或非交通性脑积水。
②脑脊液产生过多或吸收障碍：常见于脉络丛乳头状瘤（分泌过多脑脊液）、慢性蛛网膜炎（蛛网膜颗粒或绒毛吸收脑脊液障碍）等，此类脑积水称为非阻塞性脑积水或交通性脑积水。
脑积水的病理变化依其部位和程度不同而有所差异。
轻度脑积水时，脑室呈轻度扩张，脑组织轻度萎缩。严重脑积水时，脑室高度扩张，脑组织受压萎缩、变薄，神经组织大部分萎缩而消失（图73）。
图73 脑积水
脑室高度扩张，脑组织受压，变薄，脑实质萎缩消失。
第三节 中枢神经系统感染性疾病
中枢神经系统的感染可由细菌、病毒、立克次体、螺旋体、真菌和寄生虫等引起，表现为脑膜炎、脑脓肿和脑膜脑炎等。人类免疫缺陷病毒还可导致机会性感染（弓形体病、巨细胞病毒感染），或引起中枢神经系统淋巴瘤。病原体可通过下列途径侵入：
①血源性感染：如脓毒败血症的感染性栓子等；
②局部扩散：如颅骨开放性骨折、乳突炎、中耳炎、鼻窦炎等；
③直接感染：如创伤或医源性（腰椎穿刺）感染；
④经神经感染：如狂犬病病毒可沿周围神经，单纯疱疹病毒可沿嗅神经、三叉神经侵入中枢神经系统。
一、 细菌性疾病
常见的颅内细菌性感染为脑膜炎和脑脓肿。
（一） 脑膜炎（meningitis）
脑膜炎包括硬脑膜炎（pachymeningitis）和软脑膜炎（leptomeningitis），以后者常见，包括软脑膜、蛛网膜和脑脊液的感染。严重及病程较长者可累及脑实质而引起脑膜脑炎。
脑膜炎一般分为三种基本类型：化脓性脑膜炎（多由细菌引起）、淋巴细胞性脑膜炎（多为病毒所致）和慢性脑膜炎（可由结核分枝杆菌、梅毒螺旋体、布鲁菌及真菌引起）。本节以流行性脑脊髓膜炎为例叙述急性化脓性脑膜炎。
流行性脑脊髓膜炎（epidemic cerebrospinal meningitis）是由脑膜炎双球菌感染引起的脑脊髓膜的急性化脓性炎症。多为散发性，在冬春季可引起流行，因此称为流行性脑脊髓膜炎（简称流脑）。患者多为儿童和青少年。临床上可出现发热、头痛、呕吐、皮肤瘀点（斑）和脑膜刺激征，严重者可出现中毒性休克。
1. 病因和发病机制 脑膜炎双球菌具有荚膜，能抵抗体内白细胞的吞噬作用。患者或带菌者鼻咽部分泌物中的细菌通过咳嗽、喷嚏等借飞沫传播，经呼吸道侵入人体，但大多数不发病，或仅有局部轻度卡他性炎，成为带菌者。当机体免疫能力低下或菌量多、毒力强时，细菌在局部大量繁殖，产生内毒素，引起短期菌血症或败血症。2%～3% 机体抵抗力低下患者，病菌到达脑（脊）膜，定位于软脑膜，引起化脓性脑膜炎。化脓菌可在蛛网膜下腔的脑脊液中迅速繁殖、播散，因此脑膜炎症一般呈弥漫分布。
2. 病理变化 根据病情进展，一般可分为以下三期。
（1） 上呼吸道感染期：细菌在鼻咽部黏膜繁殖，经2～4 天潜伏期后，出现上呼吸道感染症状。主要病理变化为黏膜充血、水肿，少量中性粒细胞浸润和分泌物增多。1～2 天后，部分患者进入败血症期。
（2） 败血症期：大部分患者的皮肤、黏膜出现瘀点（斑），为细菌栓塞在小血管和内毒素对血管壁损害所致的出血灶，该处刮片也常可找见细菌。此期血培养可阳性。因内毒素的作用，患者可有高热、头痛、呕吐及外周血中性粒细胞增高等表现。
（3） 脑膜炎症期：此期的特征性病变是脑脊髓膜的化脓性炎症。肉眼观，脑脊膜血管高度扩张充血。病变严重的区域，蛛网膜下腔充满灰黄色脓性渗出物，覆盖于脑沟、脑回，以致结构模糊不清（图74），边缘病变较轻的区域可见脓性渗出物沿血管分布。
图74 流行性脑脊髓膜炎（大体）
蛛网膜下腔见多量脓液积聚。脓性渗出物见于脚间池（A）和大脑凸面（B）
脓性渗出物可累及大脑凸面矢状窦附近或脑底部视交叉及邻近各池（如交叉池、脚间池）。由于炎性渗出物的阻塞，脑脊液循环发生障碍，可引起不同程度的脑室扩张。镜下，蛛网膜血管高度扩张充血，蛛网膜下腔增宽，其中见大量中性粒细胞、浆液及纤维蛋白渗出和少量淋巴细胞、单核细胞浸润（图75）。
图75 流行性脑脊髓膜炎（光镜）
脑实质表面软脑膜血管扩张、充血，蛛网膜下腔内见大量中性粒细胞浸润
用革兰染色，在细胞内外均可找见致病菌。脑实质一般不受累，邻近的脑皮质可有轻度水肿。严重病例可累及邻近脑膜的脑实质，使神经元变性，称脑膜脑炎。病变严重者可引发脉管炎和血栓形成，导致脑实质缺血和梗死。
3. 临床病理联系
（1） 脑膜刺激征：表现为颈项强直和克尼格征（Kernig sign）阳性。颈项强直是由于炎症累及脊髓神经根周围的蛛网膜、软脑膜和软脊膜，神经根在通过椎间孔处受压，当颈部或背部肌肉运动时，牵引受压的神经根而产生疼痛。这是颈部肌肉发生的一种保护性痉挛状态。在婴幼儿，其腰背部肌肉发生保护性痉挛，可形成角弓反张的体征。克尼格征阳性是因腰骶节段脊神经后根受到炎症波及而受压，当屈髋伸膝试验时，坐骨神经受到牵引而发生疼痛。
（2） 颅内压增高症状：表现为剧烈的头痛、喷射性呕吐、视盘水肿、小儿前囟饱满等症状和体征。这是由脑膜血管充血，蛛网膜下腔脓性渗出物积聚，蛛网膜颗粒因脓性渗出物的阻塞而致脑脊液吸收障碍等原因所致，如伴有脑水肿则颅内压增高更显著。
（3） 脑脊液改变：表现为压力增高，混浊或呈脓性，细胞数及蛋白含量增多，糖量减少，涂片及培养均可找到脑膜炎双球菌。
4. 结局和并发症 由于及时治疗及抗生素广泛应用，大多数患者可痊愈。目前病死率已降至5% 以下。只有极少数患者可并发以下后遗症：①脑积水：由脑膜粘连，脑脊液循环障碍所致；②脑神经受损麻痹：如耳聋、视力障碍、面神经麻痹等；③颅底部动脉炎致阻塞性病变，引起相应部位脑梗死。
少数病例（主要是儿童）起病急骤，病情危重，称为暴发型流行性脑脊髓膜炎。
根据临床病理特点，又可分为以下两型。
（1） 暴发型脑膜炎双球菌败血症：主要表现为败血症性休克，脑膜的炎症病变较轻。短期内即出现皮肤和黏膜的广泛性出血点和瘀斑及周围循环衰竭等严重临床表现。过去认为是严重感染致双侧肾上腺广泛出血以及急性肾上腺功能衰竭所致，并将这种综合表现称为沃- 弗综合征（Waterhouse-Friderichsen syndrome）。现认为是大量内毒素释放入血引起中毒性休克及弥散性血管内凝血，两者相互影响，引起病情进一步恶化的结果。
（2） 暴发型脑膜脑炎：脑膜炎波及软脑膜下的脑组织，在内毒素的作用下，脑微循环障碍、血管壁通透性增高，引起脑组织淤血和大量浆液渗出，进而发生严重脑水肿，颅内压急骤升高。临床表现为突发高热、剧烈头痛、频繁呕吐，常伴惊厥、昏迷或脑疝形成，可危及生命。
（二） 脑脓肿（brain abscess）
脑脓肿的致病菌多为葡萄球菌、链球菌等需氧菌。近年来厌氧菌属无芽胞革兰氏阴性菌、类杆菌等致病菌也常见。脑脓肿的发病部位和数目与感染途径有关。血源性感染者常为多发性，可分布于大脑各部。由局部感染灶直接蔓延所致者常为单个，其中耳源性（化脓性中耳炎、乳突炎）脑脓肿多见于颞叶或小脑；鼻窦（额窦）炎引起的脑脓肿多见于额叶。
脑脓肿的病理变化与颅外器官的脓肿相似。急性脓肿发展快，境界不清，可向周围扩展，甚至破入蛛网膜下腔或脑室，引起脑室积脓，可迅速致死。慢性脓肿边缘可形成炎性肉芽组织和纤维包膜，境界清楚（图76）。脑脓肿周围组织水肿明显，伴有星形胶质细胞增生。
图76 脑脓肿
脓肿位于一侧大脑半球，脓腔内充满脓液，边界清楚
二、 病毒性疾病
引起中枢神经系统病毒性疾病的病毒种类繁多，如疱疹病毒（DNA 病毒，包括单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、EB 病毒、巨细胞病毒等）、虫媒病毒（RNA 病毒，包括乙型脑炎病毒、森林脑炎病毒等）、肠源性病毒（小型RNA 病毒，如脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒等）、狂犬病病毒以及人类免疫缺陷病毒（HIV）等。
乙型脑炎病毒引起的流行性乙型脑炎（epidemic encephalitis B）
流行性乙型脑炎是一种由乙型脑炎病毒感引起的急性传染病。本病首先发生于日本，且
在夏秋之交流行，又称日本夏季脑炎。因与冬季发生的甲型昏睡型脑炎不同，故又称为乙型脑炎。本病起病急，病情重，死亡率高。临床表现为高热、嗜睡、抽搐、昏迷等。儿童发病率明显高于成人，尤以10 岁以下儿童为多，占流行性乙型脑炎的50～70%。
（一） 病因和发病机制
本病的病原体是嗜神经性乙型脑炎病毒，为有膜RNA 病毒。传染源为流行性乙型脑炎患者和中间宿主家畜、家禽。其传播媒介为库蚊、伊蚊和按蚊，在我国主要为三节吻库蚊。带病毒的蚊子叮人吸血时，病毒可侵入人体，先在血管内皮细胞及全身单核巨噬细胞系统中繁殖，然后入血引起短暂病毒血症。病毒能否进入中枢神经系统，取决于机体免疫反应和血脑屏障功能状态。凡机体免疫力强，血脑屏障功能正常者，病毒不能进入脑组织致病，成为隐性感染，多见于成人。在免疫功能低下，血脑屏障不健全者，病毒可侵入中枢神经系统而致病。由于受感染的神经细胞表面有膜抗原存在，机体可产生相应的抗体并与其结合，同时激活补体，通过体液免疫或细胞免疫反应引起神经细胞损伤，这是本病发病的基础。
（二） 病理变化
本病的病变广泛累及脑脊髓实质，引起神经细胞变性、坏死，胶质细胞增生和血管周围炎症细胞浸润，属变质性炎。病变以大脑皮质、基底核和视丘最为严重；小脑皮质、丘脑和脑桥次之；脊髓病变最轻，常仅限于颈段脊髓。
肉眼观，软脑膜充血、水肿，脑回变宽，脑沟窄而浅。切面脑组织充血水肿，严重者脑实质有散在点状出血，可见粟粒或针尖大的半透明软 化灶，其境界清楚，弥散分布或聚集成群，一般以顶叶及丘脑等处最为明显。
镜下，通常综合出现以下几种基本病变。
1. 血管改变和炎症反应 脑实质血管高度扩张充血，有时可见小灶性出血；脑组织水肿，血管周围间隙增宽。浸润的炎症细胞以淋巴细胞、单核细胞和浆细胞为主，仅在早期有为数不多的中性粒细胞。炎症细胞浸润多以变性坏死的神经元为中心，或围绕血管周围间隙形成淋巴细胞套（图77）。
图77 流行性乙型脑炎淋巴细胞套
以淋巴细胞为主的渗出环绕脑组织血管周围呈袖套状外观
2. 神经细胞变性坏死 病毒在神经细胞内
增殖，破坏其代谢、功能和结构，引起神经细胞肿胀，尼氏小体消失，胞质内出现空泡，核偏位等。重者神经细胞可发生核固缩、溶解。可见卫星现象（见图78）和噬神经细胞现象（图79）。
图78 卫星现象
退变的神经元周围见多个少突胶质细胞围绕
图79 流行性乙型脑炎嗜神经细胞现象和小胶质细胞结节
左上角箭头（▼）示噬神经细胞现象，右下角箭头（→）示小胶质细胞结节
3. 软化灶形成 病变严重时，可发生灶性神经组织的液化性坏死，形成质地疏松、染色较淡的镂空筛网状病灶，称为筛状软化灶（图80），对本病的诊断具有一定的特征性意义。软化灶可被吸收，由增生的胶质细胞所取代而形成胶质瘢痕。
图80 筛状软化灶
脑组织内见淡染的类圆形境界清楚的镂空筛网状病灶，病灶内为液化性坏死的神经组织碎屑和吞噬细胞
4. 胶质细胞增生 主要是小胶质细胞呈弥漫性或局灶性增生，后者多位于坏死的神经细胞附近
或小血管旁，形成小胶质细胞结节（见图81、图82）。
图81 小胶质细胞结节
小胶质细胞局灶性增生，形成胶质结节
图82 流行性乙型脑炎嗜神经细胞现象和小胶质细胞结节
左上角箭头（▼）示噬神经细胞现象，右下角箭头（→）示小胶质细胞结节
（三） 临床病理联系
本病早期有高热、全身不适等病毒血症的表现。由于神经细胞广泛受累和脑实质的炎性损害，患者出现嗜睡、昏迷。脑神经核团受损严重时，可出现肌张力增强，腱反射亢进，抽搐、痉挛等上运动神经元损害的表现。脑桥和延髓的运动神经细胞受损严重时，出现吞咽困难，甚至发生呼吸、循环衰竭。
由于脑实质血管高度扩张充血，血管壁通透性增加而发生脑水肿，颅内压增高，患者出现头痛、呕吐。严重的颅内压增高可引起脑疝，常见的有小脑扁桃体疝和小脑幕裂孔疝。小脑扁桃体疝可致延髓呼吸中枢和心血管中枢受挤压，引起呼吸、循环衰竭而致死。由于脑膜有轻度的炎症反应，临床上也有脑膜刺激征。
多数患者经治疗后痊愈。少数病例因脑组织病变较重而恢复较慢，甚至不能恢复而留有痴呆、语言障碍、肢体瘫痪等后遗症。病变严重者，有时可因呼吸、循环衰竭或并发小叶性肺炎而死亡。
三、 海绵状脑病
海绵状脑病（spongiform encephalopathy）是一组以前被划归为慢病毒感染的疾病，以中枢神经系统慢性海绵状退行性变为特征。包括克- 雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）、库鲁病（Kuru disease）、致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）、Gerstmann-Straüssler-Scheinker 综合征（GSS），以及动物的疯牛病、羊瘙痒病等。
（一） 病因和发病机制
该病的致病因子是一种糖脂蛋白，称朊蛋白（prion protein，PrP），因此该病又称为朊蛋白病。正常的PrP（PrPc）是神经元的跨膜蛋白，为α- 螺旋结构，可被完全降解。病理状态下，PrP 构型由α- 螺旋转变为β- 折叠，形成异常的PrP（PrPsc），不能被降解，并具有传染性。PrPsc 可在神经系统中沉积并导致神经系统病变，故目前将朊蛋白病归类为一种蛋白质构型病。人类PrP 的控制基因位于第20 号染色体，称为PRNP 基因，具有一个开放的读码框架和一个外显子，对来自任何种系的具转染力的PrPsc高度敏感。由PrP 基因突变引起的散发病例和摄入含有PrPsc 的感染病例（如疯牛病）可同时存在。
（二） 病理变化及临床表现
本病主要累及大脑皮质和深部灰质（尾状核和壳核），病变呈灶性分布。]肉眼观为大脑萎缩。
光镜下，神经元胞质内及神经毡（由神经元和胶质细胞的突起构成的网状结构）出现大量的空泡，呈海绵状外观（图83），伴有不同程度的神经元缺失和反应性胶质增生，但无炎症反应。PrPsc 常沉积于神经突触，可用免疫组织化学技术检测。PrPsc 在细胞间质中大量沉积形成库鲁斑（Kuru plaque），刚果红和PAS 染色呈阳性反应，多见于GSS 小脑和变异性CJD 的大脑皮质。
图83 克- 雅病
大脑皮质呈现海绵状疏松外观
约85% 的CJD 为散发病例，多累及70 岁以上的老人，但由PRNP 突变所致的家族性CJD 可累及年轻人。临床表现多样，多以人格改变起病，患者表现为快速进行性痴呆，常伴有步态异常和肌阵挛。患者多在起病后7 个月内死亡。
第四节 神经系统变性疾病
神经系统变性疾病是一组原因不明的以神经元原发性变性为主要病变的中枢神经系统疾病。其共同病变特点为选择性地累及某1～2 个功能系统的神经元，引起受累部位神经元萎缩、死亡和星形胶质细胞增生，从而产生受累部位特定的临床表现。
常见的变性疾病有：
①累及大脑皮质的阿尔茨海默病和皮克病（Pick 病），主要表现为痴呆；
②累及基底节和脑干的亨廷顿舞蹈症、帕金森病，导致进行性核上性麻痹和多系统萎缩，主要表现为运动障碍；
③累及小脑和脊髓的弗里德赖希共济失调（Friedreich 共济失调）和共济失调毛细血管扩张症，主要表现为共济失调；
④累及运动神经元的肌萎缩性脊髓侧索硬化及脊髓性肌萎缩，主要表现为肌无力。
一、 阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）
阿尔茨海默病是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性疾病，是老年人群痴呆的最主要原因。AD 多在50 岁以后起病，随着年龄增长，其发病率有增高趋势，85 岁及以上人群可达47%。根据《中国阿尔茨海默病报告2021》，目前我国AD 发病率、患病率及死亡率持续增高，AD 相关性疾病患病率高于全球水平，女性是男性的1.8 倍。临床表现为进行性精神状态衰变，包括记忆、智力、定向力、判断力、情感障碍和行为失常等认知功能障碍的表现，后期患者可陷入木僵状态。患者通常在发病后5～10 年内死于继发感染和全身衰竭。
（一） 病因和发病机制
AD 的确切病因和发病机制尚不明。其发病涉及β- 淀粉样蛋白（Aβ）和神经微管结合蛋白tau的沉积、炎症反应、遗传及认知损害等其他危险因素。本病多为散发，但至少5%～10% 为家族性，与本病有关的基因定位于第21、19、14 和1 号染色体。研究证实AD 患者乙酰胆碱合成、释放和摄取功能损害，其最主要的改变是基底核神经元的大量缺失导致其投射到新皮质、海马及杏仁核等区域的乙酰胆碱能纤维减少。
目前认为AD 的基本病变是由Aβ 和tau 在脑组织特定部位蓄积形成特征性的斑块和缠结所致。Aβ 的产生是触发AD 发病的关键事件，Aβ 是由一种跨膜糖蛋白—淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）异常降解产生，其基因位于21 号染色体。Aβ 具有高度聚合倾向，Aβ 聚合增多形成大聚合体，最终在脑组织内沉积形成斑块，导致神经元死亡，并引发炎症反应，进一步导致细胞损伤。然而Aβ 的少量聚集也可致病，它损害神经传递，对神经元和突触末端有毒性。Aβ 还导致tau 过磷酸化，进而使tau 从轴突重新分布于树突和神经细胞体，失去结合微管能力，并聚集形成缠结，致使神经元功能障碍和细胞死亡。19 号染色体上编码脂蛋白E（ApoE）的基因位点对AD 的发病有重要影响，ApoE 的变异体ε4 可促进Aβ 产生与沉积。金属离子铝、锌、铜等可能参与Aβ 蛋白沉积和氧化还原反应的调节，进而影响AD 的发生。目前，针对Aβ 的AD 诊断和治疗均有新进展。外周血APP、Aβ 和tau 蛋白等AD 标志物的检测在临床研究中展现出不错的应用前景；利用正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）技术检测Aβ 或tau 蛋白，显著提高了AD 临床诊断的准确性。靶向Aβ 的单克隆抗体，可清除AD 患者大脑中的Aβ 沉淀，达到治疗AD 或延缓其进展的效果。
（二） 病理变化
肉眼观，大脑皮质不同程度萎缩，脑回变窄、脑沟增宽，病变尤以额叶、颞叶和顶叶最为显著。切面可见代偿性脑室扩张。
光镜下，本病的主要病理学改变为神经突起斑、神经原纤维缠结、颗粒空泡变性和平野小体（Hirano 小体）形成等。
1. 神经突起斑（neuritic plaque） 为细胞外结构，呈圆球形，直径为20～200μm，可见于海马、杏仁核和新皮质。其本质为退变的神经突起围绕中心淀粉样物质，HE 染色呈嗜伊红染色的团块状，中心周围有空晕环绕，外围有不规则嗜银颗粒或丝状物质。银染显示，斑块中心为一均匀的嗜银团（图84），免疫组织化学染色显示淀粉样中心含Aβ。电镜下，神经突起斑是由多个异常扩张弯曲的变性轴突终末及淀粉样细丝构成。
图84 神经突起斑
光镜下见多个由嗜银性颗粒及细丝组成的神经突起斑
2. 神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles） 为细胞内病变，神经原纤维增粗扭曲形成缠结，银染可清晰显示（见图85）。电镜证实由7～10nm 双螺旋缠绕的微丝构成，主要成分是过磷酸化的tau 蛋白。多见于皮质神经元，特别是内嗅区皮质、海马、杏仁核、基底前脑和中缝核的锥体细胞。
图85 神经原纤维缠结
脑皮质锥体细胞神经原纤维缠结呈团块状（Bielschowsky银染色）
3. 颗粒空泡变性（granulovacuolar degeneration） 表现为神经细胞胞质中出现小空泡，内含嗜银颗粒，多见于海马锥体细胞。
4. 平野小体（Hirano body） 为神经细胞树突近端棒状嗜酸性包涵体，生化分析证实大多为肌动蛋白，多见于海马锥体细胞。
上述均为非特异性病变，可见于无特殊病变的老龄脑，仅当其数目增多达到诊断标准，具有特定的分布部位，并结合临床才能作出AD 的诊断。
二、 帕金森病（Parkinson disease，PD）
帕金森病又称原发性震颤性麻痹（paralysis agitans），是一种纹状体黑质多巴胺能神经元损害导致的神经变性疾病，以运动功能减退为特征。临床表现为震颤、肌强直、姿势及步态不稳。多发生于50～80 岁。
（一） 病因和发病机制
PD 与纹状体黑质神经元缺失、线粒体损伤及蛋白异常蓄积有关，但其病因和确切机制迄今尚不清楚。
许多环境因素可增加PD 的易感性，其中最密切的是1- 甲基-4- 苯基-1，2，3，6- 四氢基吡啶（MPTP），它可导致黑质神经元死亡，出现Lewy 小体样包涵体。也有学者认为PD 为加速性老化病，或为单基因显性遗传病等。至今已发现有六种基因与常染色体显性或隐性PD 有关，其中最重要的是PARK-1 基因，它与α 突触核蛋白（α-synuclein）有关，基因突变后，α 突触核蛋白的功能丢失，形成具有特征性的Lewy 小体。对PD 组织学观察发现，患者存在一种遗传的对外界环境因子的易感性，导致多巴胺神经元损伤，致使多巴胺不足，胆碱能神经功能相对亢进，引起神经功能紊乱。
（二） 病理变化
特征性的肉眼改变是黑质和蓝斑脱色（图86）。
图86 帕金森病
中脑黑质脱色
光镜下，该处的神经黑色素细胞丧失，残留的神经细胞中有特征性的Lewy 小体形成。该小体位于胞质内，呈圆形，中心嗜酸性着色，折光性强，边缘着色浅。
临床上患者表现为震颤、肌强直、运动减少、姿势及步态不稳、起步及止步困难和假面具样面容等。PD 病程在10 年以上，患者多死于继发感染或摔伤。
第五节 缺氧与脑血管病
脑血管病的发病率和死亡率在国内外均名列前茅。在我国其发病率是心肌梗死的5 倍。脑缺血可激活谷氨酸（兴奋性氨基酸递质）受体，导致大量Ca2+ 进入神经元，致使神经元死亡。缺血缺氧4分钟即可造成神经元的死亡。
一、 缺血性脑病（ischemic encephalopathy）
缺血性脑病是指由低血压、心搏骤停、失血、低血糖及窒息等原因引起的全脑损伤。
（一） 病变的影响因素
不同部位的脑组织和不同的细胞对缺氧敏感性不尽相同。大脑较脑干各级中枢更为敏感，大脑灰质较白质敏感。各类细胞对缺氧敏感性由高至低依次为：神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞。神经元中以皮质第3、5、6 层细胞，海马锥体细胞和小脑浦肯野细胞最为敏感，在缺血（氧）时首先受累。
局部血管分布和血管状态与损伤部位有关。发生缺血（氧）时，动脉血管的远心端供血区域最易发生灌流不足。大脑分别由来自颈内动脉的大脑前动脉、大脑中动脉和来自椎动脉的大脑后动脉供血，这3 支血管的供应区之间存在一个C 形分布的血供边缘带，位于大脑凸面，与矢状缝相平行。发生缺血性脑病时，该区域则最易受累。此外，脑损伤程度也取决于缺血（氧）的程度和持续时间以及患者的存活时间。
（二） 病理变化
轻度缺氧往往无明显病变，重度缺氧仅存活数小时者尸检时也可无明显病变。只有中度缺氧，存活时间在12 小时以上者才出现典型病变，表现为神经元出现中央性尼氏小体溶解和坏死（红色神经元）；髓鞘和轴突崩解；星形胶质细胞肿胀。第1～2 天出现脑水肿、中性粒细胞和巨噬细胞浸润，并开始出现泡沫细胞。第4 天星形胶质细胞明显增生，出现修复反应。大约30 天形成蜂窝状胶质瘢痕。常见的缺血性脑病有层状坏死、海马硬化和边缘带梗死三型：层状坏死累及皮质第3、5、6 层神经元；海马硬化累及海马锥体细胞；边缘带梗死可形成C 形分布的梗死灶（图87），极端情况下则可引起全大脑梗死。
图87 大脑缺血性脑病
A 大脑前、中、后动脉血供边缘带出血性梗死灶呈C 形；B 陈旧性C 形梗死灶切面呈蜂窝状
二、 阻塞性脑血管病
脑梗死是由血管阻塞引起局部血供中断所致，可以是血栓性阻塞，也可以是栓塞性阻塞。大动脉，如颈内动脉、椎动脉之间存在基底动脉环，故其中一支阻塞时一般不引起梗死。中等动脉，如大脑前动脉、大脑中动脉等，其终末支之间仅有部分吻合，血管管腔阻塞可导致梗死，但梗死区小于该血管供应区。小动脉，如豆纹动脉、皮质穿支则少有吻合支，一旦发生阻塞，梗死的范围和血管供应区基本一致。
1. 血栓性阻塞
血栓性阻塞常发生在动脉粥样硬化的基础上，粥样硬化好发于颈内动脉与大脑前动脉、中动脉分支处以及后交通动脉及基底动脉等。血栓性阻塞所致脑梗死发展较慢，表现为偏瘫、神志不清和失语等。
2. 栓塞性阻塞
栓子可来源于全身各处，但以心源性栓子居多。病变常累及大脑中动脉供应区。
临床表现急骤，预后也较差。脑梗死可表现为贫血性或出血性。局部动脉血供中断引起的梗死一般为贫血性。矢状窦等大静脉血栓形成首先引起组织严重淤血，继而发展为瘀血性梗死，属出血性梗死。
腔隙性梗死（lacunar infart）是直径小于1.5cm 的囊性病灶，常呈多发性，其原因可以是在高血压基础上引起的小出血，也可以是深部细动脉阻塞引起的梗死。除非发生在特殊的功能区，否则可无临床表现。
三、 脑出血（cerebral hemorrhage）
脑出血包括脑内出血、蛛网膜下腔出血和混合性出血。颅脑外伤常致硬脑膜外出血和硬脑膜下出血。
（一） 脑内出血（intracerebral hemorrhage）
脑内出血最常见的原因为高血压病，也可见于血液病、血管瘤破裂等。
大块型脑出血常起病急骤，患者突感剧烈头痛，随即频繁呕吐、意识模糊，进而昏迷。神经系统症状和体征取决于出血的部位和出血范围，脑内出血的直接死亡原因多为并发脑室内出血或严重的脑疝。
（二） 蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage）自发性蛛网膜下腔出血占脑血管意外的10%～15%，临床表现为突发性剧烈头痛、脑膜刺激征和血性脑脊液。常见原因为先天性球性动脉瘤破裂，好发于基底动脉环的前半部（图88），常呈多发性，因此部分患者可多次出现蛛网膜下腔出血。
图88 基底动脉环各处先天性动脉瘤的发病率
（三） 混合性出血（arteriovenous malformations，AVMs）
常由动静脉畸形引起。动静脉畸形是指走向扭曲，管壁结构异常，介于动脉和静脉之间的一类血管，其管腔大小不一，可以成簇成堆出现。约90% 动静脉畸形分布于大脑半球浅表层，因此破裂后常导致脑内和蛛网膜下腔的混合性出血。
第六节 脱髓鞘疾病（demyelinting disease）
脱髓鞘疾病是一类以原先已形成的髓鞘脱失，而轴索相对保留为基本病变的疾病。由于有髓神经纤维为大脑白质的主要成分，所以多数髓鞘性疾病为白质病变。中枢神经系统髓鞘再生能力有限，髓鞘脱失后还可进一步继发轴索损伤，导致严重后果。患者的临床表现取决于脱髓鞘继发性轴索损伤和再生髓鞘的程度。原发性脱髓鞘疾病是一组原因不明的中枢神经系统特异性髓鞘病变性疾病，包括急性播散性脑脊髓炎（感染后性、免疫接种后、特发性）、急性坏死出血性白质脑炎、多发性硬化症和脑桥中央白质溶解等。继发性脱髓鞘由感染、缺氧等原因所致。白质营养不良（leukodystrophy）则是指某些遗传性髓鞘合成障碍性疾病。脱髓鞘疾病一般是指原发性脱髓鞘疾病。
一、 多发性硬化症
多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是最常见的脱髓鞘疾病，多见于中年女性。临床上病情发作和缓解反复交替，病程数年至十余年。每次发作累及部位可不相同，出现不同的神经系统症状。
（一） 病因和发病机制
MS 被认为是环境因素和遗传因素共同作用，导致机体丧失对自身蛋白（髓鞘抗原）耐受性所致的自身免疫病。
1. 遗传因素 患者直系亲属患病率是正常人群的15 倍；单卵双生者均罹患本病占25%，明显高于异卵双生者。最近研究显示，编码细胞因子IL-2 和IL-7 受体的基因多态性与MS 关系密切。HLADR多态性也与本病相关，其中DR2 等位基因在增加MS 发病风险中最显著。
2. 环境因素 本病在寒温带多见，热带则较少；欧洲人发病率高于亚洲人和非洲人。近年来随着中国人饮食起居习惯发生变化，发病率有增高趋势。
3. 感染因素 本病的诱发因素不明，可能与感染有关。
免疫介导的髓鞘损伤在MS 发病中发挥了核心作用，CD4+T 细胞在髓鞘损害中发挥关键作用。
（二） 病理变化
病变主要累及白质，形成多灶性斑块。斑块形状不规则，灰红、灰褐色，半透明，境界十分清楚（图89）。
图89 脱髓鞘病灶（髓鞘染色）
脑桥内见多个大小不等、境界清楚的髓鞘脱失区
以脑室角和室旁白质最多见。镜下，脱髓鞘是本病的主要变化，早期多从静脉周围开始（又名静脉周围脱髓鞘），伴血管周围单核细胞和淋巴细胞浸润。活动性斑块区表现为进行性脱髓鞘，可见大量巨噬细胞浸润，吞噬髓鞘碎片，形成泡沫细胞。
本病病变分布广泛、轻重不等，故临床表现多样，有大脑、脑干、小脑、脊髓和视神经损害等的症状，如肢体无力、感觉异常、痉挛性瘫痪、共济失调、眼肌麻痹、膀胱功能障碍等。病情发作和缓解可交替进行多年。
二、 急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）
急性播散性脑脊髓炎可见于病毒（如麻疹病毒、风疹病毒、水痘- 带状疱疹病毒等）感染后或疫苗（如牛痘疫苗、狂犬病疫苗等）接种后，临床表现为发热、呕吐、嗜睡及昏迷。病程发展迅速，约20% 的病例可死亡。
静脉周围脱髓鞘伴炎症反应是本病的特点，可见炎性水肿和以淋巴细胞、巨噬细胞为主的炎症细胞浸润。病变进展迅速，轴突一般不受累。病变呈多发性，累及脑和脊髓各处，特别是白质深层和脑桥腹侧。
髓鞘的损伤由病原相关抗原的抗体与髓鞘抗原（如髓鞘碱性蛋白）呈交叉反应所致，故在患者的中枢神经组织中不能检出病毒。
三、 急性坏死出血性白质脑炎
急性坏死出血性白质脑炎是一种罕见的发展迅速而凶险的疾病，主要见于年轻人和儿童。常是败血性休克、过敏反应（哮喘等）的一种严重并发症，可能是一种由免疫复合物沉积和补体激活所致的超级型急性播散性脑脊髓炎。病变多见于大脑半球和脑干，呈灶型分布。病变的特点为脑肿胀伴白质点状出血，与脑脂肪栓塞颇相似。组织学变化特点为小血管局灶性坏死伴周围球形出血；血管周围脱髓鞘伴中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润；脑水肿和软脑膜炎。本病坏死较广泛，急性炎症细胞浸润以及血管坏死出现较明显，可与急性播散性脑脊髓炎区别。
第七节 神经系统肿瘤
一、 中枢神经系统肿瘤
中枢神经系统肿瘤包括起源于脑、脊髓或脑脊膜的原发性和转移性肿瘤，其中原发性肿瘤占半数以上，主要包括神经上皮肿瘤、脑神经和脊旁神经肿瘤（如神经鞘肿瘤）、脑膜肿瘤等。神经上皮肿瘤多见，包括胶质瘤、胶质神经元肿瘤、脉络丛肿瘤和胚胎性肿瘤等。原发性肿瘤中40% 为胶质瘤，约30% 为脑膜瘤，约8% 为神经鞘瘤。转移性肿瘤则以转移性肺癌多见。儿童中枢神经系统恶性肿瘤的发病率仅次于发病率第一的白血病，常见的有儿童型弥漫性高级别胶质瘤和髓母细胞瘤。中枢神经系统原发性肿瘤有一些共同的生物学特性和临床表现：
①与癌比较，肿瘤没有类似癌前病变和原位癌的阶段；
②无论级别高低，肿瘤都可在脑内广泛浸润，引起严重临床后果，故肿瘤的良恶性具有相对性；
③任何组织学类型肿瘤，患者预后都受其解剖学部位的影响；
④脑脊液转移是恶性胶质瘤常见的转移方式；
⑤不同类型颅内肿瘤可引起共同临床表现：一是压迫或破坏周围脑组织而引起局部神经症状，二是引起颅内压增高，表现为头痛、呕吐和视盘水肿等。
（一） 胶质瘤（glioma）
胶质瘤包括成人型弥漫性胶质瘤（adult-type diffuse glioma）、儿童型弥漫性胶质瘤（paediatric-type diffuse glioma）、局限性星形细胞胶质瘤（circumscribed astrocytic glioma）和室管膜瘤（ependymal tumor）。成人型弥漫性胶质瘤和儿童型弥漫性胶质瘤往往呈弥漫浸润性生长，局限性星形细胞胶质瘤和室管膜瘤则倾向于形成局限性肿块。
胶质瘤是一组具有独特分子改变的肿瘤，应结合形态学改变和分子特征进行分型。成人型弥漫性胶质瘤中星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤常出现异柠檬酸脱氢酶（isocitrate ehydrogenase，IDH）突变。IDH 突变可导致某些癌基因错误表达。目前，IDH 作为分子标志物在确定脑胶质瘤的分型和个体化治疗及判断临床预后方面具有重要作用，伴有IDH 突变的胶质瘤预后较好。
胶质母细胞瘤中还可见TERT 基因启动子突变、EGFR 基因扩增、7 号染色体整体获得和10 号染色体整体缺失等，少突胶质细胞瘤也可出现1p 和19q 染色体片段的共缺失。此外，胶质瘤中还存在导致EGFR 和其他受体酪氨酸激酶过表达的基因突变、TP53 和RB 基因失活等基因改变。PTEN 基因在高级别胶质瘤中也常发生突变。
1. 成人型弥漫性胶质瘤
约占成人胶质瘤的80%，主要发生于成人，最常见于30～60 岁。通常发生于大脑半球。临床上主要表现为癫痫、头痛和受累区域的神经损害表现。该肿瘤主要分为：①星形细胞瘤，IDH 突变型（WHO 2、3、4 级）；②少突胶质细胞瘤，IDH 突变型和1p/19q 共缺失（WHO 2、3 级）；③胶质母细胞瘤，IDH 野生型（WHO 4 级）。“星形细胞瘤，IDH 突变型（WHO 2 级）”患者的中位生存期大于10 年，“星形细胞瘤，IDH 突变型（WHO 3 级）”患者的中位生存期为5～10 年，而“星形细胞瘤，IDH 突变型（WHO 4 级）”患者的中位生存期约为3 年。“少突胶质细胞瘤，IDH 突变型和1p/19q 共缺失（WHO 2 级）”中位生存期为10～20 年，“少突胶质细胞瘤，IDH 突变型和1p/19q 共缺失（WHO 3 级）”中位生存期为5～10 年。“胶质母细胞瘤，IDH 野生型（WHO 4 级）”的预后最差，即使接受治疗，其中位生存期仅15 个月。
肉眼观，肿瘤境界不清、灰白色（图90）。质地因瘤内胶质纤维多少而异，可呈实性或胶冻状外观，亦可见出血、坏死和囊性变，形成大小不等的囊腔。“胶质母细胞瘤，IDH 野生型（WHO 4 级）”的肉眼观因部位不同而表现各异，可呈灰白实性，常伴有出血、坏死及囊性变。
图90 星形细胞瘤
光镜下，肿瘤呈弥漫性浸润性生长，不同分化程度的星形细胞瘤具有不同程度的细胞增生和细胞核多形性。肿瘤细胞之间是纤细的神经纤维网，其含有细胞骨架成分胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），免疫组织化学染色呈阳性反应。
“星形细胞瘤，IDH 突变型（WHO 2 级）”的细胞轻到中度增生，轻度细胞核多形性。“星形细胞瘤，IDH 突变型（WHO 3 级）”的细胞密度明显增加，核多形性更加明显，可见核分裂象。“星形细胞瘤，IDH 突变型（WHO 4 级）”通常表现出假栅栏状坏死和/ 或微血管增生。
“少突胶质细胞瘤，IDH 突变型和1p/19q 共缺失（WHO 2 级）”的瘤细胞密度中等。瘤细胞分化良好，呈圆形，大小一致，形态单一。核圆形、居中，核周胞质透亮，形成核周空晕，表现出蜂窝状结构特点。瘤细胞弥散排列（图91），也有环绕神经元呈卫星状排列的倾向。血管呈丛状结构，可形成典型的致密鸡爪样分支毛细血管网。可伴有不同程度的钙化和砂粒体形成。若瘤细胞分化差，异型性明显，核分裂象增多，则称为“少突胶质细胞瘤，IDH 突变型和1p/19q 共缺失（WHO 3 级）”。
图91 少突胶质细胞瘤
肿瘤内可见鸡爪样分支毛细血管网，瘤细胞核圆形、居中，核周胞质透亮，形成核周空晕，荧光原位杂交可见1p/19q 共缺失。标尺=100μm
胶质母细胞瘤组织学改变类似“星形细胞瘤，IDH 突变型（WHO 4 级）”，出血坏死明显，肿瘤细胞可围绕坏死灶周围呈假栅栏状排列（pseudopalisading），毛细血管呈明显巢团状增生，血管内皮细胞明显增生、肿大（图92）。有时高度增生的血管丛呈球状，称肾小球样小体（glomeruloid body）。
图92 胶质母细胞瘤，IDH 野生型
肿瘤细胞围绕坏死灶周围呈假栅栏状排列，间质血管丛高度增生形成球状的肾小球样小体。
左大脑半球肿胀，肿瘤呈浸润性生长，境界不清。
2. 儿童型弥漫性胶质瘤
分为儿童型弥漫性低级别胶质瘤和儿童型弥漫性高级别胶质瘤，主要见于婴幼儿和青少年，通常发生于大脑半球或中线位置，临床上主要表现为慢性难治性癫痫、头痛或视力障碍。儿童型弥漫型低级别胶质瘤的细胞密度轻至中等，核轻度异型，核分裂象罕见。经手术完全切除后预后良好。儿童型弥漫性高级别胶质瘤的细胞密度高，核异型性明显，可见核分裂象、坏死和血管内皮细胞增生（图93）。即使经手术完全切除，术后辅助放化疗，预后仍然很差。
图93 儿童型弥漫性高级别胶质瘤
肿瘤细胞密度高，核异型性大，可见瘤巨细胞
3. 局限性星形细胞胶质瘤
局限性星形细胞胶质瘤指的是相对局限的生长模式的星形细胞胶质瘤，包括毛细胞型星形细胞瘤、具有毛样特征的高级别星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、脊索样胶质瘤、星形细胞瘤伴MN1 改变6 种类型。
毛细胞型星形细胞瘤常发生于儿童、青少年，生长缓慢，境界较清，预后较好。该肿瘤形态较为特殊，特征性结构为Rosenthal 纤维，分布于细胞间，表现为球形、棒状或胡萝卜状嗜酸性毛玻璃样团块（图94）。
图94 毛细胞型星形细胞瘤的Rosenthal 纤维
Rosenthal 纤维呈球形、棒状或胡萝卜状嗜酸性毛玻璃样团块
具有毛样特征的高级别星形细胞瘤是一种具有独特的DNA 甲基化谱、高级别毛细胞样和/ 或胶质母细胞瘤样组织学特征的肿瘤，最常见于小脑，中位年龄40 岁（4～88 岁），其临床行为大致相当于中枢神经系统WHO 3 级。
多形性黄色星形细胞瘤具有大的多形性（常为多核）细胞、梭形细胞和泡沫样细胞，常有大量嗜酸性颗粒小体和网状纤维沉积，最常见于大脑幕上，通常发生于儿童和年轻人。
4. 室管膜瘤
室管膜瘤占神经上皮肿瘤的2～9%，患者以儿童和青少年居多。根据解剖部位可分为幕上室管膜瘤、颅后窝室管膜瘤、脊髓室管膜瘤和室管膜下瘤。其分化程度相当于组织学2 级或3 级。在此基础上，还可根据其分子特征进一步分型。幕上室管膜瘤可进一步分为ZFTA 融合基因阳性的室管膜瘤和YAP1 融合基因阳性的室管膜瘤。颅后窝室管膜瘤可通过甲基化分析进一步分为颅后窝A组（PFA）和颅后窝B 组（PFB）。脊髓室管膜瘤中一个是以黏液乳头型为主，另一个是具有侵袭性的脊髓室管膜瘤，后者具有高级别的组织病理学特征和MYCN 扩增。室管膜瘤生长缓慢，可存活8～10 年，但易致脑积水和颅内压增高。肿瘤完全切除后，幕上和脊髓室管膜瘤患者预后好于颅后窝室管膜瘤的患者。
肉眼观，瘤体一般境界清楚，球形或分叶状，切面灰白或灰红色，可见出血、囊性变和钙化。
光镜下，肿瘤由肿瘤性室管膜细胞构成，细胞密度中等。瘤细胞形态较一致，多呈梭形或胡萝卜形，胞质丰富，核圆形或椭圆形。最具特征的组织学变化为瘤细胞围绕空腔呈腺管状排列，形成室管膜菊形团，或围绕血管排列形成假菊形团。假菊形团中的瘤细胞以细胞突起与血管壁相连，在血管周形成红染的无核区，免疫组织化学染色显示该区为富于GFAP 的胶质纤维（图95）。当瘤组织中瘤细胞密集，核分裂活跃，并有假栅栏状坏死时，可诊断为“室管膜瘤，WHO 3 级”。
图95 室管膜瘤
肿瘤细胞排列成室管膜菊形团（▼）和假菊形团（→）结构，右图显示无核区GFAP 免疫组织化学染色阳性
（二） 神经元和混合性神经元- 胶质肿瘤
1. 节细胞瘤和节细胞胶质瘤（gangliocytoma and ganglioglioma）
为分化好、生长缓慢的神经上皮肿瘤，相当于WHO 1 级。颅内好发于幕上，尤其是颞叶（＞70%）。
肉眼观，肿瘤体积小，界限清楚，质稍硬，切面灰红色。
光镜下，由不规则簇状、大多极神经元和突起构成，瘤细胞分布不规则，单核、双核或多核，可见核仁和胞质内尼氏小体，瘤组织内混杂髓鞘和无髓鞘的神经纤维。免疫组织化学染色显示瘤组织内胶质细胞GFAP 阳性，神经节细胞神经元核心抗原（NeuN）、神经丝蛋白（neurofilament，NF）和突触素（synaptophysin，Syn）阳性。多数节细胞胶质瘤的肿瘤性神经细胞恒定表达CD34，其肿瘤胶质性成分表达GFAP。电镜观察，特征性表现为肿瘤性神经元内见致密核心的颗粒。
2. 中枢神经细胞瘤（central neurocytoma）
一种伴有神经元分化的肿瘤，相当于WHO 2 级。平均发病年龄29 岁，最好发于侧脑室前部，可长入侧脑室或第三脑室。该肿瘤一般能被完全切除，预后较好，偶可复发和恶性变。
光镜下，肿瘤组织是由成片的形态一致的瘤细胞组成，细胞小，核圆形，胞质透明，血管周可见原纤维性细胞带，可见Homer-Wright 假菊形团，瘤细胞有神经元分化的特点。
Syn 是最有用和最可靠的免疫组织化学标记，几乎所有病例细胞核表达NeuN。
（三） 髓母细胞瘤（medulloblastoma）
髓母细胞瘤是中枢神经系统中最常见的胚胎性肿瘤（embryonal tumor），占儿童脑肿瘤的20%，相当于WHO 4 级。多见于小儿，患者中位年龄为9 岁，发病高峰年龄分别为3 岁和7 岁，但成人亦可发生。肿瘤易发生脑脊液播散，恶性程度高，预后差。但WNT 激活型对放疗敏感，预后良好，几乎所有的患者都可治愈。髓母细胞瘤起源于小脑的胚胎性外颗粒层细胞，或室管膜下基质细胞，故高达75% 的儿童髓母细胞瘤位于小脑蚓部，并突入第四脑室。
肉眼观，肿瘤组织呈鱼肉状，灰红色。
光镜下，根据组织形态学表现，髓母细胞瘤可分为经典型、促纤维增生型/ 结节型、广泛结节型和大细胞/ 间变型。该肿瘤的瘤细胞极其丰富，呈圆形、卵圆形，胞质少，胞核深染，可见数量不等的病理性核分裂象。典型的结构是瘤细胞环绕嗜银性神经纤维中心呈放射状排列形成Homer-Wright 菊形团，提示局灶性神经元分化，具有一定的诊断意义（图96）。
图96 髓母细胞瘤
瘤细胞排列形成Homer-Wright 菊形团
间质中有纤细的纤维，血管不多。电镜证实瘤细胞可呈现神经元和胶质细胞双向分化。
免疫组织化学染色GFAP 阳性，并表达神经元分化标志物，如突触素、神经元特异性烯醇化酶（NSE）等。髓母细胞瘤最常见的遗传学异常是出现17q 等臂染色体（30～40%），并伴有染色体17 三体。根据分子特征，髓母细胞瘤可分为WNT 激活型、SHH 激活型、非WNT/ 非SHH 激活型（第3 组和第4 组）。其中第4 组最常见，约占44%，WNT 激活型最少见，约占15%。分子分型与髓母细胞瘤的治疗和预后有关。
（四） 脑膜瘤（meningioma）
脑膜瘤是最常见的脑膜原发性肿瘤，也是颅内和椎管内最常见的肿瘤之一，发生率仅次于胶质瘤，占颅内肿瘤的13%～26%。本瘤好发中老年人，高峰年龄为50～70 岁，女性多于男性。
脑膜瘤起源于蛛网膜帽状细胞（脑膜皮细胞），其好发部位与蛛网膜颗粒在脑膜上的分布情况相平。颅内脑膜瘤大部分发生于大脑凸面，常与大脑镰相关。脑膜瘤常为单发。
肉眼观，肿瘤大小差异很大，与肿瘤发生部位有关。肿瘤常与硬膜广泛附着，呈膨胀性生长，球形或分叶状，压迫脑组织，界限清楚，包膜完整（图97）。
图97 脑膜瘤（大体）
肿瘤位于脑组织边缘，质实，灰白色，边界清楚（↘）
切面多为灰白色，质韧，很少见坏死，有时切面有沙砾感，是含有砂粒体的脑膜瘤的特点。光镜下，脑膜瘤的组织学类型很多，其特征性图像是肿瘤细胞呈大小不等同心圆状或旋涡状排列，其中央的血管壁常有透明变性，以致于钙化形成砂粒体，此为脑膜细胞型或合体细胞型（图98）；
图98 脑膜瘤（镜下）
肿瘤细胞呈卵圆形，呈旋涡状排列，并见钙化小体（砂粒体）
瘤细胞也可为长梭形，呈致密交织束状结构，其间可见网状纤维或胶原纤维，为纤维（成纤维细胞）型；还可呈现以上两种图像的过渡或混合，为过渡型或混合型。多数脑膜瘤是良性的，相当于WHO 1 级。如脑膜瘤细胞异型性增大、核分裂象（4～19）个/10HPF 或有脑实质侵犯称为“非典型性脑膜瘤，WHO 2 级”。少数脑膜瘤核分裂象≥20 个/10HPF，且具有肉瘤样、癌样或黑色素瘤样等明显间变特征，甚至出现颅外转移，主要累及肺和淋巴结，称为恶性脑膜瘤或间变型脑膜瘤，相当于WHO 3 级，诊断时应十分慎重。所有脑膜瘤表达波形蛋白，多数病例表达EMA、生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）和PR。
大多数脑膜瘤易于切除，预后良好。约20% 良性脑膜瘤肉眼全切后20 年内复发。
二、 外周神经肿瘤
外周神经肿瘤一般可分为两大类：一类来源于神经鞘膜，包括神经鞘瘤和神经纤维瘤；另一类伴有不同程度的神经细胞分化，主要发生在交感神经节和肾上腺髓质，其中原始而低分化的恶性肿瘤为神经母细胞瘤，高分化的良性肿瘤为节细胞神经瘤。以下简要介绍神经鞘瘤和神经纤维瘤。
（一） 神经鞘瘤（neurilemmoma）
神经鞘瘤又称施万细胞瘤（schwannoma）或神经膜细胞瘤，是起源于胚胎期神经嵴来源的神经膜细胞或施万细胞的良性肿瘤，相当于WHO 1 级。肿瘤可单发或多发于身体任何部位的神经干或神经根。脑神经鞘瘤主要发生在听神经的前庭（又称听神经瘤）、小脑脑桥角和三叉神经等。神经鞘瘤是椎管内最常见的肿瘤，其发生率占椎管内肿瘤的25～30%。发生于周围神经的神经鞘瘤多见于四肢屈侧大神经干。
肉眼观，肿瘤多呈圆形或分叶状，界限清楚，包膜完整，与其所发生的神经粘连在一起。切面灰白色或灰黄色，有时可见出血、囊性变。光镜下，一般可见两种组织构象：
①束状型（Antoni A 型）：细胞呈梭形，境界不清，核呈梭形或卵圆形，相互紧密平行排列，呈栅栏状或不完全的旋涡状，后者称Verocay 小体（图99）；
图99 神经鞘瘤
肿瘤呈束状型和网状型两种组织构象，束状型构象中瘤细胞相互紧密平行排列，呈栅栏状
②网状型（Antoni B 型）：
细胞稀少，排列呈稀疏的网状结构，细胞间有较多的液体，常有小囊腔形成。以上两种结构往往同时存在于同一肿瘤中，其间有过渡形式，但多数以其中一型为主。免疫组织化学染色显示瘤细胞广泛表达S-100 和SOX10。
临床表现视肿瘤大小和部位而异。小肿瘤可无症状，较大者因受累神经受压而引起麻痹或疼痛，并沿神经放射。颅内听神经瘤可引起听觉障碍或耳鸣等症状。大多数肿瘤能手术根治，极少数与脑干或脊髓等紧密粘连未能完全切除者可复发，复发肿瘤仍属良性。
（二） 神经纤维瘤
神经纤维瘤（neurofibroma）相当于WHO 1级，多发生在皮肤或皮下，可单发或多发。多发性神经纤维瘤（neurofibromatosis）又称神经纤维瘤病Ⅰ型，并发皮肤牛奶咖啡色斑（café-au-lait spot）和腋窝斑点。
肉眼观，皮肤或皮下单发性神经纤维瘤呈结节状或息肉状，境界清楚，但无包膜，常不能找到其发源的神经，也可弥漫侵及皮肤和皮下。切面灰白，质实，可见旋涡状纤维，也可呈胶冻状，很少发生出血、囊性变。
光镜下，肿瘤组织由增生的施万细胞、神经束膜样细胞和成纤维细胞构成，交织排列，成小束并分散在神经纤维之间，伴大量网状纤维和胶原纤维及疏松的黏液样基质。若细胞密度增大，核异型并见核分裂象，提示恶变可能。
恶性外周神经鞘膜瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）约占软组织肉瘤的5%，多数起源于外周型神经纤维瘤（尤其是神经纤维瘤病Ⅰ型），而神经鞘瘤恶变者少见。该肿瘤侵袭性较高，相当于WHO 2～4 级。形态颇似纤维肉瘤，有较多核分裂象并伴有血管增生和细胞坏死。瘤细胞可呈多形性，甚至出现上皮样结构、横纹肌分化。肿瘤细胞不同程度表达S-100 和SOX10；缺失表达H3K27me3（组蛋白3 上的第27 位赖氨酸的三甲基化）。MPNST 多见于20～60 岁成人，除伴有神经束膜细胞分化的病例外，一般进展快，预后差。
三、 转移性肿瘤
中枢神经系统转移性肿瘤占全部临床脑肿瘤的20% 以上，恶性肿瘤死亡病例中，24% 可有脑转移，5% 发生脊髓转移。恶性肿瘤中最容易发生脑转移的是呼吸道肿瘤（主要是肺癌，占脑转移瘤的50.0%），而且以颅内肿瘤为首发症状的全身癌症中，肺癌约占半数。其次是乳腺癌（占脑转移瘤的15.0%）、黑色素瘤（占脑转移瘤的10.5%），以及胃癌、结肠癌、肾癌和绒毛膜癌等。白血病时脑膜或脑实质也常可发生白血病细胞灶性浸润。
颅内转移瘤绝大部分是外周肿瘤经血行转移的结果。少数邻近部位的肿瘤可直接蔓延至颅内，如鼻咽癌、眶内肿瘤等，不属于转移瘤。
颅内转移最常见于大脑和硬脑膜，脊髓转移常发生于硬膜外间隙、软脊膜或脊髓。转移瘤可呈现三种形式：①转移结节：多见于灰质与白质交界处及脑的深部（图100），约80%的脑转移瘤位于此部位；②软脑膜癌病（leptomeningeal carcinomatosis）：肿瘤细胞沿蛛网膜下腔弥漫性浸润，局部可呈现大小不等的结节或斑块，脑脊液循环受阻可引起颅内高压和脑积水；③脑炎性转移：弥漫性血管周围瘤细胞浸润可形成局限性瘤结节或广泛浸润，并伴发软脑膜癌病。
图100 脑转移性绒毛膜癌
转移性结节位于脑的深部
转移瘤的组织形态与其原发性肿瘤相似，常伴有出血、坏死、囊性变及液化。多数转移瘤结节边界清楚，呈现“推挤”的边缘，其周围脑组织可有水肿，伴淋巴细胞及巨噬细胞浸润。
神经外胚叶肿瘤叶（ectoderm）有一部分发育为神经系统，称为神经外胚叶，包括神经管和神经嵴。神经管发育成脑、脊髓、视网膜上皮等；由神经嵴产生神经节、施万细胞、黑色素细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞等。由神经外胚叶起源的肿瘤种类很多，详细见神经系统疾病。
中枢神经系统原发性肿瘤约40% 为胶质瘤（glioma）。小儿的恶性肿瘤中，颅内恶性肿瘤的发病率仅次于白血病。周围神经系统较常见的肿瘤是神经鞘瘤和神经纤。
视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）产生自视网膜胚基，肿瘤细胞为幼稚的小圆细胞，形态类似未分化的视网膜母细胞，可见特征性的Flexner-Wintersteiner 菊形团。该肿瘤大多数见于3 岁以下婴幼儿，预后不好。
黑色素瘤（melanoma） （图101）多见于皮肤和黏膜，偶见于内脏。皮肤的黑色素瘤可由黑色素细胞痣发展而来。肿瘤细胞可含黑色素，但也可为无色素型。其分期与预后密切相关。
图101 黑色素瘤
部分肿瘤细胞内可见黑色素