概述

本文批判性评估了glymphatic系统功能障碍在阿尔茨海默病(AD)中的作用。glymphatic系统是2012年由Iliff等人定义的脑内废物清除网络，核心功能包括：

三大核心机制：

  • 脑脊液(CSF)与间质液(ISF)在血管周围途径中的交换
  • 星形胶质细胞水通道蛋白AQP4的调控作用
  • 睡眠依赖性清除增强

啮齿动物模型显示glymphatic损伤促进AD病理(如Aβ和tau积累)，但人类临床证据仍以相关性为主，缺乏因果证明。主要瓶颈是缺乏非侵入性测量方法。

1. 背景

核心突破： Glymphatic系统于2012年首次被定义，统一了先前对脑溶质运动的观察，提出了一个生理框架：

  • 脑溶质运动遵循血管周围解剖路径
  • AQP4水通道驱动CSF-ISF交换
  • 睡眠期间清除效率提升60%

Fig.1. Glymphatic系统在健康和AD中的结构功能对比：(A)CSF沿动脉周隙流入，AQP4定位驱动水转运；(B)ISF通过扩散和对流在实质中移动；(C)溶质沿静脉和周隙流出。AD中血管硬化、AQP4去极化导致功能障碍。

啮齿动物研究显示glymphatic功能在睡眠中活跃，并参与清除Aβ和tau蛋白；其损伤被推测为AD发展的贡献因素。然而，临床人类研究进展滞后，动物模型的生理差异限制了结果的可转化性。

跨物种挑战： 人类与啮齿动物存在关键差异：

  • 脑体积差异：人脑1400g vs 小鼠0.65g
  • AQP4极化程度：人(2:1) vs 鼠(5:1)
  • 睡眠模式：人单相睡眠 vs 鼠碎片化睡眠
  • 病理形成：人自发Aβ斑块 vs 鼠需基因改造

本综述严格区分啮齿动物和人类研究，旨在评估glymphatic损伤在临床AD中的作用，强调当前模型的局限性和潜力。

2. 进展

啮齿动物关键机制证据

机制
关键发现
病理影响
血管周围网络
CSF沿动脉流入，ISF溶质沿静脉流出
AQP4敲除使Aβ清除↓50%
AQP4依赖性
终足极化定位调控水转运
错位导致tau磷酸化↑80%
睡眠驱动
去甲肾上腺素为关键开关：清醒时抑制，睡眠时激活
睡眠剥夺使Aβ清除↓35-55%

Fig.2. 啮齿动物与人类证据对比：(左)动物模型明确显示glymphatic清除Aβ/tau、损伤促病理；(右)人类证据以相关性为主，依赖MRI和生物标志物研究。

人类验证挑战

鞘内注射GBCA的增强MRI证实类淋巴系统在人类存在，具血管周围组织、睡眠依赖性及神经活动关联性。

Science：阿尔茨海默病中类淋巴系统功能障碍的批判性评估
  • 影像学局限：
     鞘内GBCA注射MRI为金标准，但侵入性强。
  • 间接证据：
    • 尸检显示AD患者血管周AQP4表达↓59%
    • AQP4 SNP使AD风险↑1.8倍
    • 睡眠剥夺后CSF Aβ42↑55%，tau↑50%

3. 展望

核心瓶颈： 缺乏非侵入性临床适用的glymphatic测量方法

Fig.3. 人类glymphatic系统MRI评估技术：(A)动态增强MRI；(B)血管周隙量化；(C)脑实质CSF图谱；(D)DTI-ALPS扩散分析；(E)IVIM/dDWI水运动捕捉；(F)ASL水交换测量；(G)fMRI脑脊液动力学。

MRI技术比较

方法
原理
优势
局限
鞘内GBCA MRI
直接测量CSF-ISF溶质交换
金标准
侵入性/临床接受度低
DTI-ALPS
白质血管周扩散指数
快速/无创
白质退化干扰(假阳性↑30%)
ASL/QPM
血脑屏障水交换率(kw)
量化胶质-血管界面
难区分BBB与AQP4作用

未来方向：

  • 短期：验证QPM/DW-ASL与Aβ-PET负荷关联
  • 长期：干预试验(如右美托咪定增强睡眠清除)
  • 突破点：开发CNS特异性’乘客分子’的血浆昼夜波动标志物

4. AD发病机制中的Glymphatic损伤

因果链： 风险因素→Glymphatic功能障碍→Aβ/tau清除↓→病理积累→认知衰退

实验证据：

  • Aqp4-/-小鼠在APP/PS1模型中Aβ沉积↑2倍
  • TBI后AQP4极性丧失→tau磷酸化↑80%
  • 慢性睡眠障碍使清除率↓40%，病理↑50%

人类相关证据：

  • 风险因素共性：衰老(清除↓70%)、高血压(搏动↓)、睡眠障碍(δ波↓)
  • AD患者颞叶AQP4血管周定位↓47%(与Braak分期正相关)

结论与前景

三大未解问题：

  1. Glymphatic损伤是否先于Aβ沉积？
  2. 人类干预能否增强清除并延缓病理？
  3. 水动力学(MRI)是否等效溶质清除？

Fig.4. Glymphatic靶向预防策略：高风险人群筛选→Glymphatic功能检测→阳性者接受AQP4调节剂/睡眠优化→延缓AD病理发生。

预防潜力：

  • 检测glymphatic损伤可识别AD高危人群
  • AQP4翻译调控剂在模型动物提升清除率40%
  • 睡眠优化干预可能成为初级预防手段

核心挑战：建立临床适用的溶质清除率量化工具，实现从动物机制到人类转化的突破。

参考文献：Keil SA, Jansson D, Braun M, Iliff JJ. Glymphatic dysfunction in Alzheimer’s disease: A critical appraisal. Science. 2025 Jul 10;389(6756):eadv8269. doi: 10.1126/science.adv8269. 
原文链接：

https://www./doi/10.1126/science.adv8269