导语

乳酸是一种丰富的生物质资源，年产量已超过100万吨。乳酸分子可以进行丰富的转化，然而此前针对乳酸的研究主要集中在酯化、聚合、缩合、还原或脱水等反应。通过不对称催化方法将乳酸衍生物脱氧转化为高附加值的手性α-芳基羰基化合物尚未被充分研究 (Fig 1a)。鉴于该类结构是药物和生物活性分子中普遍存在的砌块单元，开发简单高效的方法合成这类分子具有重要的意义 (Fig 1b)。

近日，同济大学杨泽鹏课题组基于丰产金属催化不对称偶联反应的研究兴趣 (J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 9404−9412; Nat. Commun. 2024, 15, 2733; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202506883; Fig 1c)，使用NHC活化策略实现了镍催化乳酸衍生物的对映收敛脱氧还原偶联反应 (Fig 1d)。该工作以“Enantioconvergent Deoxygenative Reductive Cross-Coupling of Lactic Acid Derivatives”为题发表在Sci. China. Chem. (DOI: 10.1007/s11426-025-2666-y)上。端木凯宁教授和杨泽鹏教授为论文通讯作者，同济大学博士研究生张利利和山西师范大学硕士研究生高育忠为论文共同第一作者。

Fig 1. Background of this study (图片来源：Sci. China. Chem.)



底物拓展

Fig 2. Scope of the enantioconvergent deoxygenative reductive cross-coupling (图片来源：Sci. China. Chem.)

在最佳反应条件下，反应具有良好的底物普适性和官能团耐受性。结果表明，R1无论是烷基取代还是芳基取代时均能提供良好的收率和立体选择性 (Fig 2a)。此外，R2基团可以兼容不同长度的烷基取代基 (包括乙基、正丁基、异丁基及Cbz胺等; Fig 2b)。作者进一步评估了芳基溴化物的范围。苯环上带各种取代基 (包括氟原子、苯基、乙酰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、腈基和Bpin)的底物均能顺利地反应，以良好的收率及优秀的对映选择性得到相应芳基化产物 (Fig 2c)。对于带有立体中心的烷基醇和芳基溴底物，结果显示手性催化剂控制了产物的立体化学。手性镍催化剂具有良好的活性，还可以实现不对称烯基化反应。由于烯基化产物经氢化后能高效获得相应的烷基化产物，因此，该方法可模块化地合成一系列芳基化、烯基化和烷基化的偶联产物 (Fig 2d)。值得注意的是，应用该不对称催化方法可直接合成各种生物活性分子，包括CXCL1抑制剂、CXCL8抑制剂、FAAH和抑制中性粒细胞趋化性的药物分子 (Fig 2e)。



产物的转化


Fig 3. Transformations into other valuable enantioenriched compounds (图片来源：Sci. China. Chem.)

为了展示该方法的合成效用，作者将偶联产物转化为其他有价值的对映体富集的化合物 (伯酰胺、酸、酯和仲胺)。值得注意的是，在进行各种转化过程中化合物的立体化学没有受到损坏，目标产物均与原料保持相同的ee值 (Fig 3)。



【Sci. China Chem.】同济杨泽鹏：乳酸衍生物的对映收敛脱氧还原偶联反应

机理研究

Fig 4. Mechanism (图片来源：Sci. China. Chem.)

作者进行了循环伏安法 (CV)和荧光猝灭 (Stern-Volmer)实验，实验数据支持NHC-醇的加合物诱导激发态的光催化剂发生还原猝灭是反应的主要路径 (Fig 4b)。TEMPO自由基捕获实验的结果支持了反应经历烷基自由基途径进行 (Fig 4c)。此外，作者制备了二价镍中间体Ni1和Ni2并进行了相关对照实验，结果表明带有邻苯二甲酰亚胺的Ni2络合物是镍催化循环中的可能中间体 (Fig 4e and 4f)。



DFT计算

Fig 5. Reaction energy profile (图片来源：Sci. China. Chem.)

为了进一步了解邻苯二甲酰亚胺的作用，作者进行了DFT理论计算研究 (Fig 5)。结果显示，与(S)-L1配位的零价镍和芳基溴的初始状态IS以3.89 kcal/mol的能量势垒 (TS1)进行氧化加成，形成单线态的平面四边形NiII配合物IM1。然后，该配合物经历异构化，形成能量较低的三重态四面体NiII配合物IM2。当没有邻苯二甲酰亚胺存在时，烷基自由基直接与IM2结合形成NiIII络合物IM3，随后进行还原消除以产生NiI络合物和目标产物FS1。可以看出，IM2与自由基的结合过程的能量差最大 (9.53 kcal/mol或10.47 kcal/mol)，说明该过程不仅是手性决定步骤，也是速率决定步骤。值得注意的是，过渡态TS2-S与TS2-R的能量差为-0.94 kcal/mol，该能量差产生的理论ee值为70%，与实验得到的73%的ee值基本一致。

当加入邻苯二甲酰亚胺时，IM2先以3.1 kcal/mol的能量势垒 (TS4)与邻苯二甲酰亚胺发生配体交换产生IM4，接着再与自由基结合产生NiIII络合物IM5，最后还原消除生成芳基化产物FS2。通过过渡态能量不难看出，邻苯二甲酰亚胺的加入显著降低了镍与自由基结合以及还原消除的能垒，整个过程能量差最大的是Ni0与芳基溴的氧化加成步骤 (3.89 kcal/mol)，说明该过程是反应的决速步骤，这与前面的动力学实验结果相吻合。此外，邻苯二甲酰亚胺的加入将(S)-产物的总能垒从9.53 kcal/mol降低到3.89 kcal/mol，将(R)-产物的总能垒从10.47 kcal/mol降至4.91 kcal/mol。这说明邻苯二甲酰亚胺加速了反应进程，从而加快偶联产物生成同时减少副产物，因此添加邻苯二甲酰亚胺的反应可以获得更高的收率，该现象也与实验获得的结果一致。



总结


综上所述，杨泽鹏课题组通过光/镍协同催化实现了乳酸衍生物的不对称脱氧还原偶联反应。作者通过底物拓展、克级反应、产物转化和各种生物活性分子的合成，证明了该方法的实用性。由手性双咪唑啉配体和邻苯二甲酰亚胺形成的手性镍催化剂显示出多功能性，能够同时催化不对称芳基化反应和烯基化反应，从而能够高效地合成一系列芳基化、烯基化和烷基化的偶联产物。此外，一系列机理研究有力的支持了反应的自由基途径，并深入阐释了邻苯二甲酰亚胺作为共配体的关键作用。


杨泽鹏教授团队简介

杨泽鹏，同济大学准聘教授，博士生导师。2011年本科毕业于同济大学，2016年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所 (导师：游书力 院士)，2017至2021年，在美国加州理工学院从事博士后研究 (合作导师：Gregory C. Fu)。2021年加入同济大学化学科学与工程学院，开展独立研究工作。迄今为止，在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Sci. China. Chem.等顶尖期刊发表学术论文十余篇。

课题组热忱欢迎对有机合成等领域感兴趣的有志青年加盟，开展创新实验、本科毕设、硕博攻读及博士后研究。


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