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运动的“精准执行”依赖脊髓中兴奋与抑制信号的完美平衡：一个踩油门，一个踩刹车，协同控制每一块肌肉的收缩与放松。短暂失衡可被稳态机制补偿，但长期失衡会导致神经环路功能障碍。但在像脊髓性肌萎缩症（SMA）这样的神经退行性疾病中，感觉神经的“油门线”早早断了，兴奋输入持续缺失。究竟是单一递质缺陷还是兴奋与抑制共同失调驱动疾病，尚不清楚。

基于此，2025年9月5日，哥伦比亚大学George Z. Mentis研究团队在Science Advances杂志发表了“Synaptic imbalance and increased inhibition impair motor function in SMA”揭示了突触失衡和抑制性增强损害脊髓性肌萎缩症（SMA）中的运动功能。

本研究采用功能分析、形态学观察和病毒介导等方法，揭示了兴奋-抑制失衡在脊髓性肌萎缩症（SMA）小鼠模型中的致病作用。作者发现，易受损的SMA运动神经回路未能对兴奋性降低作出稳态性代偿反应，反而增强了抑制性输入。这给运动神经元带来了过重的负担，并进一步限制了它们的激活。通过基因手段或药物方法降低抑制作用可改善SMA小鼠神经元的功能和运动行为。因此，兴奋-抑制稳态的破坏是一种主要的不良适应机制，削弱了上游运动指令激活运动神经元并引发肌肉收缩的能力，在SMA发病机制中起关键作用。

图一 在SMA发病初期，本体感受性突触对闰绍细胞的激活作用减弱

在严重的SMA小鼠模型中，支配近端或躯干肌肉的第一或第二腰段（L1/2）的易损运动神经元，其来自本体感受性突触的激活作用减弱。

这种本体感受介导的突触传递减少最初是由于谷氨酸释放受损，随后在疾病后期阶段出现突触消失。来自本体感受性突触的谷氨酸能传递减弱，会改变运动神经元的电生理特性和重复放电能力。然而，抑制性突触是否也调控SMA运动神经元的放电尚不清楚。目前也不明确是否存在某种稳态机制作用于运动神经元的抑制性输入，以抵消兴奋性突触功能障碍。为回答这些问题，作者研究了运动神经元上的抑制性突触以及负责反馈抑制和交互抑制的中间神经元，这两种关键的抑制性神经回路对运动输出具有调控作用。

在SMA小鼠出生后早期（P3/4），尽管运动神经元已出现丢失和去神经支配，但闰绍细胞对运动轴突输入的单突触反应正常，而来自背根本体感受性突触的兴奋性输入则显著减弱。全细胞膜片钳记录显示，SMA小鼠闰绍细胞的背根诱发电位（EPSP）降低且细胞输入电阻和时间常数增加，阈电流下降，提示其膜兴奋性升高。静息电位、动作电位阈值和电容在两组间无差异。通过神经生物素标记结合VAChT（运动轴突侧支标志）和VGluT1（本体感受性突触标志）免疫染色，确认所记录细胞为闰绍细胞并存在两类突触输入。

结果表明，在SMA早期，闰绍细胞的本体感受性传入特异性受损，而运动轴突输入保持完整，同时细胞自身电生理特性发生改变，处于高兴奋状态。

图二 SMA中的闰绍细胞接受来自皮质脊髓突触的输入

在SMA小鼠中，运动神经元上本体感受性突触的丢失是进行性的并发生在突触功能障碍之后。为了探究闰绍细胞是否也发生类似的进行性本体感受性突触丢失，作者在疾病终末期（出生后第11天）评估了靠近易损L1段SMA运动神经元的闰绍细胞上的VGluT1阳性突触覆盖情况。

在SMA小鼠中，原本该由“本体感受神经”（告诉身体位置的传感器）精准连接到闰绍细胞上的“信号专线”（VGluT1+突触），从发育早期就开始变少，就像电话线被悄悄拔掉了一大半。但奇怪的是，到了疾病后期这些细胞表面的兴奋性突触数量反而“反弹”上升。

原来，来自大脑的皮质脊髓神经纤维（运动指令的“上级领导”）竟然趁虚而入，把它们的突触插了进来。更糟的是，连原本就有的运动神经元侧支也趁机扩大地盘。

正常情况下，感觉输入受伤后，系统会自动加强剩余连接来补偿；但在SMA里，这种自我修复能力失效了。结果导致本该精准调控运动反馈的“控制回路”被乱接一通，环路失衡，可能进一步加剧运动功能紊乱。

研究还发现，在SMA小鼠中，即使切掉了来自大脑的输入（脊髓横断），本体感受突触也无法像正常小鼠那样，说明它的可塑性机制已经破坏。

图三 SMA中Ia抑制性中间神经元在丢失本体感受性突触后变得过度兴奋

Ia抑制性中间神经元负责拮抗肌运动神经元池之间的交互抑制，并向运动神经元的胞体和近端树突提供同样强大的抑制性输入。Ia抑制性中间神经元起源于V1和V2b类脊髓中间神经元，其中源自V1类的可通过表达转录因子Foxp2来识别。由于V1中间神经元也包括闰绍细胞，因此成年小鼠髂腰肌运动神经元胞体上约80%的抑制性突触来源于V1和V2b中间神经元的共同作用。在这些突触中，约65%来自闰绍细胞及其他V1中间神经元（包括源自V1的Ia抑制性中间神经元），而来自V2b中间神经元的突触占比不到25%。

Ia抑制性中间神经元是脊髓中数量庞大的一类中间神经元，接收来自Ia传入纤维的强大单突触本体感受性输入。在SMA小鼠出生后早期（P3/4），腹侧Ia抑制性中间神经元对背根刺激的单突触兴奋性输入显著减弱，且细胞输入电阻增高、阈电流降低，表明其因本体感受性突触丢失而出现高兴奋性。形态学分析进一步显示，SMA小鼠Foxp2+ Ia中间神经元上的VGluT1阳性本体感受突触密度显著下降。相比之下，未受本体感受或运动轴突直接支配的中间神经元电特性无变化。

结果表明，在疾病初期，SMA不仅影响运动神经元也导致Ia抑制性中间神经元突触传入减弱和继发性过度兴奋，提示脊髓感觉运动环路在早期即发生广泛功能紊乱。

图四 易损的SMA运动神经元接收到的抑制性突触数量增加

为了探究抑制性输入突触覆盖的可能变化，作者在出生后第4天观察了野生型和SMA小鼠L1/2节段运动神经元上的甘氨酸能和GABA能突触。GABA能轴突末梢通过GAD65/67抗体进行识别，而甘氨酸能突触则通过GlyT2抗体标记。这两类突触均与突触后蛋白gephyrin相关。gephyrin负责组织突触后受体簇，并与释放抑制性神经递质的突触前活性区完美对应。

与野生型对照组相比，SMA小鼠L1/2运动神经元胞体周围的GAD65/67阳性接触点数量显著增加，且与突触前GAD65/67相关的、由gephyrin标记的抑制性突触位点数量也显著增多。GAD65/67突触位点的数量增加幅度大于GAD65/67末梢数量的增加，这是因为更多的末梢与多个突触复合体相关联。同样地，与野生型对照组相比，SMA小鼠中甘氨酸能末梢相邻结构（GlyT2阳性）以及与GlyT2阳性末梢相对的gephyrin突触位点数量也显著增加。

在SMA小鼠中，易损腰段上部运动神经元在出生后早期即出现抑制性突触数量增加且单个末梢含多个gephyrin簇（标志多个释放位点），提示抑制性突触成熟加快。这种变化具有区域特异性，未见于抗病性较强的L4/5节段运动神经元。通过在SMA::PvCRE小鼠中选择性恢复本体感受神经元的SMN表达，可使GABA能和甘氨酸能突触密度恢复正常。

结果表明，SMA运动神经元上抑制性输入的异常增多，是继发于本体感受性兴奋性输入丢失的代偿性改变。

本研究揭示了SMA中一种关键的神经环路病理机制：兴奋/抑制失衡与病理性突触抑制增强。传统观点认为SMA主要源于运动神经元的自主性退变，而本工作表明，非细胞自主性的突触环路紊乱在疾病早期即发挥驱动作用。本体感受输入丢失导致抑制性中间神经元功能异常，进而引发对易损运动神经元的过度抑制。这种“错误补偿”打破了正常的突触稳态，进一步削弱运动输出，加剧运动功能障碍。

更重要的是，通过干预过度抑制可短暂改善神经活动和行为表现，提示增强抑制并非终末状态，而是可逆的病理过程，为治疗提供了新靶点。该发现不仅重塑了对SMA发病机制的理解，从“单纯神经元死亡”拓展至“环路功能障碍”，也为其他神经退行性疾病（如ALS、亨廷顿病）中E/I失衡的研究提供了范式参考。最终，靶向突触抑制通路有望发展为延缓病情、改善运动功能的新型治疗策略。