生殖免疫的核心： 子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。 第一部分： 一、低生育力（不孕， RIF 反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（链接在文末目录） 第二部分： 二、反复种植失败（ RIF ）与子宫内膜容受性评估 （已发出文章链接在文末目录） 第三部分： 三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理 （部分已经文链接在文末目录） 本文为第三部分，第 （三、5、7） 篇。 这是发表在 Int J Mol Sci. 2021 Sep 7;22(18):9675. 一篇 Review文章。 许多年前王若光教授就讲述早孕缺氧机制的生理性特征，反对盲目过早肝素（围移植期或早孕过早无指征使用低分子肝素），以及反对阴道外塞伟哥，以及不支持早孕检查子宫动脉血流等。 下面这篇译文较清晰汇集了多年来关于早孕缺氧对胎盘细胞和妊娠维持及胚胎发育的相关机制。 早期妊娠缺氧对胎盘细胞的影响
在整个妊娠期间，胎盘微环境中的氧含量并非恒定不变，在妊娠早期会出现严重的缺氧状况。这一缺氧阶段与胎盘发育的最关键时期重合，即囊胚着床、细胞滋养层细胞侵袭以及螺旋动脉重塑的启动。妊娠早期的任何这些步骤失调都可能导致妊娠丢失和/或不良妊娠结局。缺氧不仅调节滋养层干细胞和祖细胞的自我更新、增殖和分化，还影响母体免疫细胞的募集、表型和功能。在这篇综述中，我们将总结早期胎盘发育中的氧含量如何决定几种重要细胞类型（如滋养层干细胞、细胞外滋养层细胞、合体滋养层细胞、子宫NK细胞、霍夫鲍尔细胞和蜕膜巨噬细胞）的存活、命运和功能。我们还将探讨细胞应对低氧张力所采用的机制，例如诱导缺氧诱导因子（HIF）或雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号、代谢途径的调节以及对自噬的适应。了解低氧在早期胎盘发育中的有益作用，将有助于揭示某些妊娠疾病（如自然流产、子痫前期和宫内生长受限）的根本原因。 关键词： 血管生成；蜕膜巨噬细胞；失调；霍夫鲍尔（ hofbauer ）细胞；血红素加氧酶-1（ heme oxygenase-1 ）；着床；自然杀伤细胞；胎盘；子痫前期；早产 胎盘是妊娠期间形成的一个临时器官，通过在母体和胎儿之间进行气体和营养物质交换来确保胎儿正常发育。从囊胚着床开始，源自胎儿的细胞必须在母体子宫内极其恶劣的条件下生存，比如严重的缺氧、缺乏血管化以及可能来自母体免疫系统的攻击。因此，这些细胞必须积极扩张以侵入子宫组织并重塑母体螺旋动脉，从而形成血管网络并建立母胎界面。同时，一些母体细胞，尤其是免疫细胞，被招募到子宫组织中以调节血管重塑并促进血管生成。因此，胎盘发育的整个过程是一个复杂且高度受调控的过程，在此过程中，每种类型的细胞都需要动态地响应微环境并完成其最终的命运和功能。 缺氧已被证实与多种妊娠疾病有关。然而，缺氧的有害影响大多发生在妊娠中期至晚期。实际上，在健康妊娠的早期阶段，由于子宫内血液循环量低，子宫内的氧气（O2）供应通常就很匮乏。这种缺氧微环境对于滋养层干细胞或祖细胞维持稳态、防止 DNA 损伤以及选择性分化至关重要。在其他干细胞微环境中，如造血干细胞（HSCs）和骨髓（BM），也存在低氧水平，其氧分压分别为 9.9 – 32 毫米汞柱或 1.3 – 4.3% [1]，以及囊胚和胚胎腔室中的胚胎干细胞（ESCs）。在临床体外受精（IVF）方案中，胚胎在植入前通常在 5% 的氧气环境中培养。然而，最近的研究表明，囊胚在第三天后发育所需的最佳氧气环境可能需要更低至 2% 的超低氧水平，这与围植入期子宫腔内的水平相当 [2,3]。 缺氧在调节免疫和炎症方面也发挥着关键作用。组织氧含量低会影响免疫效应细胞的能量状态，从而抑制免疫反应。在生理和病理免疫微环境（如骨髓、淋巴组织、胎盘、肠黏膜以及肿瘤和慢性炎症、感染或缺血组织）中也观察到了低氧条件[4]。此外，低氧可通过调节免疫细胞的增殖、发育和效应功能来调控先天免疫和适应性免疫，这主要通过低氧诱导因子（HIF）驱动的转录变化来实现。 大多数研究都是基于人类组织或啮齿动物模型。人类和啮齿动物的胎盘均为绒毛膜血窦型，其特征在于母体血管的广泛重塑以及胎儿绒毛膜直接浸泡在母体血液中。在早期妊娠阶段，这两个物种在对囊胚着床的接受性、子宫内膜蜕膜化、子宫动脉重塑以及母胎界面母体免疫细胞组成方面具有相似性。尽管啮齿动物的滋养层细胞侵入子宫动脉的程度远浅于人类，但啮齿动物模型仍被广泛用于研究胎盘发育的早期事件。 在怀孕期间，排卵后 1 至 2 天内，受精在输卵管中发生，随后在子宫腔内形成囊胚，这一过程持续到第 6 天（图 1）。囊胚由两个不同的层同时发育而成：（1）外层的滋养外胚层和（2）内层的内细胞团内胚层，后者是最终发育成胎儿的胚胎细胞的原始来源。滋养外胚层是一层极化的上皮细胞，即细胞滋养层细胞（CTBs），通常被认为是滋养层干细胞。CTBs 能够增殖、分化，并积极参与与母体细胞的复杂对话，这对于着床、附着和侵入是必需的，并最终与子宫组织交织在一起形成胎盘。 图 1. 描绘胎盘发育过程的示意图——从囊胚着床到螺旋动脉重塑及绒毛形成。展示了不同事件，如细胞滋养层（CTB）增殖、合体滋养层细胞（EVT）分化、螺旋动脉中 EVT 塞的形成、霍夫鲍尔细胞（HBC）的形成以及螺旋动脉的重塑。突出了绒毛区域在妊娠早期（2 – 3%）和中期（8 – 10%）氧气水平的显著变化，与蜕膜中相对稳定的氧气水平（5 – 6%）形成对比。uNK，子宫自然杀伤细胞；dMϕ，蜕膜巨噬细胞；O2，氧气。 当囊胚在第 7 天附着于子宫壁时，细胞滋养层细胞穿过子宫上皮迁移，并迅速增殖以扩展并建立细胞滋养层细胞柱。细胞滋养层细胞柱近端的细胞形成细胞滋养层壳，其中的细胞可进一步分化为锚定绒毛中的侵入性滋养层细胞（EVT）。其他细胞通过获得侵袭能力迁移至子宫肌层内三分之一处，以建立胎盘床或蜕膜。侵入性滋养层细胞还沿着螺旋动脉管腔迁移，并取代血管壁的平滑肌和弹性层——这一过程被称为“ 螺旋动脉重塑 ”。细胞滋养层细胞还可以融合形成多核合体滋养层细胞（STB），位于漂浮的绒毛中，随后扩大并演变成子宫内膜内的浅层毛细血管网，最终形成绒毛间隙或迷宫。 与滋养层细胞一样，母体白细胞——主要是子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）和蜕膜巨噬细胞（dMϕs）——也能浸润到子宫肌层。这些细胞具有免疫抑制和促血管生成的特性。此外，体内和体外研究均表明，在妊娠早期，uNK 细胞和 dMϕs 浸润螺旋动脉壁，并介导血管平滑肌细胞的破坏，从而导致血管扩张。这些事件发生在血管被 EVTs 侵入和重新内皮化之前。uNK 细胞还能调节 EVTs 迁移的时间和侵入的深度，从而在螺旋动脉重塑中发挥关键作用。 与从母体循环中募集而来的 dMϕs 不同，还有一群同质的胎儿来源的巨噬细胞，称为霍夫鲍尔细胞（HBCs）。这些细胞通常存在于内皮组织中，并靠近滋养层细胞，通过旁分泌信号传导或细胞间相互作用来调节胎盘血管的发育[6,7]。HBCs 分泌一系列促血管生成因子，这些因子在血管生成和血管重塑中发挥作用。它们还能对 Toll 样受体（TLR）刺激作出反应，并具有吞噬作用，这表明 HBCs 具有防御性杀菌能力，能够防止微生物进入胎盘。 在人类和啮齿动物中，妊娠早期是胎盘发育的一个非常关键时期。尽管在此期间会发生许多事件，但一个显著的现象是，在受孕后第 6 天，子宫内的囊胚会暴露在严重的低氧环境中（低至 2 – 3% 或氧分压为 15 – 20 毫米汞柱）；未怀孕的小鼠子宫内也存在类似的氧张力[8,9]。此外，在滋养层细胞扩展且一群绒毛外滋养层细胞开始迁移并侵入子宫螺旋动脉壁后，血管会被堵塞，从而阻止母体血液流入绒毛间隙。因此，严重的低氧微环境得以维持，并可能 持续到妊娠 10 周 [10]。在妊娠早期结束时，堵塞物溶解，母体动脉血流现在可以完全进入绒毛间隙，随后将局部子宫氧水平提升并恢复到其正常的生理水平 8 – 10%（氧分压为 60 – 76 毫米汞柱）。 这种低氧缺血/再氧合过程是正常的、生理性的，且对胎儿和胎盘的正常发育至关重要 [11,12,13]。 译按： 国内部分低专业医生仍在误导早孕子宫动脉血流及检测，早孕期子宫动脉血流受到子宫张力影响，以及早孕期生理性缺氧状态，因此检查子宫动脉血流是无知误导。更为误导是过早使用低分子肝素（滥用），阴道外塞伟哥等，扩张血管，增加动脉压力，反而增加着床失败及妊娠早期失败。过早过度使用低分子肝素的所谓“保胎”作用，国际多中心研究已经否定，早孕外塞伟哥等方法在子宫血供，药理基础等方面均属误导。提示对早孕期缺氧机制的生理性作用并不理解，对胚胎发育的规律和机制也不真正理解。这些莫名的用药方法，其实是对早孕的破坏（以下图片及该文链接）。 如上所述， 缺氧条件并非总是对细胞有害，有时反而有益且具有保护作用。 实际上，组织缺氧并非诱导细胞缺氧（定义为氧气供应不足以满足代谢需求）的必要条件。来自小鼠的研究数据表明， 早期妊娠胚胎细胞的耗氧量较低，被称为“安静代谢”，这限制了潜在有害的活性氧（ROS）的产生，并保护胚胎免受自由基介导的致畸作用 [14]。此外， 胎盘和胚胎腔室内的氧水平在妊娠头三个月末期的上升，与器官形成期的结束显著重合。在胎儿发育的这一阶段，致畸风险降低，因为主要器官的分化已经完成。 生活在不同海拔高度的人群动脉血氧分压（PaO2）的正常部分压力（毫米汞柱）如下：在海平面，PaO2 = 75 – 100；在海拔 4000 米处，PaO2 ≈ 50；在极高海拔地区，PaO2 = 19 – 30。尽管在高海拔地区生活的母亲所生婴儿体重较低、胎盘较小且子痫前期发生率较高，但目前尚无直接证据表明其胎儿比海平面地区母亲所生胎儿更缺氧[15]。这可能是因为高海拔妊娠胎盘存在多种功能和结构上的适应性变化。其胎盘绒毛会发生代偿性形态变化，包括毛细血管分支增多、扩散距离缩短以及绒毛毛细血管直径改变[16,17,18,19]。这与慢性缺氧暴露的常见反应——新生血管形成相一致，即组织毛细血管数量显著增加，而非直径增大。然而，在高海拔地区生活的母亲在妊娠早期胎盘中仅发现极小的改变。 当细胞暴露于缺氧环境中时，细胞的首要反应之一是诱导缺氧诱导因子（HIF）的生成。HIF 是一种全局转录调节因子，通过与基因调控区域中的缺氧反应元件（HRES）结合，控制超过 1000 种蛋白质的表达。它还通过细胞外腺苷受体的信号传导调节线粒体功能，介导从氧化磷酸化过程向糖酵解的代谢转换[20]（见下文）。因此，在缺氧期间，HIF 可影响许多细胞过程，例如血管生成、细胞迁移/侵袭、细胞代谢和免疫细胞功能。 缺氧诱导因子（HIF）是一种异二聚体蛋白，由两个亚基组成：α亚基有两个异构体，即 HIF-1α 和 HIF-2α，以及β亚基（HIF-β 或芳烃受体核转位蛋白（ARNT））。HIF-β 亚基的表达是恒定的，其蛋白质不受氧气影响，而 HIF-α 的表达则是可诱导的，在常氧条件下其蛋白质可被蛋白酶体迅速降解。在低氧条件下，HIF-1α 蛋白质通过减少氧依赖性脯氨酰羟基化以及与作为 HIF 主要调节因子的冯·希佩尔·林道蛋白（VHL）的结合减少而得以稳定[21]。随后，HIF-α 可转位至细胞核，从而增加促生存基因的表达。HIF-α 蛋白质的周转时间很短（在常压空气中半衰期仅为 5 分钟），能够迅速对局部氧气波动作出反应。 HIF-1α 在人类和小鼠的胎盘中均高度表达[22]。已知 HIF-1α 蛋白水平受细胞氧浓度的严格调控[23]，但与 HIF-1α mRNA 水平的相关性并不强，这主要是由于翻译后调控的作用。在人类胎盘中，HIF-1α 蛋白的生成与妊娠周数有关，在妊娠早期（约 5 周）时表达量最高[24]。随着妊娠的进展，HIF-1α 蛋白水平逐渐下降，到第 12 周时几乎检测不到[24]。在小鼠的研究中也发现了类似的数据，即在妊娠 7 – 9 周时，胎盘的氧微环境为 2 – 3%（严重缺氧），此时 HIF-1α 蛋白水平较高[25]，而当氧浓度在妊娠 10 – 12 周时逐渐上升至 8 – 10% 时，其蛋白水平开始下降[11,26,27]。有趣的是，人类 HIF-1α mRNA 的转录活性在妊娠 14 – 18 周时达到峰值，此时胎盘重新充氧。在小鼠胎盘中也有类似的观察结果[27]，即在 E8.5 之前 HIF-1α 蛋白水平较高，但在 E9.5 – E10.5 时转录活性上调。 已建立了几种 HIF-1 家族基因缺陷的基因敲除（KO）小鼠模型。HIF-1α 或 ARNT 缺陷的小鼠分别在胚胎期 9.5 天和 10.5 天时出现胚胎致死现象[28,29,30,31,32]。ARNT 基因敲除的胚胎在卵黄囊、鳃弓和胎盘的血管形成方面存在缺陷[30,31]。这些小鼠在胚胎期 5.5 天至 7.5 天时存在着床缺陷，或在妊娠中期（胚胎期 10.5 天）胎盘发育方面存在缺陷，这表明 HIF 家族的基因在胎盘和胚胎发育中起着关键作用。 HIF-2α，正式名称为内皮过氧化物酶体增殖物激活受体结构域蛋白（EPAS）1，在胎盘中也有表达[33]。在正常妊娠的头三个月，HIF-2α 在人类胎盘中高度表达。在小鼠基因敲除模型中，HIF-2α 基因的缺失会导致胚胎死亡，这主要是由于胚胎血管和胎盘发育不良所致。然而，与正常妊娠相比，在妊娠中期的病理胎盘中，合体滋养层细胞（STBs）中 HIF-2α 阳性细胞核的数量异常增多[34]。这表明，如果 HIF-2α 在 STBs 中的水平在头三个月之后仍异常且持续升高，可能会对妊娠产生不利影响。 雷帕霉素靶蛋白（mTOR） 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是另一种能响应细胞外营养物质和氧气的传感器，随后调节细胞内蛋白质稳态、线粒体功能、免疫反应和自噬等过程。mTOR 可与雷帕霉素相关靶蛋白（RAPTOR）结合形成 mTOR 复合物 1（mTORC1），或与雷帕霉素不敏感的 mTOR 伴侣（RICTOR）结合形成 mTOR 复合物 2（mTORC2）。mTOR 通路失调已被证明与多种人类疾病有关，例如糖尿病、肥胖症、抑郁症和某些癌症[35,36]。 缺氧或能量耗竭会导致 mTOR 抑制和蛋白质翻译受阻，这一过程独立于缺氧诱导因子（HIF）通路。缺氧通过降低 mTOR 的磷酸化水平来抑制 mTOR 介导的蛋白质翻译，从而减少 ATP 消耗以保存细胞能量。此外，mTOR1 信号通路影响氨基酸转运、脂质代谢和免疫调节相关基因的转录。在缺乏 mTOR 或 RAPTOR 的小鼠中，胎儿在着床前后时期流产，而 RICTOR 突变的小鼠则在约 E10.5 时死亡，这表明 mTORC1 和 mTORC2 在早期胎盘和胚胎发育中具有重要但独特的功能[39,40,41]。此外，用雷帕霉素或低氧处理的人足月合体滋养层细胞中 mTOR 活性的抑制已被发现可诱导自噬，这是一种细胞的存活过程[42]。 低氧水平可通过 HIF-1α 促使细胞从氧化磷酸化代谢状态转变为无氧糖酵解，尤其是在细胞长期处于缺氧状态时。在氧化磷酸化过程中，线粒体中的电子传递链利用氧气生成 ATP，而在无氧糖酵解过程中，ATP、丙酮酸和 NADH 在细胞质中生成[26,43,44]。缺氧还会通过下调蛋白质翻译和 Na/K-ATP 酶的活性来减少 ATP 的消耗，进而通过降低线粒体中电子传递链的活性部分减少 ATP 的生成。 这种减少的稳态通常被称为“安静代谢”，与“嘈杂代谢”相对，后者消耗更多的 O₂ [45]。 “安静代谢”的一个好处是通过降低线粒体的呼吸速率来防止活性氧（ROS）的过度生成。活性氧可损害各种生物分子，导致脂质过氧化、蛋白质羰基化和 DNA 链断裂。关于胚胎发生和组织工程的研究表明，“嘈杂代谢”更有可能诱导 DNA 损伤[46]。 活性氧（ROS）对干细胞或祖细胞的不良影响已有大量文献记载[47,48]。ROS 的过度生成会削弱造血干细胞（HSC）的某些功能，如细胞周期静止、自我更新、存活以及多系分化能力。如果抗氧化蛋白（如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、过氧化氢酶（CAT）和血红素加氧酶-1（HO-1））的水平无法抵消 ROS 引起的细胞损伤，HSC 池将通过细胞凋亡和细胞周期激活而减少。在归巢至骨髓（BM）之前，循环中的移植 HSC 已被证明具有较高的 ROS 水平[49]。幸运的是，骨髓内的“正常”低氧环境限制了 ROS 的生成，从而使移植的 HSC 能够存活。 在生理缺氧条件下，三磷酸腺苷（ATP）生成减少也能抑制胎盘的炎症反应。细胞外 ATP 被称为一种“危险相关分子”，即使在无感染的环境中也能启动并延长免疫反应。给怀孕大鼠注射 ATP 会导致类似子痫前期的综合征，如高血压、蛋白尿和全身性炎症。ATP 可被 CD39、碱性磷酸酶和 CD73 等酶水解为二磷酸腺苷（ADP）和一磷酸腺苷（AMP），随后进一步降解为腺苷。腺苷能够抵消 ATP 引起的效应，因为腺苷能抑制中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的活化和募集，从而诱导 T 细胞反应的耐受。孕妇血浆中腺苷水平升高，且在滋养细胞中发现了腺苷受体（A2A 和 A2B）以及将 ATP 降解为腺苷的酶。缺氧还能增加正常分娩妇女胎盘组织中 A2A 受体的表达，但在子痫前期妇女中则不会。所有这些发现表明，三磷酸腺苷（ATP）、腺苷及其受体在维持健康妊娠中发挥着重要作用[50]，并且可能通过 T 细胞介导免疫耐受[51,52]。 另一方面，早期妊娠中滋养层细胞的大量增殖和维持需要充足的能量来源。尽管无氧糖酵解为氨基酸和脂质的生物合成提供了有效的碳骨架，从而满足细胞快速增殖的需求，但其产生的 ATP 量少于氧化磷酸化。因此，细胞可能需要积累更多的葡萄糖来补偿，就像在缺氧微环境中扩张的癌细胞一样[53]。当组织中葡萄糖充足时，糖酵解产生的 ATP 速度比氧化磷酸化快得多[54,55]。鉴于葡萄糖转运蛋白（GLUT 转运蛋白家族）可被缺氧诱导因子-1（HIF-1）上调，且缺氧癌细胞的 GLUT 表达增加，葡萄糖水平提高 10 至 100 倍，我们推测在早期妊娠中高度增殖的滋养层细胞中，GLUT 表达和葡萄糖含量也可能上调[43,53,56]。 自噬是一种生存策略，能让细胞克服各种压力因素，例如营养缺乏、缺氧、生长因子缺失以及化疗压力。它是一种关键的分解代谢过程，通过溶酶体蛋白水解作用来清除和回收大量细胞质成分、受损蛋白质和细胞内细胞器。在启动阶段，细胞质内会形成一个隔离膜（吞噬泡），然后伸展成自噬体。成熟的自噬体随后会包裹细胞内的货物（如线粒体、蛋白质聚集体和脂滴）以及入侵宿主细胞的微生物。由此产生的自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，在其中自噬体内的货物被溶酶体蛋白酶降解。经历自噬的细胞所获得的好处包括限制营养物质的使用、减少活性氧的积累以及清除错误折叠的蛋白质。 自噬可通过不同的信号通路（如缺氧诱导因子（HIF）和雷帕霉素靶蛋白（mTOR））被激活，这取决于细胞暴露于低氧或无氧的程度。简而言之，在暴露于 1% 至 3% 氧气后，HIF 依赖性信号会减弱 beclin 1（Bcl-1）/Bcl-2 的相互作用，从而引发自噬；而在无氧（<0.1% 氧气）条件下，HIF 依赖性信号会通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）或未折叠蛋白反应通路诱导自噬。由于妊娠早期子宫内的氧气水平在 1% 至 3% 之间，因此推测 HIF 依赖性通路有助于妊娠早期胎盘细胞的自噬。 自噬活性失调与人类疾病有关，比如神经退行性疾病、感染/炎症以及癌症。阿尔茨海默病就是一个显著的例子，在这种病中，由于自噬活性受损，脑细胞中自噬体的积累增多[57]。在暴露于局部应激源（如严重缺氧和血供受限）后，癌细胞中自噬活性也会上调。这些条件与早期胎盘发育的微环境非常相似。事实上，在低氧条件下培养的人类滋养层细胞中，通过 LC3-II 和 p62 的表达评估，自噬活性增加。与正常妊娠的胎盘相比，患有子痫前期或胎儿生长受限（FGR）的妇女的胎盘中绒毛滋养层细胞的自噬活性增强[58,59]。 缺氧可能直接或间接地调节胎盘细胞中的表观遗传变化和微小 RNA（miRNA）表达，进而改变基因表达。DNA 甲基化是最广泛研究的表观遗传变化，其特征是 5′ 鸟嘌呤旁的胞嘧啶残基甲基化（CpG 二核苷酸）。由于 DNA 低甲基化诱导基因转录，而 DNA 高甲基化导致转录抑制，因此细胞中的整体 DNA 甲基化状态可能是细胞最终命运的决定因素。早在受精后第 5 至 6 天，囊胚中的滋养外胚层就处于低甲基化状态，而内细胞团则处于高甲基化状态。在小鼠模型中，滋养层细胞中 E74 样因子 5（Elf5）和胎盘表达转录本 1（Plet1）启动子的低甲基化影响其干细胞状态的建立和自我更新[60]。在妊娠早期从绒毛膜绒毛样本中获得的滋养层组织中发现甲基化水平降低。此外，DNA 低甲基化还允许合体滋养层细胞向侵袭性和迁移性的绒毛外滋养层细胞转变[61,62]。这种相对低甲基化状态反映了早期胎盘发育过程中高度增殖和侵袭性所必需的强烈转录活动。 随着滋养层细胞的分化，滋养层干细胞，包括细胞滋养层细胞（CTBs）、合体滋养层细胞（EVTS）和基底滋养层细胞（STBs），在 DNA 甲基化以及 miRNA 表达方面具有不同的特征，尤其是在涉及细胞周期调控、分化以及多能性调控的基因方面，无论是在啮齿类动物还是人类中都是如此[62,63,64]。Yuen 等人[65]的研究为低氧水平对人类绒毛细胞滋养层细胞（CTBs）和基底滋养层细胞（STBs）DNA 甲基化和基因表达的影响提供了最直接的证据。他们将人类 CTBs 和 STBs 的原代细胞培养物分别暴露于<1%、8%和 20%的氧环境中，发现平均 DNA 甲基化状态没有变化，但观察到一组位点仅在 CTBs 中发生高甲基化，这表明低氧的影响可能是细胞类型依赖性的。此外，这些变化似乎与由低氧触发的转录因子 AP-1 相关，AP-1 可以与 DNA 甲基转移酶相互作用，在基因组的特定位点靶向甲基化。另一方面，DNA 甲基化状态可能会影响细胞对低氧的反应。由于在 HIF-1 结合位点的共识序列中存在一个 CpG 二核苷酸，因此有人认为某些 HIF-1 依赖性基因的表达也受到表观遗传调控[66]。实际上，在发育和应激反应（缺氧和炎症）因子基因的 HIF 结合位点中，CpG 二核苷酸大多处于低甲基化状态[67]。用甲基化抑制剂处理的怀孕大鼠或 DNA 甲基转移酶基因敲除小鼠表现出胎盘缺陷，包括胎盘体积小、结构异常以及滋养层细胞群比例不当[68]。 微小 RNA（miRNA）是小的非编码单链 RNA，可通过改变 mRNA 的稳定性来调节翻译。在缺氧条件下，miRNA 可以上调，并且反过来积极参与细胞对缺氧的反应。那些在缺氧诱导转录因子直接调控下诱导产生的 miRNA 被称为“缺氧 miRNA”。例如，miR-210 是研究最广泛的缺氧 miRNA 之一，它可被 HIF-1α 直接上调，并能够抑制原代绒毛膜滋养层细胞（CTBs）和侵袭性绒毛膜滋养层细胞（EVTs）的迁移和侵袭。miR-210 还能调节与线粒体功能和血管生成活性相关的基因[69]。然而，一些微小 RNA（如 miR-155、miR-21-5p 和 miR-23-3p）能够下调 VHL 肿瘤抑制因子，从而改变缺氧诱导因子 -1α（HIF-1α）的稳定性。缺氧还会影响微小 RNA 的生物合成成分，例如 Drosha（一种 2 类核糖核酸酶）和核糖核酸内切酶 Dicer [70]。在胎盘细胞中，尤其是在滋养层细胞中发现了微小 RNA，它们在缺氧环境下对胎盘的发育和功能起着关键的调节作用。微小 RNA 还可以通过 miR-148a、miR-152 和 miR-365 调节人类白细胞抗原-G（HLA-G）的表达，从而促进母体免疫耐受 [69]。 在囊胚形成和着床前期，子宫内的氧含量极低，但不同部位的氧含量有所差异。1996 年，Fisher 及其同事[12]发现，在灵长类动物的子宫中，输卵管和子宫内的氧含量约为 5%，但在子宫内则降至约 2%。因此，在这种严重的生理缺氧条件下，囊胚内的滋养细胞会积极增殖和扩张，最终在子宫内形成滋养细胞壳。如上所述，由于代谢变化，缺氧可以促进干细胞群体的“干性”特征，并在分化前维持多能性[71]。 总的来说，缺乏参与缺氧信号传导（HIF、mTOR）和内质网（ER）应激相关基因的小鼠，在着床前期（E5.5 – E7.5）或妊娠中期（E10.5）会出现缺陷，这是大多数妊娠失败发生的时期，表明滋养细胞池的维持或后来的滋养细胞分化存在困难。然而，如果滋养细胞暴露于比子宫内更低的氧含量（2 – 3%）环境中，也会产生不利影响。杨 Y 等人[72]将小鼠的绒毛膜滋养层细胞在 0.5% 的氧气环境中培养超过 1 天，发现细胞增殖减少、潜能和干性减弱、凋亡和分化增加。所有这些影响都是不可逆的，并与不良妊娠结局相关。 人们认为，妊娠早期细胞滋养层细胞的迅速增殖对胎盘和胎儿的发育至关重要且有益。细胞滋养层细胞的快速扩张为之后分化为侵袭性滋养层细胞或合体滋养层细胞提供了干细胞储备。有趣的是，尽管它们都源自同一个囊胚，但在妊娠的前半期，胎盘细胞的数量增长速度远远快于胚胎细胞。因此，胎盘会更早形成，以便为之后发育的胚胎提供来自母体的必要气体和营养物质。 根据信号的不同，单核细胞滋养层细胞（CTBs）可分化为侵袭性滋养层细胞（EVTs）或多核合体滋养层细胞（STBs）。基于对不同模型（包括啮齿动物（小鼠和大鼠）、人类滋养层细胞系以及人胎盘绒毛原代细胞）的广泛研究，目前普遍认为氧微环境对细胞分化和细胞命运有着显著影响[5,73,74]。 滋养层细胞从细胞滋养层壳开始在妊娠早期（此时局部氧含量为 2% – 3%）分化为侵袭性绒毛外滋养层细胞（EVT）。在从上皮表型向间充质表型转变的过程中，绒毛外滋养层细胞会失去 p63 和表皮生长因子受体（细胞滋养层细胞的细胞表面标志物），并表达 HLA-G。当将妊娠早期的人绒毛组织外植体培养在三维细胞外基质上时，Jauniaux 等人[75]发现，只有在暴露于 2% – 3%的氧环境中，才会触发绒毛外滋养层细胞的生成，而在 20%的氧环境中则不会。这些绒毛外滋养层细胞随后会呈现多能表型，并在向蜕膜迁移的过程中成熟，蜕膜处的氧含量较高。这表明绒毛外滋养层细胞的分化在低氧条件下进行，而其成熟则在相对较高的氧环境中发生。绒毛外滋养层细胞分化不足可能导致螺旋动脉中形成不良的绒毛外滋养层细胞栓塞，从而使母体循环畅通无阻地进入绒毛间隙，导致氧含量过早升高，进而对胎盘细胞造成氧化损伤[44,76]。 多项研究表明，低氧水平也能促进绒毛外滋养层细胞的侵袭。例如，当怀孕的大鼠在着床后吸入 11% 的氧气时，滋养细胞外侵会增强，导致子宫中膜血管显著扩张[77]。此外，周等人[78]利用怀孕的恒河猴模型，通过在腹主动脉周围放置狭窄环来减少子宫胎盘灌注，从而制造出“缺氧”胎盘，发现与对照组相比，间质滋养细胞外侵显著增强。滋养细胞外侵不足可能导致螺旋动脉重塑不良。由于动脉血管的扩张与血流速度直接相关，扩张程度较小的血管会使母体血液的流切率升高，并导致绒毛间隙血管网络的结构损伤[79]。临床上，血管壁内平滑肌的滞留（或存在）是早发型子痫前期和胎儿生长受限的标志[80,81]。另一方面，滋养细胞过度侵入子宫肌层也是有害的，这是胎盘植入的主要原因。 在绒毛外滋养层细胞（EVT）分化和侵袭过程中，缺氧诱导因子（HIF）复合物的存在是必需的。在人类妊娠早期的胎盘中，HIF-1α存在于细胞滋养层细胞（CTB）和EVT中，并且在体内和体外实验中，从CTB向EVT转变的细胞中其表达量均有所增加[82]，这表明低氧环境对于EVT分化是必需的。据报道，HIF-1α基因敲除（KO）的怀孕小鼠能够正常繁殖，不同基因型的产仔数相似，然而在胎儿滋养层细胞中破坏HIF-1α或Arnt亚基会导致绒毛膜/尿囊融合、异常的迷路层以及连接区（海绵状滋养层细胞和滋养层巨细胞，相当于啮齿动物中的EVT）缩小[83,84]。此外，在HIF复合物（Arnt−/−）敲低的研究中，滋养层干细胞无法分化为EVT，而只能分化为迷路绒毛内滋养层细胞（或STB）[83,84]。这种滋养层细胞谱系的异常转换是由组蛋白乙酰化的变化介导的，并且通过在分化过程中用组蛋白去乙酰化酶抑制剂处理野生型（WT）滋养层干细胞得以复制[85]。此外，缺氧还赋予了胎盘免疫“特权”，使母体的免疫细胞，如子宫自然杀伤细胞（uNKs）和蜕膜巨噬细胞（dΜϕs），无法攻击在蜕膜中的胎儿来源的半同种异体滋养细胞（EVTs）[86,87]。通过缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通路，缺氧诱导了非经典主要组织相容性复合体（MHC）I 类抗原 HLA-G 在滋养细胞表面的表达，从而形成“免疫隐形”并诱导免疫耐受。 合体滋养层细胞（STBs）是构成胎盘绒毛间隙毛细血管结构的主要细胞之一，该结构形成了胎儿胎盘屏障；因此，这些细胞在母体与胎儿之间的营养物质和气体交换中发挥着关键作用。合体滋养层细胞还能分泌多种维持妊娠的激素，如人绒毛膜促性腺激素（HCG）和人胎盘催乳素（HPL）。 单核滋养层细胞（CTBs）分化为多核合体滋养层细胞（STBs）的过程发生在相对高氧的微环境中。在对人类滋养层细胞进行不同氧浓度体外培养的研究中，他们发现 21%的氧浓度可促进单核细胞滋养层细胞自发融合为合体滋养层细胞，而较低的氧浓度（<11%）则显著减少细胞融合，并降低合体滋养层细胞分泌的激素水平[82,88,89]。在妊娠早期存在的低氧条件下，合体滋养层细胞分化受到抑制，部分依赖于完整的缺氧诱导因子复合物。在缺氧诱导因子突变的小鼠中，细胞滋养层细胞仅分化为合体滋养层细胞[85]，这表明在没有低氧环境或刺激的情况下，细胞滋养层细胞默认会分化为合体滋养层细胞。原代细胞滋养层细胞中缺氧诱导因子-1β（ARNT）的缺陷可恢复合体滋养层细胞产生的绒毛膜促性腺激素分泌[82]。Albers 等人最近的一项报告[90]表明，在妊娠早期之后，合体滋养层细胞特异性缺氧诱导因子-1α的持续表达（模拟延长的低氧条件）会对血管发育产生显著的不利影响，例如分支形态发生减少、绒毛间隙改变以及螺旋动脉重塑失败。还可能导致子痫前期样症状和胎儿生长受限。 5.3. 缺氧与子宫自然杀伤细胞 子宫自然杀伤细胞（uNK）是人类和小鼠妊娠期间母胎界面存在的最丰富的淋巴细胞群体[91,92]。它们是一个异质性群体，在妊娠早期频率达到峰值，占总白细胞的50%至90%。随后从妊娠中期到足月，其数量和颗粒度逐渐减少。这些特化的自然杀伤细胞的起源一直令人好奇。在人类和小鼠妊娠中，子宫自然杀伤细胞在受孕前就存在于子宫内膜中，然后在排卵后的黄体期和妊娠早期显著扩增，并逐渐变得颗粒更丰富。这些子宫自然杀伤细胞在每个月经周期中都可以得到补充，因此被认为是组织驻留自然杀伤（trNK）祖细胞。还有观点认为，妊娠早期局部trNK的初始增殖之后，在妊娠中期会招募循环自然杀伤（cNK）细胞[91]。然而， Chakraborty 等人[93]在妊娠大鼠的 E4.5 和 E9.5 时期给予抗唾液酸 GM1（一种 NK 细胞耗竭抗体），发现 E9.5 和 E13.5 时期子宫 NK 细胞完全耗竭。此外， Strunz 等人[94]通过分析接受子宫移植后成功怀孕的女性的子宫 NK 细胞上表达的供体和受体特异性 HLA 分子，报告称移植子宫中的所有子宫 NK 细胞仅具有受体标记，表明它们是来自母体循环的外周 NK 细胞。这些外周 NK 细胞的增殖以及分化为子宫 NK 细胞的过程被证明是通过 IL-15 信号传导介导的[94]。这些研究结果表明，子宫 NK 细胞完全依赖于从母体循环中招募外周 NK 细胞，但这些被招募的外周 NK 细胞可能是 NK 前体细胞[93,94]。 通常，与 T 细胞和 B 细胞等其他免疫细胞相比，NK 细胞更倾向于出现在缺氧最严重的区域[95]。尽管子宫内膜和子宫肌层中的氧含量在早孕期并不像着床部位那样低，但迁移到子宫组织（其中氧分压为 15 – 25 毫米汞柱）的 cNK 前体细胞与动脉循环（其中氧分压为 75 – 100 毫米汞柱）中的细胞相比，仍处于低氧环境中。已有报道指出，母体部位的 HIF 缺乏会导致母体蜕膜中 uNK 细胞的募集减少。一旦迁移到子宫，它们就会变得高度增殖，这从 BrdU 摄入增加和高 Ki67 表达中可见一斑。这一现象进一步支持了前体细胞通常在低氧环境中表现出更高的增殖率，并且能更好地保持其多能状态的观点。 子宫内自然杀伤（uNK）细胞在子宫内获得的表型和功能可能与其低氧微环境有关。在低氧条件下，NK 细胞会表现出更强的免疫抑制功能（而非细胞毒性功能）[96,97,98,99]。尽管 NK 细胞最出名的是其细胞毒性特性（杀死病毒感染的细胞并监视早期癌细胞），但成熟的 uNK 细胞体积较大，胞浆内含有包裹穿孔素和颗粒酶的颗粒，其细胞毒性较弱，产生的炎性细胞因子也较少。相反，它们表达血管生成因子、生长因子以及黏附/基质蛋白，进而调节血管生成、内皮血管侵袭以及螺旋动脉重塑[93]。 uNK 细胞对低氧环境的功能适应被认为是由缺氧诱导因子（HIF）介导的。Krzywinska 等人[100]的研究表明，NK 细胞中 HIF-1α 的缺失会通过降低可溶性血管内皮生长因子受体 1（sVEGFR1）的表达来增加血管内皮生长因子（VEGF）的生物利用度。当这些 HIF-1α 缺失的自然杀伤细胞侵入存在缺氧的实体肿瘤时，肿瘤的血管网络会受到不利影响，其特征表现为不成熟血管密度高、严重出血区域增多、缺氧加剧以及由于无效血管生成导致的转移增强[100]。 另一方面，子宫自然杀伤（uNK）细胞还能通过调节滋养层外侵入细胞的侵袭和螺旋动脉的发育来影响胎盘绒毛间隙的氧环境。Chakraborty 等人[101]利用大鼠模型发现，在妊娠第 4.5 天至第 8.5 天期间耗尽母胎界面的NK细胞会导致螺旋动脉重塑延迟，并在第 8.5 天至第 9.5 天期间引发短暂缺氧。这一关键的妊娠期也代表着滋养层细胞从外侵入细胞向基底细胞分化转变的关键发育阶段，进而分别调节蜕膜和连接区与迷路区的发育。因此，在胚胎发育的第 4.5 天至第 8.5 天期间，缺乏 uNK 细胞或母体处于低氧环境，会导致滋养层细胞侵入螺旋动脉的程度加深，以及连接区相对于迷路区的异常扩张[101]。 5.4. 低氧对巨噬细胞的影响 胎盘巨噬细胞是妊娠期胎盘内发现的另一类异质性细胞群。它们协调着广泛的生物学功能，如杀菌活性、血管生成以及对凋亡细胞的吞噬作用。尽管胎盘巨噬细胞具有高度的可塑性和异质性，但根据其起源已确定了两大主要群体：（1）常驻巨噬细胞，源自胎儿，通常被称为 HBCs（人类 CD14HLA+−DR−FOLR2，小鼠 CD11bloF4/80+hiCx3CR1hi，如前所述及下文所述）。实际上，它们是健康胎盘间质内唯一源自胎儿的免疫细胞群；（2）由母体循环中造血干细胞衍生细胞补充的巨噬细胞（人类 CD14HLA+−DRhi，小鼠 CD11bhiF4/80lo）[102]，在整个妊娠期存在于蜕膜内。 5.4.1. HBCs HBC（ 霍夫鲍尔细胞 ） 前体细胞具有克隆形成能力，早在受精后 18 天就已出现[103,104]，在胎儿胎盘循环开始之前就存在于胎盘的绒毛板中。随后，成熟的 HBCs 迁移到绒毛中，并在整个妊娠期持续存在[105]。它们在胎盘中的最初出现被认为是由一种称为“原始造血”的过程介导的，该过程仅在小鼠的卵黄囊中发生，但在人类的卵黄囊和胎盘中都会发生[106]。在妊娠早期，胎盘 HBCs 被发现转录上与卵黄囊中的巨噬细胞相似，这表明它们可能具有相同的起源。与 HSCs 向巨噬细胞的分化不同，HBC 前体细胞在原位增殖，并直接成熟为 HBCs，而无需单核细胞中间体[107,108]。由于原始胚胎造血发生在严重缺氧条件下，因此推测低氧水平也可能是妊娠早期胎盘 HBC 前体细胞正常扩增和发育的关键因素[106,109,110]。 早期妊娠时期人类胎盘组织获取受限，这阻碍了我们对低氧环境对造血干细胞发育影响的理解。相反，使用胚胎细胞的研究或许能提供一些关键的见解。Cipolleschi 等人[111]从人类脐带血中分离出髓系红系集落，即包含卵黄囊巨噬细胞祖细胞的红系爆式集落形成单位，然后在严重低氧（1%氧气）条件下培养这些集落。他们发现，在这种条件下，集落的维持和克隆效率均有所提高。Adelman 等人[112]利用 Arnt−/−（基因敲除）突变体证明，胚胎多系造血祖细胞在低氧条件下也通过 HIF 复合物受到调节。Arnt 基因敲除的胚状体无法增殖，卵黄囊中造血祖细胞的数量显著减少。 HBCs （ 霍夫鲍尔细胞 ） 在表型和功能上类似于替代活化的巨噬细胞（M2），在胎盘形态发生和稳态中具有广泛的作用。它们能够产生高水平的血管内皮生长因子（VEGF）和 sprouty 蛋白质，以调节胎盘绒毛分支和组织重塑[113]。合体滋养层巨噬细胞还迁移到绒毛中，协助原始胚胎红细胞的终末成熟。此外，它们具有杀菌能力，因为它们可以对 Toll 样受体（TLRs）作出反应[102]。合体滋养层巨噬细胞的改变与多种妊娠疾病有关[113]。在患有严重子痫前期的患者中，合体滋养层巨噬细胞的数量及其表达的树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3 抓取非整合素（DC-SIGN）和白细胞介素-10（IL-10）显著减少，而在患有 HELLP 综合征的女性中，合体滋养层巨噬细胞的数量增加。此外，在绒毛膜羊膜炎中合体滋养层巨噬细胞显著减少，可能促进早产。此外，当合体滋养层巨噬细胞在由巨细胞病毒、寨卡病毒、单纯疱疹病毒等感染引起的慢性绒毛炎中发生增生或增殖时，可能会导致胎盘损伤[102,114]。 与 HBCs 不同，胎盘床（蜕膜）中的巨噬细胞群主要源自母体外周循环中的单核细胞或髓系祖细胞。单核细胞迁移至子宫后，会响应微环境中的信号并转化为特定表型。关于蜕膜巨噬细胞（dMϕs）表型的报道存在冲突，这可能是由于特定研究中所采用的分离技术不同或蜕膜采集时间不同所致。dMϕs 位于螺旋动脉附近，能够分泌细胞因子、生长因子、血管生成因子和激素，表明其在螺旋动脉重塑、凋亡细胞吞噬、其他蜕膜细胞的募集和相互作用以及免疫反应的协调中发挥着作用[115]。 关于氧环境对 dMϕ 功能影响的数据有限，因此其机制尚不清楚。dMϕs 与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）[116] 有一些相似之处，TAMs 也是从循环系统中募集而来，并位于实体瘤内的低氧微环境（0.1 – 5% 氧）中[117,118]。目前，缺氧被认为是快速生长且具有侵袭性的实体瘤的一个常见且重要的特征。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）对缺氧的反应机制或许能为蜕膜巨噬细胞（dMϕs）的情况提供线索。对 TAMs 的研究表明，组织中的低氧水平显著促进单核细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）向局部部位募集，并随后诱导明显的 T 细胞抑制作用[119]。缺氧还塑造并诱导特定的巨噬细胞表型，从而促进肿瘤恶性发展，因为缺氧促进免疫逃逸、血管生成、肿瘤存活和转移扩散。它还参与调节肿瘤细胞中 MHC 的表达，以诱导“免疫隐形”，这与上述 EVTs 上 HLA-G 的表达非常相似。 6. 一种代表对低氧无反应的小鼠模型 对直接响应低氧的基因或通路（“第一响应者”）进行突变的动物，为我们理解低氧对胎盘发育的影响提供了宝贵的见解，并做出了巨大贡献。正如我们上文所述，其中包括 HIF 家族/通路和 mTOR 家族/通路的基因敲除啮齿动物模型。此外，HIF 和 mTOR 家族还能进一步调节超过一千种基因的表达，这些基因介导许多下游细胞反应，如血管生成、迁移/侵袭、红细胞生成和细胞代谢。因此，我们假设这些下游基因的不当表达会对胎盘发育产生不利影响。一个例子是 VEGF-VEGFR 家族的基因，其表达受 HIF-1 控制，其功能与胎盘血管生成有关。VEGF-A、PIGF、VEGFR1 和 VEGFR2 基因的突变，即使仅影响单个等位基因，也会导致胚胎和胎盘出现严重的血管缺陷，并在妊娠早期导致胎儿死亡[120,121]。 HO-1 缺陷的怀孕小鼠可能是研究因细胞对缺氧反应不当而导致胎盘缺陷的另一种模型。我们已经证明，HO-1+/−（HO-1 杂合子）小鼠在妊娠早期胎盘存在血管缺陷。HO-1 是一种可诱导的血红素加氧酶同工酶，可将血红素降解为一氧化碳（CO）、亚铁离子（Fe2+）和胆绿素/胆红素[122,123]。尽管其表达并非直接由氧水平诱导，但 HO-1 可通过 HIF-1α 被转录上调。HO-1 在维持细胞内稳态方面的作用据称是通过 mTOR 信号传导介导的。HO-1/CO 通路还能影响线粒体生物合成和能量转移，进而控制活性氧（ROS）生成、细胞代谢和自噬。HO-1 的抗炎特性与 ATP/腺苷/受体信号传导通路存在相互关系[124,125]，它可能是炎症性疾病的重要治疗靶点。此外，Cao 等人[126]证明，在 HO-1 缺乏的情况下，低氧骨髓中造血干细胞自我更新与分化的平衡会受到干扰。这些数据表明，血红素加氧酶 – 1（HO – 1）在细胞对缺氧作出反应时，积极参与了主要细胞机制的调节。 HO-1 被发现早在妊娠第 6.5 天就在外胚层锥体（人类的扩展 CTB 柱）中表达，随后在侵入子宫的滋养层细胞的连接区表达，该区域包括海绵状滋养层细胞（人类的 EVT 区域）。HO-1 基因敲除（HO-1−/−）胚胎无法存活至妊娠早期，通常在妊娠第 8.5 天前自然流产。在 HO-1 杂合子妊娠中，虽然能产下活体后代，但后代生长受限，母体表现出类似子痫前期的特征，如高血压和高水平的可溶性 fms 样酪氨酸激酶 -1（sFLt-1）[127]。我们通过组织化学研究进一步证实，与野生型胎盘相比，HO-1 杂合子胎盘的连接区明显变薄，迷宫区血管结构畸形[127]。通过血管腐蚀铸型技术和 MicroCT 图像的三维重建，我们能够可视化 HO-1 杂合子胎盘的血管结构，并证明螺旋动脉重塑不足（图 2）[128,129]。此外，在 HO-1 杂合子蜕膜中还观察到较少的子宫自然杀伤细胞、子宫自然杀伤细胞分化和成熟异常以及子宫自然杀伤细胞相关血管生成因子表达降低[128,129,130]。近期，我们报道了 HO-1 在髓样细胞中高表达，且 HO-1 杂合子胎盘中 dMϕs 的募集显著减少[131]。所有这些变化表明，HO-1 在调节包括滋养层细胞、uNK 细胞和 dMϕs 在内的各种胎盘细胞的表型和功能方面发挥着关键作用。 图 2. 利用 MicroCT 技术在 E16.5 时获取的 HO-1 Het（上图）和 WT（下图）胎盘的代表性 3D 血管铸型。图像展示了以下方面的差异：（a）周长；（b）厚度；（c）母体血管；（d）螺旋动脉直径。经 [129] 许可重印。版权 2011 年 Zhao H 等人。 有趣的是，HO-1 杂合子胎盘的一些异常特征与 HIF-1α 缺陷胎盘的特征极为相似，这使我们推测 HO-1 缺乏可能会导致 CTB 对低氧的反应不当，进而改变 EVT 的分化和侵袭。实际上，我们发现 HO-1 杂合子胎盘中 HIF-1α 的 mRNA 和蛋白质水平在整个妊娠期均显著低于野生型胎盘（图 3a、b）。此外，与野生型相比，HO-1 杂合子和敲除型巨噬细胞中 HIF-1α 的转录水平更低，这清楚地表明 HIF-1α 和 HO-1 之间存在相互关系[27]。更有趣的是，只有从妊娠早期收获的野生型胎盘裂解物，而非 HO-1 杂合子或妊娠中期的胎盘裂解物，能够恢复 HO-1 杂合子胎盘细胞中 HIF-1α 的表达，这表明妊娠早期野生型胎盘裂解物中的一些因子可能能够克服 HO-1 缺乏所导致的 HIF-1α 功能障碍[27]。支持我们的发现，Linzke 等人[130]在妊娠第 3 至 8 天对 HO-1 缺陷的怀孕母鼠暴露于低剂量的一氧化碳（50ppm），成功逆转了一些胎盘缺陷（图 3c）。一氧化碳暴露不仅改善了异常的螺旋动脉重塑和高血压，还增强了子宫自然杀伤细胞的原位增殖，并使血管生成参数恢复正常，从而恢复胎儿生长。由于吸入一氧化碳会降低组织氧水平，从而促进更多的绒毛外滋养细胞向血管内皮细胞分化，这一发现可能解释了为什么孕妇吸烟产生的二氧化碳能够降低子痫前期和妊娠期高血压的发病风险[132,133]。 图3. HO-1 与 HIF-1α 之间的关系。（a）在不同胎龄从野生型妊娠（WT，黑色条形，每胎龄 n = 3）、携带野生型胎儿的 HO-1 杂合妊娠（wHet，灰色条形，每胎龄 n = 3）或携带 HO-1 杂合胎儿的妊娠（hHet，白色条形，每胎龄 n = 3）中获取的胎盘中测量了 HIF-1α mRNA 的表达。HIF-1α 的表达以 Gapdh 和 Actb 的水平为基准进行了标准化。（b）通过蛋白质印迹法展示了在不同胎龄从携带野生型胎儿的 HO-1 杂合妊娠（wHet，灰色条形）或携带 HO-1 杂合胎儿的妊娠（hHet，白色条形）中获取的胎盘与野生型妊娠胎盘（黑色条形）相比的 HIF-1α 蛋白水平。HIF-1α 的表达以 Actb 的水平为基准进行了标准化。由于 E8.5 胎儿的体积极小，无法进行标准基因分型。因此，在 mRNA 研究中使用 Hmox1 mRNA 水平来区分 wHet 和 hHet 胎盘，但这对于蛋白质印迹法不可行。* p < 0.05；** p < 0.01；*** p < 0.005。转载自 Zhao H 等人，《胎盘》2020 年，99 卷，108 – 116 页，无需许可。（c）在妊娠第 3 至第 8 天向 HO-1 杂合子（Hmox1+/-）孕鼠（Hmox1+/- + CO）吸入 50ppm 一氧化碳，与暴露于环境空气的 HO-1 杂合子孕鼠（Hmox1+/- + AIR）相比，其在妊娠第 10 天收集的样本中，子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）的数量增加，并且胎盘螺旋动脉的重塑情况得到改善。对整个植入部位进行矢状切面的 DBA 荧光素染色（上图，DB：基蜕膜；E：胚胎腔；M：MLAP；P：胎盘）以及胎盘胎儿母体界面螺旋动脉的代表性图像（400×；比例尺：50 微米）。经[130]许可重印。版权 2014 年 Linzke N 等人。 基因敲除动物模型很好地展示了诸如缺氧诱导因子（HIF）和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等“首反应”基因以及诸如血管内皮生长因子（VEGF）和血红素加氧酶-1（HO-1）等下游基因如何协同作用，使细胞适应缺氧环境，任何一条通路的失调都可能导致妊娠障碍。还需要进一步的研究来确定更多能够影响胎盘细胞对缺氧微环境作出反应的下游基因。这些研究将增进我们对缺氧对胎盘早期发育影响的理解。 7. 结论 尽管人们普遍认为低氧微环境会对妊娠和胚胎发育产生不利影响，但实际上在妊娠早期，健康的子宫、胎盘和胚胎中都存在低氧环境。低氧能够减少活性氧的生成，限制干细胞或祖细胞中的 DNA 损伤和突变，能够控制分化后的滋养层细胞的命运，还能诱导母体免疫细胞对半同种异体胎儿来源细胞的免疫抑制和耐受。因此，低氧对于健康妊娠的建立至关重要，它调节了许多标志性事件，如囊胚着床、滋养层细胞锚定、蜕膜发育、螺旋动脉重塑、免疫耐受以及血管生成/血管发生。因此，低氧感应分子或途径（HIF 和 mTOR）以及细胞对低氧的适应机制（代谢转换和自噬）可能在早期胎盘形成中发挥关键作用。任何直接或间接导致对低氧反应不足的基因突变都可能引发细胞失调和/或胎盘血管畸形。进一步改进细胞和动物模型以及体内成像技术，以实现对组织氧合的实时检测，这将加深我们对早期胎盘形成机制的理解，为广泛存在的妊娠并发症提供早期诊断检测和治疗手段，同时也能促进辅助生殖生物学的发展。 缩写 AMPK 腺苷酸活化蛋白激酶 ARNT 芳香烃受体核转位蛋白 Bcl-1 Beclin-1 BM 骨髓 CAT 过氧化氢酶 cNK 循环自然杀伤细胞 CO 一氧化碳 CTBs 细胞滋养层细胞 DC-SIGN 树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3 抓取非整合素 dMϕ 蜕膜巨噬细胞 EGFR 表皮生长因子受体 Elf5 E74 样因子 5 EPAS 内皮过氧化物酶体增殖物激活受体 ER 内质网 ESCs 胚胎干细胞 EVTs 绒毛外滋养层细胞 Fe2+ 亚铁离子 FGR 胎儿生长受限 GPx 谷胱甘肽过氧化物酶 HBCs 霍夫鲍尔细胞 HCG 人绒毛膜促性腺激素 Het 杂合子 HIF 缺氧诱导因子 HLA-G 人类白细胞抗原-G HO-1 血红素加氧酶-1 HPL 人胎盘催乳素 HRES 缺氧反应元件 HSCs 造血干细胞 IVF 体外受精 KO 基因敲除 M1 经典活化巨噬细胞 M2 替代活化巨噬细胞 MDSCs 髓源性抑制细胞 MHC 主要组织相容性复合体 miRNAs 微小 RNA mTOR 雷帕霉素靶蛋白 mTORC1 mTOR 复合物 1 mTORC2 mTOR 复合物 2 O2 氧 PaO2 动脉血氧分压（单位：毫米汞柱） Plet1胎盘表达转录本 1 RAPTOR 雷帕霉素相关 TOR 蛋白 RICTOR 雷帕霉素不敏感的 mTOR 伴侣蛋白 ROS 活性氧物质 sFlt-1 可溶性 fms 样酪氨酸激酶 – 1 SOD 超氧化物歧化酶 STBs合胞体滋养层细胞 sVEGR1 可溶性血管内皮生长因子受体-1 TAMs 肿瘤相关巨噬细胞 TLR Toll 样受体 trNK 组织驻留自然杀伤细胞 uNK 子宫自然杀伤细胞 VEGR 血管内皮生长因子 VHL 冯·希佩尔·林道蛋白 WT 野生型 参考文献（略）。 下篇： 生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理， （三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关
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专辑总目录（已发文章链接，如下） 序篇：外周血NK细胞与母胎界面uNK细胞功能及其免疫机制不同系列
第一部分： 一、低生育力（不孕， RIF 反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇，链接如下）： 第二部分： 二、反复种植失败（ RIF ）与子宫内膜容受性评估 （已发文章链接如下蓝色字体）
（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关 （三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了 （三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物 （三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎
（三、 10 、 1 ）以 NAD+ 代谢为靶点调节自身免疫和炎症反应
（三、10、3） 针对患有自身免疫性炎症疾病的女性提供全面的生殖健康护理：在人生各阶段应对类风湿性关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病 （三、11）子宫平滑肌瘤干细胞：将孕酮与生长联系起来 （三、12）子宫肌瘤发生和生长分子机制的流行病学和遗传学线索 （三、13、1）全基因组关联和流行病学分析揭示了子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症之间的共同遗传起源 （三、13、2）子宫平滑肌瘤的细胞基因组特征：体内与体外比较 （三、14）缺氧在子宫肌瘤中的作用：病理生物学和治疗时机 （三、15）子宫肌瘤中的氧化应激和抗氧化剂：病理生理学和临床意义 （三、16）子宫内膜异位症的孕酮抵抗目前的证据和推测的机制 （三、17）子宫内膜异位症的假设路线图：产前内分泌干扰性化学污染物暴露、肛门生殖器距离、肠道生殖器微生物群和亚临床感染
（三、18、1）建立具有致癌 KRAS 和 PIK3CA 突变的新型子宫内膜异位症体外模型，以了解潜在的生物学和分子发病机制 （三、18、2） 子宫内膜异位症及其相关癌症的发病机制 （三、18、3） 罕见但依然存在：关于子宫内膜异位症相关卵巢癌的范围综述 （三、 18 、 4 ）子宫内膜异位症： O-RADS 评估及恶变风险
（三、19）子宫内膜异位症病理生理学中的mirRNA和孕酮受体信号
（三、20、2） 与女性生殖疾病信号通路相关的MiRNAs：综述 （三、20、3） MicroRNA、长链非编码RNA和环状RNA在多囊卵巢综合征发病机制中的作用：文献综述 （三、20、4） 子宫内膜异位症病理生理学中的micro RNA 与孕激素受体信号传导 （三、20、5） 子宫内膜异位症、不孕症与MicroRNA：综述 （三、20、6）子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征及不明原因不孕女性的细胞因子和趋化因子谱
（三、21）MicroRNAs 在胚胎植入子宫内膜容受性的调节中的作用
（三、22）mirna在子宫内膜异位症中的病理作用
（三、23）子宫内膜异位症中的micRNA：对炎症和孕酮抵抗的洞察
（三、24）子宫内膜炎症和受损的自发蜕膜化对子宫腺肌病发病机制的认识
（三、26）孕酮对NLRP3炎性小体的抑制作用因子宫内膜异位囊肿间质细胞中异常自噬诱导而减弱：对子宫内膜异位症的影响
（三、27）膜孕酮受体在子宫内膜异位症患者在位和异位子宫内膜中的表达
（三、28）孕酮诱导的孕酮受体膜组分1的升降变化对蜕膜化至关重要
（三、29）KRAS激活和SIRT1-BCL6的过度表达导致子宫内膜异位症和孕酮抵抗的发病机制
（三、30）SIRT1和孕酮抵抗在正常和异常子宫内膜中的作用
（三、31）子宫内膜异位症中的孕酮抵抗：起源、后果及干预措施
（三、32）子宫内膜局部雌激素生物合成导致孕酮抵抗影响子宫腺肌病和子宫内膜异位症的着床
（三、 33 、 1 ）子宫内膜异位症和腺肌症分子病理及孕激素抵抗
（三、 33 、 2 ）子宫内膜异位症：分子病理生理学及近期治疗策略 —— 全面文献综述 （链接）
（三、34）子宫内膜异位症和不孕妇女在位子宫内膜的表观遗传因素
（三、36）AKT和ERK12通路的双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素和表观遗传微环境的影响
（三、37）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用 （三、39）表观遗传机制在周期性子宫内膜基因表达调控中的作用
（三、40）子宫内膜异位症的发病机制：子宫内膜异位症女性的孕酮抵抗
（三、41）子宫内膜异位症中雌激素和孕激素受体的表观遗传学
（三、42、1）孕酮作为抗炎药和免疫调节剂炎症激素调节的新方面
（三、42、2） 蜕膜基质细胞中孕酮失活：炎症诱导分娩的机制 （三、43）子宫内膜和子宫内膜异位症中的干扰素信号
（三、44）对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述
（三、45）NLRP3激活的巨噬细胞促进EMS子宫内膜间质细胞的迁移
（三、46）子宫内膜异位症是一种免疫功能紊乱的疾病，可能与微生物群有关
（三、47）子宫内膜异位症、疼痛和相关心理障碍揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用
（三、48）子宫内膜异位症的孕酮抵抗：起源、后果和干预
（三、49）子宫内膜异位症治疗抵抗的分子机制孕酮-hox基因相互作用的作用
（三、51）局部子宫内膜局部雌激素合成导致孕酮抵抗，影响子宫肌腺症和子宫内膜异位症的着床
（三、52）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用
（三、53）慢性子宫内膜炎的重新定义：子宫内膜间质改变的重要性
（三、54）慢性内膜炎不孕女性的植入前子宫内膜中HIF-1α的过度表达和过度血管化
（三、55）子宫腺肌病和或子宫内膜异位症的子宫内膜容受性
（三、56）子宫内膜异位症的血管生成信号分子、诊断和治疗
（三、57）子宫内膜异位症的孕酮抵抗病理生理学观点和潜在的治疗方案
（三、58）子宫内膜异位症与药物治疗从孕激素到孕酮抵抗GnRH拮抗剂综述
（三、60）对症状性子宫内膜异位症的一线激素治疗无反应：克服视野狭窄。叙述性评论 （三、61）多基因风险评分全表型关联研究揭示子宫内膜异位症与睾酮之间的关联 （三、62）关于性类固醇在子宫内膜异位症病因中的作用的基因组研究见解 （三、63）子宫内膜异位症中卵巢储备减少：来自体外、体内和人类研究的见解——系统评价 （三、64）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症与其合并症之间关系的见解 （三、65）子宫内膜异位症与 76 种合并症重叠的基因组特征确定了疾病风险的多效性和因果机制 （三、66）多基因风险评分在子宫内膜异位症临床表现中的适用性 （三、67）Meta 分析确定了与子宫内膜异位症相关的 5 个新位点，突出了参与激素代谢的关键基因 （三、68）雄激素、雌激素和子宫内膜：完美与病理之间的微妙平衡 （三、69）子宫内分泌学：雌激素、雄激素和子宫内膜疾病 （三、70）雌激素-肠道微生物组轴：生理学和临床意义 （三、71）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述） （三、72）子宫内膜容受性：子宫内膜异位症系统生物学和候选基因研究的教训 （三、74）类固醇硫酸酯酶在子宫内膜蜕膜化的分泌调节中的作用 （三、75）子宫内膜异位症的内分泌学与临床实践相关吗？雌激素代谢的系统评价 （三、76）雌激素诱导子宫内膜异位症上皮间质转化（EMT） （三、77）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应机制 （三、79）子宫内膜异位症患者循环雌二醇及其生物活性代谢产物与疼痛症状的关系 （三、80）全基因组基因表达和DNA甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症的候选基因 （三、81）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究 （三、82）通过综合生物信息学鉴定和分析新的子宫内膜异位症生物标志物 （三、83、1）全身性炎症对不明原因不孕症女性卵母细胞和胚胎发育影响的新免疫学指标：全身免疫反应指数和泛免疫炎症值 （三、 83 、 2 ）止血、内皮细胞应激、炎症以及代谢综合征
（三、84）使用组学数据揭示子宫内膜异位症的分子机制 （三、85）多组学整合突出泛素化在子宫内膜异位症纤维化中的作用 （三、86）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点 （三、88）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点 （三、89）子宫内膜异位症是不孕的原因之一，活性氧对配子和胚胎的损伤在子宫内膜异位症所致不孕的发病机制中起关键作用吗？ （三、90、2）狼疮和复发性流产：女性性激素和 B 细胞的作用 （三、92、1） 生殖生物学及生殖障碍中的细胞外囊泡：综述 （三、92、2）细胞外囊泡抑制卵巢子宫内膜基质细胞的增殖和侵袭及其 SF-1、ERβ 和芳香化酶的表达 （三、92、3）月经血来源间充质干细胞外泌体对子宫内膜异位症的潜在疗效 （三、 92 、 4 ）外泌体和 microrna 功能和表达改变在女性生殖疾病中的作用
（三、 92 、 5 ）外泌体 miRNA 在女性不孕症中的作用：治疗潜力及作用机制
（三、 92 、 6 ）细胞外囊泡 – 巨噬细胞调节轴：子宫内膜异位症的一种新发病机制
（三、92、7）探究体外细胞外囊泡生成在生殖生物学中的潜力
（三、94、3） 子宫内膜异位症与自身免疫：一项关于子宫内膜异位症与 10 种不同自身免疫性疾病的大型病例对照研究 （三、94、5） 基于当代证据的子宫内膜异位症相关不孕症发病机制的最新研究进展 （三、94、6）子宫组织和免疫系统对子宫内膜异位病变形成的独特敏感性 （三、95）免疫细胞与子宫内膜异位症的因果关系：孟德尔随机化研究 （三、96）胎儿-母体界面的建立：人类着床和胎盘的发育事件 （三、97）妊娠期 STAT 信号通路及妊娠相关疾病的研究进展 （三、98）子宫巨噬细胞和 NK 细胞在植入后表现出群体和基因水平的变化，但保持促侵袭特性 （三、100）母体肠道菌群对母亲和后代健康的影响：从免疫学的角度看 （三、101）月经时白细胞介素 6 通过 WNTβ-catenin 信号通路促进子宫内膜间充质基质干细胞的增殖和自我更新 （三、102）蜕膜化的人蜕膜基质细胞抑制活化 T 细胞的趋化性：母胎免疫耐受的潜在机制 （三、103）甲状腺自身免疫：抗甲状腺抗体在甲状腺和甲状腺外疾病中的作用 （三、105）综合系统生物学方法确定子痫前期的新型母体和胎盘途径 （三、106）子痫前期的胎盘起源：来自多组学研究的见解 （三、107）芳香化酶作为治疗子宫内膜异位症的靶点 （三、108）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调（综述） （三、109）胎盘中的母胎炎症以及健康和疾病的发育起源 （三、110）胎儿生长受限、死产和胎盘病理中蜕膜免疫细胞亚群水平的改变 （三、112）产前炎症暴露的肺部后果：基础免疫机制的临床展望与综述 （三、114）TNF信号调节LPS诱导的宫内炎症期间胎儿-母体界面中性粒细胞介导的免疫 （三、115）人类妊娠期母胎界面病毒免疫细胞相互作用 （三、 116 、 1 ）早产时，调节性 B 细胞在外周母体血液中的功能减少和受损
（三、 116 、 2 ）在一部分患者中，母体循环中调节性 T 细胞数量减少先于特发性自发性早产
（三、 116 、 3 ）生殖激素对 T 细胞免疫的影响，正常和辅助生殖周期 （链接）
（三、119）健康妊娠和病毒感染期间人蜕膜NK细胞的特征 （三、120）缺氧改变人NK细胞的转录组，调节其免疫调节谱，并影响NK细胞亚群迁移 （三、121）产前母体应激导致早产并影响小鼠新生儿适应性免疫 （三、122）HELLP综合征的先天性和适应性免疫反应 （三、123）胎盘蛋白13（半乳凝素-13）将中性粒细胞极化为免疫调节表型 （三、124）人绒毛膜促性腺激素介导的免疫反应促进胚胎植入和胎盘形成 （三、125）人绒毛膜促性腺激素：新的多效性函数怀孕期间的“老”激素 （三、126、2）产前和哺乳期接触邻苯二甲酸酯会增加小鼠对类风湿性关节炎的易感性 （三、128）抗炎microRNA特征区分人类蜕膜中第3组先天淋巴细胞和自然杀伤细胞 （三、129）早产孕妇外周血调节性B细胞功能减少和受损 （三、130）补体激活失调和胎盘功能障碍：治疗先兆子痫的潜在靶点？ （三、131）可溶性HLA-G血浆水平和HLA-G基因多态性与体外受精-胚胎移植患者妊娠结局的关系 （三、133）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用 （三、134）子宫内膜细胞来源的外泌体通过IL – 6与JAK2及STAT3通路促进子宫腺肌病的发展 （三、135）子宫内膜异位症相关不孕症中的催乳素和高催乳素血症：是否存在临床上显 著 的联系？ （三、139、1）Kisspeptin 和子宫内膜异位症——有联系吗？
（三、139、2）生殖内外的kisspeptin系统：探索子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征之间的复杂途径和潜在联系
（三、141）子宫内膜异位症与子宫Didelphys 和肾发育不全相吻合：文献综述，以及内异 症与子宫畸形的相关性 （三、142）自噬在子宫腺肌病中的争议作用及其对生育结果的影响——系统评价
（三、146）治疗育龄妇女肥胖和优化生育能力的药物治疗：叙述性综述 （三、150）子宫内膜异位症和子宫肌瘤共病、风险和意义 （三、155、1）自然杀伤细胞受体和子宫内膜异位症：系统评价 （三、155、2）自然杀伤细胞功能障碍促进子宫内膜异位症的免疫逃逸和疾病进展
（三、156）子宫内膜异位症中伴随的自身免疫损害着床部位的子宫内膜-胚胎串扰：一项多中心病例对照研究 （三、157）子宫内膜异位症的免疫检查点 – 发病机制的新见解 （三、158）子宫内膜异位症相关疼痛的新潜在药理学选择 （三、159）子宫内膜异位症的免疫发病机制 – 对一个老问题的新看法 （三、169）NK 和 T 细胞在子宫内膜异位症中的作用 （三、170）中性粒细胞在子宫内膜异位症病变发展中启动促炎免疫反应 （三、171）子宫内膜异位症和干燥综合征：基于人群的 15 年回顾性队列中的双向关联 （三、172、1）女性生殖疾病，子宫内膜异位症：从炎症到不孕 （三、172、2）Caspase在子宫内膜异位症中的研究进展 （三、172、3）焦亡 T 细胞来源的活性IL 16 在卵巢子宫内膜异位症的发展中具有驱动作用 （三、 172 、 5 ）细胞死亡的遗传调控：来自自身炎症性疾病的启示
（三、172、6）中性粒细胞在子宫内膜异位症病灶早期形成过程中启动促炎性免疫反应
（三、172、7）基于血管生成、氧化应激和炎症的子宫内膜异位症非激素疗法
（三、174）为患有免疫介导的炎症性疾病的女性提供全面的生殖保健：解决类风湿性关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病贯穿生命的各个阶段 （三、176）复发性流产的病因、危险因素、诊断和管理，全新视角 （三、177）TNF-α 和抗 TNF-α 剂在孕前、怀孕和母乳喂养中的作用 （三、178）妊娠滋养细胞疾病的诊断和早期管理进展（链接） （三、180）不孕症的免疫学方面——KIR 受体和 HLA-C 抗原的作用 （三、181）HLA-G 调控功能对妊娠早期免疫细胞的分子机制 （三、184）TGFβ 信号传导：整个妊娠期间炎症、胎盘健康和子痫前期之间的联系 （三、185）HLA-G： 母胎免疫耐受的重要介质 （三、186）子痫前期子宫胎盘血管重塑缺陷：导致长期心血管疾病的关键分子因素 （三、187）妊娠期免疫变化：与孕 20 周前存在的疾病及产科并发症的相关性——一项前瞻性队列研究 （三、190）胎盘巨噬细胞：起源、异质性、功能和在妊娠相关感染中的作用 （三、 191 ）子痫前期的病理生理、遗传及激素变化：分子机制的系统综述 （三、193）妊娠期高血压疾病的定义、管理和诊室外血压测量 （三、195）生殖免疫学和妊娠（Int. J. Mol. Sci 2022） （三、196）生殖免疫学与妊娠 3.0（Int. J. Mol. Sci 2023） （三、197）生殖免疫学与妊娠 2.0（Int. J. Mol. Sci 2024） （三、206）子宫内膜异位症中雌激素诱导的上皮-间充质转化 （EMT）：MRKH 综合征阴道发育不全的病因 （三、207）子宫内膜异位症中的循环雌二醇及其生物活性代谢物及其与疼痛症状的关系
（三、209）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应性机制 （三、210）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究 （三、211）通过综合生物信息学鉴定和分析新型子宫内膜异位症生物标志物 （三、213）使用计算方法探索子宫内膜异位症症状下的核心蛋白质网络
（三、223）EMS内膜组织 VEGF 、IGFs 和 H19 lncRNA 的基因表达改变及 H19-DMR 区表观遗传学谱 （三、224）子宫内膜上皮 ARID1A 是妊娠早期子宫免疫稳态所必需的 （三、225）子宫内膜异位症和子宫腺肌病中子宫内膜免疫微环境的扰动：它们对生殖和怀孕的影响 （三、228） 通过生物信息学分析寻找子宫肌瘤中的关键基因、关键信号通路和免疫细胞浸润 （三、230）不孕夫妇的抗氧化治疗：对现状的全面回顾和对未来前景的考虑 （三、231）了解深部子宫内膜异位症：从分子到神经精神病学的维度 （三、232）视黄酸稳态和疾病
（三、233）子宫内膜异位症悖论
（三、234）线粒体动力学：子宫内膜异位症的分子机制和意义
（三、235）慢性炎症对女性生育能力的影响
（三、236）揭示子宫内膜异位症疼痛的机制：炎症致敏和治疗潜力的综合分析
（三、237）生殖内分泌疾病：不孕症、多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症诊断和管理的综合指南
（三、240）解读循环miRNAs在子宫内膜异位症病因及病理生理学中的作用：最新综述汇编
（三、242）染料木黄酮在乳腺癌细胞中的分子作用途径 （三、243）Notch 信号传导：生殖疾病和各种病理状况发病机制的新兴范式 （三、244）B 细胞：在妊娠生理学和病理学中的作用
（三、250）脂肪酸代谢紊乱：不良妊娠结局的一个微妙但关键的因素
（三、255）TRL（Toll 样受体）信号通路以及主要免疫细胞和表观遗传学因素对不育症诊断和治疗的影响 （三、256） 子宫内膜异位症与营养：治疗视角 （三、257）天然抗氧化化合物对女性不孕症的改善作用：综述 （三、258）黄酮类化合物的抗不孕作用：对女性生殖系统的见解 （三、259）天然产物对卵巢早衰疗效的研究：一项临床前研究的系统综述和荟萃分析 （三、260）从慢性盆腔疼痛的角度探讨子宫内膜异位症的神经炎症性疼痛的管理
（三、261）IL-18在生殖内分泌和生殖免疫相关疾病中的双刃剑作用
（三、262）子宫内膜异位症：可能加速诊断和改善治疗的最新进展
（三、263）子宫内膜异位症诊断与治疗进展：综述
（三、264）子宫内膜异位症的最新进展及临床结局
（三、265）子宫内膜异位症对卵母细胞和胚胎质量的影响
（三、266）子宫内膜异位症、分期、不孕症与辅助生殖技术：是时候重新思考了
（三、267）调节性 T 细胞在子宫内膜异位症发展中的作用
（三、268）子宫内膜异位症中铁死亡与氧化应激：文献系统综述
（三、269）乙醇子宫内膜异位囊肿硬化治疗：8 年经验的安全性
（三、270）子宫内膜异位症与干燥综合征的关联：遗传学见解（综述）
（三、271）子宫内膜异位症：分类、病理生理学及治疗选择
（三、272）腹膜免疫在腹膜子宫内膜异位症及相关不孕症中的作用
（三、273）子宫内膜异位症相关不孕症：从病理生理学到个性化治疗
（三、274）在精准医疗时代子宫内膜异位症及其对不同人群全生命周期性与生殖健康的影响
（三、275）全球子宫内膜 DNA 甲基化分析揭示了 mQTL 调控的见解以及与子宫内膜异位症疾病风险和子宫内膜功能相关的关联
（三、276）腹腔镜证实的子宫内膜异位症与长期 COVID-19 的相关性：一项前瞻性队列研究
（三、277）肠道和生殖器微生物群和雌激素在子宫内膜异位症、不孕症和慢性盆腔疼痛中的作用
（三、278）肠道菌群失调产生的β-葡萄糖醛酸酶促进子宫内膜异位症的发展
（三、279）女性生殖道微生物群、炎症与妇科疾病
（三、280）口腔微生物群与女性生殖健康之间潜在的关联
（三、281）微生物群与子宫内膜异位症之间的复杂关联
（三、282）子宫内膜异位症类器官：前景与挑战
（三、283）内分泌疾病与生育及妊娠：最新进展
（三、284）基因组学研究揭示性类固醇在子宫内膜异位症发病机制中的作用的见解
（三、285）子宫内膜异位症中的代谢组学：未来研究的挑战与展望
（三、286）深度免疫表型分析揭示子宫内膜异位症的特征在于子宫内膜和外周血中单核吞噬系统的失调
（三、287）子宫内膜异位症的发病机制：对前瞻性疗法的新见解
（三、288）子宫内膜异位症的新疗法：激素、非激素及非编码 RNA 治疗综述
（三、289）子宫内膜异位症中的遗传学与炎症：增进认知以开发新的药物策略
（三、290）AKT 和 ERK12 通路双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素及表观遗传微环境的影响
（三、291）子宫内膜间充质干细胞中血管生成和炎症基因的失调及其对子宫内膜异位症的影响
（三、292）子宫内膜异位症发病机制中的分子失调
（三、293）改善子宫内膜异位症患者体外受精结局的新治疗靶点：综述与未来展望
（三、294）子宫内膜异位症累及子宫肌层内层和外层与不同的临床特征相关
（三、295）子宫内膜异位症和腺肌病的影像学评估
（三、296）子宫腺肌病的诊断：临床与影像学相结合的方法
（三、297）尿酸参与女性生殖障碍：综述
（三、298）炎症在良性妇科疾病中的作用：从发病机制到新型疗法
（三、299）输卵管卵巢脓肿合并子宫内膜异位症女性患者的临床特征、治疗状况及并发症：一项回顾性研究
（三、300）子宫内膜异位症患者全身及子宫内膜免疫细胞群的变化
（三、301）子宫内膜异位症和子宫肌瘤及其与美国代表性女性样本中 C 反应蛋白升高和白细胞端粒长度的关系：来自 1999 – 2002 年全国健康与营养调查的数据
（三、302）子宫内膜异位囊肿、卵泡液炎症网络及其与卵母细胞和胚胎特征的关系
（三、303）内源性大麻素系统在子宫内膜异位症发病机制中的作用：一个潜在的治疗靶点
（三、304）子宫内膜异位症伴不孕症：免疫失调作用及免疫调节治疗的全面综述
（三、305）使用免疫调节剂治疗子宫内膜异位症
（三、306）子宫内膜结合带在人类生殖中的重要性 （链接）
~~等。
