生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。
第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（链接在文末目录）
本文为第三部分，第（三、115）篇。这是发表在 Front Immunol. 2020 Oct 7:11:522047. 的一篇Review文章。
巨噬细胞—母体与胎儿
巨噬细胞在妊娠早期子宫蜕膜中的所有白细胞中占 20% – 25%，在组织重塑、血管生成、宿主防御和免疫耐受方面发挥着重要作用（24）。巨噬细胞被认为是适应性免疫和先天免疫之间的关键纽带，与其他免疫细胞进行交流并调节其活性（25, 26）。因此，这些细胞在整个妊娠期间都至关重要，能够根据子宫蜕膜不断变化的需求调整其表型（27）。人们认为，子宫蜕膜中的组织驻留巨噬细胞是从外周循环中的单核细胞募集而来（28）。在妊娠早期子宫蜕膜组织中已发现存在不同亚型的巨噬细胞，它们表现出免疫调节、促炎和组织重塑等表型，并在保护性免疫和胎儿耐受中发挥关键作用（29）。子宫蜕膜巨噬细胞以其在母胎界面的高度免疫抑制表型而闻名，表达 CD206、DC-SIGN 和 Tim-3 等受体标记物（30, 31）。
除了这些母体来源的巨噬细胞外，还存在一种胎儿来源的巨噬细胞，称为霍夫鲍尔细胞（HCs），它们位于绒毛膜绒毛的基质中（32）。从妊娠早期到分娩，这些 HCs 始终位于胎儿血管和滋养层细胞附近。HCs 可能是感染母亲病原体进入的门户（33）。在最初着床期间，它们似乎具有具有杀菌活性并促进细胞介导的 Th1 细胞因子反应的炎性 M1 表型。随后，在滋养层细胞侵袭和重塑后，它们会转变为 M1 和 M2 表型的混合体（34, 35）。多项研究已表明 HCs 与宿主病毒相互作用。在此，我们探讨 HCs、母体巨噬细胞与人巨细胞病毒（HCMV）和寨卡病毒（ZIKV）之间的相互作用。
NK细胞
外周循环中的自然杀伤（NK）细胞群主要由 CD56dim CD16+ 细胞组成，据信这类细胞具有更强的细胞毒性表型（36）。外周循环中约 10% 为 CD56bright NK 细胞，这类细胞具有更强的免疫耐受表型（37）。在蜕膜中，这些 NK 细胞的比例则相反；总淋巴细胞的 70% 至 80% 为 CD56bright CD16-（36）。研究已证实 CD56+CD16- 细胞群内存在多种 dNK 细胞亚群。据信，这种独特的免疫耐受细胞群对于维持成功妊娠至关重要，研究推测其既能使半同种异体胎儿得以茁壮成长，同时又能对病原体感染作出反应。这些 NK 细胞位于基底蜕膜靠近侵入的滋养层细胞（EVT）处，并表达特定受体（如 KIR 受体、CD94/NKG2A、ILT2）以激活或抑制 EVT 功能（38）。在妊娠早期和中期，这种大量的 dNK 细胞群得以维持，而其数量在妊娠晚期则会减少（11, 39）。尽管 dNK 细胞表现出独特的免疫耐受表型，但很明显，这一细胞群体具有很高的可塑性，在特定病原体存在的情况下会获得细胞毒性功能（39）。其中一种发生机制是通过激活 dNK 细胞的细胞毒性，即通过杀伤细胞免疫球蛋白样受体 2DS1（KIR2DS1）。该受体表达减少与不良妊娠结局（如流产和胎儿生长受限）有关，而 KIR2DS1 表达增加的个体在病毒感染后表现出更好的结果（40）。我们将进一步探讨 NK 细胞在妊娠期特定病毒感染中所起的作用。
TORCH 病原体
巨细胞病毒（HCMV）
人类巨细胞病毒（HCMV）于 1954 年由玛格丽特·史密斯首次描述，当时她从两名死于巨细胞包涵体病（CID）的新生儿身上分离出了这种病毒（41）。我们现在所知的 HCMV 最早引起 Ribbert 等人的注意是在 1881 年，当时他们在死胎的肾和腮腺细胞内发现了大细胞内的核内包涵体。这些包涵体常被描述为“猫头鹰眼包涵体”，周围环绕着一个清晰的晕环（42）。HCMV 在 20 世纪 50 年代被确认，当时史密斯、韦勒和罗分别从唾液腺、腺样体组织和肝活检中分离并培养出了 HCMV（43、44）。HCMV 的垂直传播机制可以是妊娠期间的胎盘传播，也可以是分娩期间的阴道传播；此外，还有证据表明母乳传播（45）。HCMV 感染最有可能发生在妊娠晚期，妊娠早期母婴传播的风险为 30%，而妊娠晚期则为 70%（46 – 48）。先天性巨细胞病毒感染估计每 1000 例活产中有 5 至 20 例，其中 10% 的巨细胞病毒阳性婴儿出生时就出现神经系统后遗症（49）。因此，妊娠期巨细胞病毒感染对发育中的胎儿构成重大风险，可导致先天性疾病，包括脑部异常，如脑室周围钙化、小头畸形、视力障碍、感音神经性听力损失、神经发育迟缓和肝肿大（45）。在美国，每年约有 2 万至 4 万例妊娠受到先天性巨细胞病毒感染的影响，占所有儿童感音神经性听力损失病例的 25%（50 – 52）。据估计，先天性巨细胞病毒感染相关的疾病负担大于其他常见的先天性儿科疾病，如唐氏综合征或胎儿酒精综合征（53 – 55）。巨细胞病毒还与宫内生长受限和流产有关。迫切需要了解巨细胞病毒感染中涉及的母体免疫途径，以开发有效的疫苗（56）。
人巨细胞病毒（HCMV）与全球大多数人口的无症状感染以及孕妇的亚临床疾病有关。在美国，估计有 2%未接触过该病毒的孕妇在孕期初次感染，其中 32%的病例会导致先天性感染（53, 57-61）。然而，HCMV 的垂直传播不仅见于初次感染的孕妇，也见于 IgG 血清阳性的孕妇，其先天性 HCMV 感染率为 1%。通过分析妊娠各阶段的胎盘组织，对感染机制进行了研究。在患有 HCMV 的胎盘组织中，已观察到坏死和水肿，且其严重程度与先天性疾病症状相关。还发现 HCMV 感染常与细菌合并感染有关，可能存在潜在的协同致病作用（62）。HCMV 存在于绒毛膜绒毛中，特异性感染合体滋养层细胞（CTBs）、基底滋养层细胞（STBs）和血管周细胞（HCs）。人们认为在蜕膜中 STBs 之间的移动能力是 HCMV 致病的关键（63）。许多研究探讨了适应性免疫系统和先天性免疫系统在 HCMV 感染中的作用。下面我们回顾人巨细胞病毒（HCMV）与免疫细胞之间已确定的相互作用（图 3）。
图 3 巨细胞病毒（CMV）与母胎界面免疫细胞之间的相互作用。（A）人巨细胞病毒（HCMV）-IgG 复合物通过 FcR 介导的转胞吞作用在合胞体中转运，并感染细胞滋养层细胞（CTBs）；HCMV 进一步感染胎盘绒毛中的霍夫鲍尔细胞（HCs）。（B）HCMV 感染 HCs，导致 FcR 表达增加。（C）蜕膜自然杀伤（dNK）细胞与 HCMV 感染的抗原提呈细胞（APCs）之间形成免疫突触，促使穿孔素和颗粒酶释放到感染的 APCs 中，并导致细胞毒性受体 NKp44 和 NKG2C 以及 CD16 和 CD107a 等其他细胞毒性标志物的表达增加。此外，细胞毒性增强的同时，抑制性受体如 NKG2A、KIR2DL1 和 KIR2DL4 的表达降低。在 HCMV 感染的背景下，dNK 细胞上的 KIR2DS1 与 APCs 上的 HLA-C 相互作用，增强 dNK 细胞的细胞毒性。HCMV 感染还导致 HLA-DR 表达增加，这可能会增强 T 细胞的活化。感染人巨细胞病毒（HCMV）的抗原提呈细胞（APCs）表现出 MHC II 类分子表达降低，这被认为在垂直传播的情况下会导致 CD8+ T 细胞反应减弱。HCMV 蛋白 GpUS2 也被认为会下调 MHC II 表达以及 CIITA/JAK/STAT 信号传导。
人巨细胞病毒（HCMV）与巨噬细胞
多项研究已证实人巨细胞病毒（HCMV）能够感染不同类型的巨噬细胞。有研究显示，HCMV 被合体滋养细胞（HCs）隔离，确诊 HCMV 感染的胎盘中，这种细胞群出现显著增生（64-66）。一项关于疫苗开发的研究表明，当产生针对 HCMV 的中和抗体时，HCs 的感染率会降低（67）。另一项利用胎盘组织块的研究表明，HCMV-IgG 免疫复合物通过 Fc 受体介导的转胞吞作用作为机制穿越合胞体到达细胞滋养层细胞（CTBs），随后 HCMV 被胎盘绒毛中的 HCs 摄取（68）。此外，Loenen 等人的另一项研究支持了 HCMV 基因能够增加感染细胞上 FcR 表达的观点（69）。还有一项研究通过分析单独培养的 STBs 或与未感染的胎盘巨噬细胞共培养的感染 STBs 中 HCMV 的复制情况，表明在巨噬细胞存在的情况下，STBs 中 HCMV 的复制会增强（70）。该研究还表明，与单独培养的 STBs 相比，共培养上清液中的 HCMV 病毒滴度升高。这表明巨噬细胞不仅具有感染人巨细胞病毒（HCMV）的能力，而且可能在蜕膜中放大周围细胞的 HCMV 感染。一些研究描绘了母体蜕膜巨噬细胞潜伏感染在先天性 HCMV 感染中的作用，描述了胎盘中的微生物感染或损伤如何重新激活这些巨噬细胞，进而重新激活 HCMV 感染（71-73）。
HCMV和T细胞
母胎界面在与 CD8+T 细胞的同种异体相互作用方面具有独特性。已知胚外滋养层细胞（EVTs）会侵入蜕膜，尽管 CD8+T 细胞具有通过 MHC I 类分子识别外来抗原的内在能力，但它们却能避开破坏。如前所述，人们认为 EVTs 避免被 CD8+T 细胞识别的一种机制是缺乏 HLA-A 和 HLA-B 的表达，这两种分子对 CD8+细胞毒性活性至关重要。在怀孕期间，许多病毒已被证明会增强母体 CD8+T 细胞的活性，导致高度分化的效应记忆 T 细胞向蜕膜迁移。尽管关于 T 细胞在胎儿和母体巨细胞病毒感染中的作用已有许多描述，但在母胎界面中它们的组织特异性作用的研究却很少（74）。
母胎界面在与 CD8+T 细胞的同种异体相互作用方面具有独特性。已知胚外滋养层细胞（EVTs）会侵入蜕膜，尽管 CD8+T 细胞具有通过 MHC I 类分子识别外来抗原的内在能力，但它们却能避开破坏。如前所述，人们认为 EVTs 避免被 CD8+T 细胞识别的一种机制是缺乏 HLA-A 和 HLA-B 的表达，这两种分子对 CD8+细胞毒性活性至关重要。在怀孕期间，许多病毒已被证明会增强母体 CD8+T 细胞的活性，导致高度分化的效应记忆 T 细胞向蜕膜迁移。尽管关于 T 细胞在胎儿和母体巨细胞病毒感染中的作用已有许多描述，但在母胎界面中它们的组织特异性作用的研究却很少（74）。
研究探讨了 T 细胞在母胎界面病毒性感染中的作用，结果表明，将巨细胞病毒垂直传播给后代的母亲其 T 细胞数量和反应低于未传播病毒的感染母亲，这可能表明 T 细胞在巨细胞病毒的垂直传播中起着积极作用（75）。
更具体地说，与感染人巨细胞病毒（HCMV）但未将病毒传给胎儿的母亲相比，将病毒传给胎儿的母亲体内 CD4+CD45RA+IFN-γ+ 调节性 T 细胞和 CD8+CD45RA+IFN-γ+ T 细胞的数量有所减少。与感染 HCMV 但未垂直传播病毒的母亲相比，垂直传播病毒的感染母亲体内 T 细胞反应明显减弱（76, 77）。在感染 HCMV 的母亲中，与未感染的母亲相比，妊娠晚期 HCMV 特异性 T 细胞水平升高（78）。
HCMV和NK细胞
先天性巨细胞病毒（HCMV）感染对胎儿的风险在妊娠晚期最高，此时的传播风险为 72%，而在妊娠早期则为 30%（46）。尽管在妊娠早期存在大量免疫细胞，尤其是自然杀伤（NK）细胞。已知暴露于感染 HCMV 的蜕膜成纤维细胞的蜕膜 NK 细胞会改变其表型，表达更高水平的激活受体（如 NKG2D 和 CD94/NKG2C 或 NKG2E）。独特的是，通过体外研究发现，蜕膜 NK 细胞对感染 HCMV 的同源蜕膜成纤维细胞和异源未感染成纤维细胞具有靶向细胞毒性作用，但似乎对滋养层细胞有所保留（79, 80）。这表明蜕膜 NK 细胞对 HCMV 有明显的细胞毒性效应反应，从其通常具有高抑制受体表达（CD94/NKG2A、LIR-1、KIRS）的免疫耐受表型转变为细胞毒性表型（79, 80）。该研究小组还使用 HCMV 阳性和 HCMV 阴性的蜕膜绒毛组织块研究了 dNK 细胞与 HCMV 感染细胞之间的相互作用。这项研究通过荧光染色检测 dNK 细胞发现，在 HCMV 阳性组织块中，dNK 细胞与组织块内各细胞均有共定位现象，包括突触连接，而在 HCMV 阴性组织块中则未观察到这种现象。这表明 dNK 细胞无法与未感染的滋养细胞连接。这也表明 dNK 细胞能够定位并靶向 HCMV 感染的细胞，同时避免对胎儿来源的半同种异体滋养细胞造成损害（80）。
dNK 细胞在功能上具有独特性，既有助于母胎界面的免疫耐受，从而促进侵袭性滋养层细胞的活动，又能控制病原体感染（81）。这被认为是由特定细胞因子的分泌介导的（79, 82-85）。在妊娠早期，NK 细胞数量丰富，而此时人巨细胞病毒（HCMV）的垂直传播相对有限，这使得许多人推测 NK 细胞可能在 HCMV 的控制中发挥着作用（10）。蒂尔堡斯及其同事最近证明，在妊娠早期和足月妊娠期间，dNK 细胞对 HCMV 的细胞毒性反应存在明显差异，其中足月妊娠的 dNK 细胞对 HCMV 感染细胞的反应效力降低（86）。西维拉等人提出，在 HCMV 感染细胞存在的情况下，dNK 细胞会发生表型转化以获得细胞毒性功能（80）。该研究通过抗体介导的方式消除 dNK 细胞上的 Fas 配体（FasL）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），证明 HCMV 感染细胞的死亡并非由 dNK 细胞通过这些死亡受体-配体途径引发。然而，这项研究证明，dNK 细胞能与感染了人巨细胞病毒（HCMV）的成纤维细胞形成免疫突触，从而能够传递穿孔素/颗粒酶以破坏细胞。此外，dNK 细胞在感染了 HCMV 的成纤维细胞存在的情况下脱颗粒的能力，是通过高水平的 CD107a 表达实现的，CD107a 是细胞溶解颗粒释放机制中的关键细胞表面分子。与外周血 NK 细胞相比，dNK 细胞分泌的颗粒溶素量也更高。在与感染的成纤维细胞共培养时，观察到 CD56bright NK 细胞从 76.3% 降至 48%，同时 NK 细胞上 CD16 的表达升高，表明其向细胞毒性表型转变。感染 HCMV 的细胞还被发现能使 dNK 细胞上的自然细胞毒性受体（NCRs）NKp44 表达上调近 2 倍，同时 NKG2C 的表达也增加。NCRs 与 NK 细胞细胞毒性表型的激活有关。与此相伴的是 NKG2A、KIR2DL1、KIR2DL4 和 ILT2 受体表达的减少，这些受体与 NK 效应抑制功能相关（76）。
激活 dNK 细胞受体（如 KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS5 和 KIR3DS1）与抗病毒活性相关（40）。Crespo 等人的研究显示，蜕膜中 KIR2DS1 + NK 细胞的数量增加，表明对 HLA-C2 的反应中激活 dNK 细胞的能力增强，从而增强了细胞毒性潜力。与外周 NK 细胞相比，这些细胞还表现出更高的细胞溶解分子水平。该研究还表明，与 KIR2DS1 – dNK 细胞相比，KIR2DS1 + dNK 细胞对 HLA-C2 阳性的 HCMV 感染蜕膜基质细胞（DSCs）表现出更强的细胞毒性。然而，对于感染的 JEG-3 和原代 EVT 细胞，情况并非如此，这些细胞似乎不会引发 dNK 细胞脱颗粒或细胞因子分泌。尽管如此，在共培养的 dNK 细胞存在的情况下，感染的 EVTs 数量有所减少，这表明 dNK 可能通过其他方式清除感染病毒的 EVTs（40）。HCMV 被发现会降低 MHC I 类分子的表达，从而可能逃避 CD8 + T 细胞的破坏（87-89）。一项研究报道，在 HCMV 感染中，EVTs 上的 HLA-C 表达最初会减少。造成这种情况的可能原因尚不清楚，不过这项研究表明，它可能通过 HLA-C/KIR2DL1 途径防止自然杀伤细胞受到抑制，还有可能上调其他未知配体以激活 KIR2DS1，从而对受感染细胞发挥细胞毒性作用（40）。
另一项研究表明，dNK 细胞激活对 T 细胞激活的潜在影响可能是通过接触感染了人巨细胞病毒（HCMV）的成纤维细胞后上调 HLA-DR 表达来介导的（80）。因此，dNK 细胞可能通过激活 T 细胞功能来保护妊娠早期胎儿免受先天性 HCMV 感染。
这些研究总体表明，dNK 细胞与人巨细胞病毒（HCMV）之间存在多种相互作用，HCMV 可通过多种途径逃避清除，同时在 HCMV 感染细胞存在的情况下，dNK 细胞也可能通过多种方式被激活。此外，dNK 细胞还被发现能特异性地调节 T 细胞激活过程中的活性。
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寨卡病毒（ZIKV） -
寨卡病毒（ZIKV）于 1947 年在乌干达的齐卡森林首次被分离出来，当时是在进行黄热病流行病学研究时从感染的恒河猴血清中分离出来的（90, 91）。然而，首例人类感染病例直到 1954 年才被报道，当时有三名患者出现黄疸症状，后来被证实寨卡抗体水平升高（92）。最初，寨卡病毒在非洲和印度次大陆与无害的前驱症状相关，由埃及伊蚊传播，导致无症状或自限性感染（93）。2007 年，在雅浦岛超过 70%的人群中发现了轻度播散性感染，经鉴定为寨卡病毒（94）。直到 2013 年，当首次描述与寨卡病毒感染相关的神经功能缺损病例时，人们才开始关注人类寨卡病毒感染，当时在法属波利尼西亚记录了近 3 万例感染病例（95, 96）。紧接着在 2015 年，寨卡病毒在南美洲爆发，不仅出现了诸如格林-巴利综合征之类的神经功能缺损，还出现了感染母亲所生婴儿的自发流产和先天性畸形，如小头畸形（91）。截至 2017 年巴西寨卡病毒疫情结束时，已报告超过 20 万例寨卡病毒感染病例（97）。2015 至 2016 年疫情过后，每 1 万名新生儿中约有 5 至 50 名患有先天性寨卡综合征（CZS）（98）。寨卡病毒疫情的威胁依然存在，世卫组织报告称，有 61 个国家受到埃及伊蚊的侵扰，因此存在寨卡病毒感染和传播的潜在风险（99）。2018 年，寨卡病毒在印度再次显示出持续的全球流行能力（100）。 -
寨卡病毒（ZIKV）属于黄病毒科，与西尼罗河病毒、登革热病毒和黄热病病毒同属。寨卡病毒是一种有包膜的二十面体病毒，其基因组为非分段的 10.7 千碱基单链正链 RNA（101）。该病毒由多种蛋白质组成，分为三种结构蛋白（衣壳蛋白、前膜蛋白和包膜蛋白）和七种非结构蛋白。这七种非结构蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B 和 NS5）对于病毒的复制和组装至关重要，同时通过与转录和限制因子结合，对病毒的致病性也起着关键作用（95）。寨卡病毒先天性感染的最大风险在于孕妇在妊娠早期感染（102）。寨卡病毒表现出广泛的组织嗜性，能够成功感染中枢神经系统、血液、视网膜、生殖器和生殖组织，包括胎盘（103-107）。寨卡病毒曾被认为仅通过节肢动物传播，直到在非流行地区出现人传人病例，表明其存在性传播途径（108-110）。寨卡病毒 RNA 也在寨卡病毒感染母亲的母乳中被发现（111-113）。然而，有报告表明，在大多数情况下寨卡病毒不会通过母乳垂直传播，这表明母乳中的病毒载量可能不足以感染新生儿（114，115）。 -
尽管对寨卡病毒（ZIKV）的发病机制已有一定了解，但其在胎盘免疫细胞类型中的感染机制仍知之甚少（116 – 119）。寨卡病毒感染胎盘的组织病理学研究表明，寨卡病毒在妊娠早期绒毛间质组织细胞中感染，其中包括绒毛膜绒毛中的免疫细胞（117，120，121）。独特的是，寨卡病毒还被发现感染绒毛膜滋养层细胞（CTBs）、内皮细胞、成纤维细胞和合体滋养层细胞（HC），以及羊膜上皮细胞和滋养层祖细胞（103，116 – 118，122 – 124）（图 4）。 -
图 4 妊娠母胎界面处寨卡病毒（ZIKV）与免疫细胞的相互作用。（A）ZIKV 感染霍夫鲍尔细胞（HCs），并通过 Fc、TLR4 和 DC-SIGN 受体实现复制，这反过来又增加了 I 型和 III 型干扰素的分泌。（B）ZIKV 通过 FcγR 感染胎儿滋养层细胞和成纤维细胞，导致某些干扰素（如 IFNα）表达增加，而其他干扰素（如 IFN-γ 和 IFN-β）表达减少。感染与促炎细胞因子（如 IP-10、IL-6 和 MCP-1）分泌增加有关。NS5 病毒蛋白被认为通过降解 STAT2 来下调干扰素刺激基因（ISGs）并减少干扰素信号传导，而病毒蛋白 NS1 和 NS4B 则通过下调 TBK1 来抑制 IFN 信号传导。（C）CD4+ T 细胞对非结构蛋白 NS1、NS3 和 NS5 的 ZIKV 蛋白表现出强烈反应，而 CD8+ T 细胞对帽和包膜 ZIKV 蛋白作出反应。在这两种情况下，对 ZIKV 蛋白的反应都表现为 IFN-γ 生成增加。（D）当与感染寨卡病毒的单核细胞共同孵育时，系统性 dNK 细胞表现出更高的活化状态，包括更多的 IFNγ 生成和 CD107a 表达。
寨卡病毒（ZIKV ）和健康对照组（HCs）
与人巨细胞病毒（HCMV）类似，寨卡病毒（ZIKV）也被证实能感染合体滋养细胞（HCs）和细胞滋养细胞（CTBs）（90, 116, 117）。在妊娠早期，寨卡病毒会感染合体滋养细胞，进入胎儿血液，从而在胎盘内驻留。寨卡病毒利用合体滋养细胞作为“特洛伊木马”。这种策略被多种病毒所采用，以穿越血脑屏障，病毒会感染白细胞，使其携带病毒穿过屏障，从而促进感染的传播和扩散（125-127）。合体滋养细胞与寨卡病毒通过“特洛伊木马”途径传播至胎儿有关（91）。在确诊的母体感染中，合体滋养细胞中存在寨卡病毒特异性抗原。多项研究表明，合体滋养细胞是寨卡病毒垂直传播至胎儿细胞的关键步骤，表明与细胞滋养细胞相比，合体滋养细胞更易被感染（116, 122, 128）。寨卡病毒感染合体滋养细胞被认为会通过这些细胞的增生和增殖来传播感染，导致这种合体滋养细胞群体在妊娠后期持续存在（116, 122, 128）。一项针对孕早期胎儿和母体组织的研究表明，寨卡病毒（ZIKV）能够在多种细胞类型中复制，例如蜕膜成纤维细胞和巨噬细胞。它还能感染滋养层细胞和合体滋养细胞以及脐带间充质干细胞，这表明寨卡病毒的感染途径可能从基蜕膜移动到锚状绒毛（129）。一项针对 30 多名感染寨卡病毒的亚洲孕妇血液的研究表明，CD14+单核细胞是寨卡病毒感染的主要靶点。这些单核细胞对 M2 表型的变化具有抗性，并下调 1 型干扰素信号传导，从而诱导与妊娠并发症相关的不同宿主基因的表达（130）。
在基底蜕膜中，寨卡病毒（ZIKV）会感染滋养层外细胞（EVTs）、巨噬细胞和基质细胞。寨卡病毒还会将锚状绒毛中增殖的细胞滋养层细胞（CTBs）作为攻击目标，但不太可能感染合体滋养层细胞（STBs），因为合体滋养层细胞具有由干扰素λ介导的抗病毒防御机制（131）。寨卡病毒通过巨噬细胞上的 Fc 受体、TLR4 受体和 DC-SIGN 受体实现其在巨噬细胞内的复制（116, 132）。体外研究表明，寨卡病毒感染在胎盘合体滋养层细胞（HCs）中会因先前黄病毒暴露产生的 IgG 通过抗体依赖性增强（ADE）而加剧（133）。关于巨噬细胞在寨卡病毒感染中的作用，仍有许多未知之处。一项使用早期和中期妊娠的人类妊娠蜕膜和绒毛组织进行的研究表明，寨卡病毒似乎会提高 I 型和 III 型干扰素的表达，而巨细胞病毒（HCMV）感染则不会出现这种情况（131）。
ZIKV和T细胞
尽管已证实寨卡病毒（ZIKV）感染可激活 CD4 和 CD8 T 细胞（134），且 Vδ2 TCR+ 细胞数量显著增加，但这种细胞与反复流产有关，而非寨卡病毒导致胎儿并发症的原因，不过关于寨卡病毒与人类母胎界面 T 细胞相互作用的研究却很少（135）。最近的一项研究对 45 例确诊寨卡病毒感染病例的外周血 T 细胞反应进行了检测，这些病例接受了来自病毒所有成分的混合寨卡病毒肽的刺激（136）。该研究显示，CD4+ 和 CD8+ T 细胞对寨卡病毒的结构和非结构成分均有反应。然而，该研究特别指出，CD4+ T 细胞对非结构蛋白 NS1、NS3 和 NS5 反应强烈，而 CD8+ T 细胞对帽蛋白和包膜蛋白反应强烈。这种反应通过两种细胞亚型均显著产生 IFN-γ 表明细胞被激活（136）。
另一项针对来自美国的寨卡病毒感染者的案例研究表明，寨卡病毒的 NS2 蛋白与 CD4+ T 细胞相互作用，而 env 蛋白则与 CD8+ T 细胞相互作用。（137）此外，在另一项研究中，两名寨卡病毒感染者的 CD4+ T 细胞对非结构蛋白（NS1、NS3 和 NS5）表现出活性。同样，CD8+ T 细胞对结构蛋白 env 表现出活性（138, 139）。这些研究证明了 CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞对寨卡病毒蛋白的反应具有一致性，表明 CD4+ T 细胞特异性地对某些非结构蛋白作出反应，而 CD8+ T 细胞则对结构蛋白，尤其是 cap 和 env 蛋白作出反应（136, 138, 139）。
多项研究考察了登革热病毒（DENV）特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞在人类体内受到寨卡病毒（ZIKV）肽刺激的能力（140, 141）。这些研究表明，特定肽的病毒表位位于黄病毒属中相似区域且结构保守，但其序列存在差异（141）。尽管如此，这些研究仍表明这两种病毒在 CD4+ 和 CD8+ T 细胞活性方面存在交叉反应性。一项研究证明，来自登革热病毒阳性供体的 CD8+ 和 CD4+ T 细胞对寨卡病毒肽有反应，导致分泌 IFNγ 的细胞数量增加。该研究小组还表明，对处于寨卡病毒急性感染期的个体用寨卡病毒肽进行刺激，可募集到更高水平的 CD8+ IFN-γ+ T 细胞（142）。
近期一项转录组学研究对感染寨卡病毒（非妊娠患者）的 CD4/CD8 T 细胞、B 细胞、NK 细胞和浆细胞样树突状细胞的转录特征进行了调查（143）。有趣的是，在寨卡病毒感染背景下，他们未发现 NK 细胞或 CD8 T 细胞有显著转录变化，但发现浆细胞样树突状细胞有显著改变。妊娠合并寨卡病毒感染是否会影响人类免疫细胞的转录组仍有待确定。
寨卡病毒和外周NK细胞
专门针对人类中 dNK 细胞与寨卡病毒（ZIKV）相互作用的研究仍然缺乏。不过，已有研究着眼于寨卡病毒与外周 NK 细胞之间的交流。其中一项研究推测寨卡病毒感染患者体内单核细胞与 NK 细胞之间存在相互作用。NK 细胞的激活与单核细胞的存在有关，单核细胞诱导了 IFN-γ 和 CD107a 的表达，这是 NK 细胞功能的关键标志物。外周血中单核细胞的减少降低了这些标志物的水平，从而降低了 NK 细胞的激活（144）。关于寨卡病毒与 NK 细胞相互作用的研究很少。Glasner 等人表明，寨卡病毒感染导致 MHC I 类分子的激活，但不知何故未被 dNK 细胞及其激活受体所感知，从而使病毒得以逃脱 NK 细胞介导的杀伤。MHC I 类分子的表达是通过 IFN-β 途径经 RIGI-IRF3 激活而触发的（145）。然而，NK 细胞在面对寨卡病毒感染时如何促进免疫抑制环境的机制尚不清楚。一些研究表明，在寨卡病毒的发病机制中，先天免疫系统的其他方面与自然杀伤细胞之间的相互作用可能在起作用。
寨卡病毒和先天免疫
有几项研究表明，寨卡病毒（ZIKV）的发病机制并非仅通过蜕膜免疫细胞介导，而是至少部分通过激活干扰素刺激基因（ISGs）进行，进而导致先天性宿主细胞免疫的激活（131）。ISGs 起到特异性靶向病毒复制的作用。多项研究表明，寨卡病毒对干扰素（IFN）的刺激因干扰素的类型而异。虽然 I 型和 III 型干扰素已被证明会被寨卡病毒抑制，特别是病原体的 NS5 成分，但 II 型干扰素已被证明会被该病毒上调（146, 147）。一项研究表明，当 III 型干扰素上调，特别是 IFN-λ1 时，滋养层细胞感染寨卡病毒的速率会降低。此外，NS1、NS4A 和 NS4B 已被证明会抑制 I 型干扰素反应。这导致了 TANK 结合激酶 1（TBK1）/IRF3 和 JAK-STAT 通路的抑制，进而导致先天性免疫反应的激活减少（148）。
干扰素诱导的跨膜蛋白 1（IFITM1）和 IFITM3 特别是天然免疫反应诱导基因（ISGs），它们作为限制因子抑制寨卡病毒（ZIKV）的复制。先天免疫的抑制和激活如何影响先天免疫细胞向感染部位的募集机制尚不清楚。关于自然杀伤（NK）细胞在人类寨卡病毒感染中的作用知之甚少。一项研究指出，TLR7、CD81 和 IFITM1 之间存在相互作用，推测寨卡病毒的限制与 IFITM1 的抑制活性有关，可能是通过激活 NK 细胞实现的（149, 150）。另一组研究 ISGs 的团队发现，蝰蛇毒素在寨卡病毒的发病机制中发挥作用，数据表明，当蝰蛇毒素水平高时，寨卡病毒的 mRNA 水平低，反之亦然（148）。NS4 被发现直接作用于 Akt-mTOR 通路，导致该通路的信号传导减少，随后在宿主细胞中激活自噬（151）。寨卡病毒已被证明利用自噬途径来增强 RNA 复制后的生存能力（152, 153）。重要的是，寨卡病毒的 NS2B-NS3 蛋白酶活性可被自噬抑制剂羟氯喹（HCQ）阻断（154）。羟氯喹是一种经美国食品药品监督管理局批准的药物，在孕期使用被认为是安全的，可作为预防寨卡病毒先天性综合征的有效治疗手段（124）。
寨卡病毒感染细胞与干扰素产生减弱之间的关系已被广泛报道，这引发了关于这种关联机制的疑问。有人提出，寨卡病毒可能通过抗体依赖性增强感染（ADE）来感染细胞。许多细胞表达 Fcγ 受体，据认为病毒颗粒可能与抗体形成复合物，从而通过 Fcγ 受体进入细胞（133）。感染寨卡病毒的宿主细胞（如滋养层细胞和成纤维细胞）表现出先天免疫系统的激活，特定干扰素（如 IFN-α）水平上升，但其他干扰素（如 IFN-λ1 和 IFN-β）水平下降（155）。与招募免疫细胞（如单核细胞和 T 细胞）相关的促炎细胞因子和趋化因子（如 IL-6、MCP-1 和 IP-10）水平升高（155）。多项研究表明，寨卡病毒会下调 I 型干扰素信号传导，并抑制抗病毒信号传导。寨卡病毒非结构蛋白 NS1 和 NS4B 通过下调 TBK1 水平抑制干扰素信号传导。然而，NS2B3 下调 JAK-STAT 通路并抑制寨卡病毒的细胞凋亡，从而抑制先天抗病毒反应（150）。一项研究特别指出，寨卡病毒（ZIKV）的非结构蛋白 NS5 通过靶向 STAT2 促使其降解，从而降低干扰素刺激基因（ISG）水平，这在促进寨卡病毒传播方面发挥了作用（156）。这被认为通过抑制宿主先天免疫细胞反应来促进病毒复制。关于寨卡病毒在人类妊娠中的感染，仍有许多问题有待阐明。新的研究正在确定先天免疫反应对寨卡病毒的代谢重编程途径，这为研究开辟了新的方向（157）。我们建议读者参考近期有关寨卡病毒与免疫相互作用在不良妊娠结局（119）和抗体依赖性增强（ADE）（158）方面的综述。
研究人类妊娠期间母胎界面病毒相互作用的新工具：胎盘芯片和类器官
早孕期胎盘组织的有限可用性一直是生殖生物学家面临的挑战，阻碍了胎盘生理学和细胞间相互作用的研究。体外细胞系模型通常在生物学上存在差异，因而无法充分模拟人类妊娠的条件。此外，细胞系模型也无法重现蜕膜内存在的细胞类型数量和细胞间相互作用的复杂性。因此，功能性体外三维模型正在开发中，例如胎盘芯片和类器官培养，这些模型能够模拟体内条件，有助于理解病毒与宿主的相互作用机制。
“胎盘芯片”是一种利用人类滋养层细胞（BeWo）和胎儿来源细胞（HUVECs 和 HPVECs）的微流体模型（159, 160）。这些细胞系在流动条件下通过半透膜进行培养和分离，旨在了解胎盘机制和屏障功能（159）。近期的报告描述了胎盘芯片模型对体内胎盘条件的忠实度（161）。例如，Lee 等人和 Blundell 等人利用胎盘芯片模型展示了葡萄糖运输，突出了其与人体胎盘内葡萄糖运输的显著相似性（159, 160）。胎盘芯片模型还被用于研究肝素和抗高血糖药物（如格列本脲）在 BeWo 细胞和人胎盘绒毛内皮细胞中的运输（162）。最近，利用该模型系统研究了外源性化合物咖啡因在胎盘中的转运情况，为咖啡因从母亲向胎儿的转移程度提供了新的见解（163）。
细菌感染也通过这种模型进行了研究。朱等人表明，在大肠杆菌（E. coli）存在的情况下，滋养层细胞（BeWo）会激活芯片“母体”一侧的循环巨噬细胞，使其分泌多种炎症细胞因子，这与怀孕期间体内的情况相似（164）。这种三维胎盘模型还被用于研究常见环境暴露（如二氧化钛纳米颗粒（TiO2-NPs））的影响，结果显示胎盘出现一系列不同的反应（屏障通透性、氧化应激、细胞凋亡和母体免疫细胞行为（165）。他们发现，即使是低浓度的纳米颗粒也会对胎盘屏障通透性和母体免疫细胞产生影响（165）。因此，这种简单的体外模型有助于理解怀孕期间纳米颗粒的环境暴露，并能在一系列生物学研究中发挥作用（165）。最近的研究报告了一种器官芯片模型的生成，其中蜕膜化的人子宫内膜基质细胞和巨噬细胞系在微流控装置中共同培养，并被证明能抑制对脂多糖刺激的TNF-α分泌（166）。这些设备还被用于确定 dNK 细胞分泌细胞因子对原代滋养层细胞迁移的影响。这些研究说明了微流控器官芯片设备在阐明母体免疫细胞在胎盘中的重要性方面的功能（167）。因此，将胎膜用于器官芯片为探索妊娠期间病原体感染的影响提供了合适的模型（168, 169）。
体外滋养层类器官作为三维培养模型的使用也为理解母胎界面着床机制提供了新工具。近期研究显示了这些源自孕早期（6 至 8 周）细胞滋养层细胞的类器官的特征，并表明它们与原代滋养层细胞相似（170 – 172）。由于与胎盘结构相似，这些类器官可用于研究妊娠期间发生的生理、代谢和激素变化。
在这篇综述中我们重点提及的病毒——人巨细胞病毒（HCMV）和寨卡病毒（ZIKV），在常用的动物模型（例如小鼠）中不会自然感染，这使得理解疾病发病机制颇具挑战性。特别是，目前对于寨卡病毒在妊娠期间与免疫细胞的相互作用仍知之甚少。因此，采用胎盘芯片或器官芯片以及类器官模型，对于研究影响妊娠的病毒病原体在母胎界面与免疫细胞的相互作用，提供功能性和生理相关性的方式将至关重要。
参考文献（略）。
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专辑总目录（已发文章链接，如下）
序篇：外周血NK细胞与母胎界面uNK细胞功能及其免疫机制不同系列
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（上篇）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（中）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（下）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）
第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇，链接如下）：
1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment
2、免疫对整倍体胚胎着床失败的影响Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos
3、免疫调节治疗——证据在哪里？Immune modulation treatments—where is the evidence?
4、Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: a reappraisal复发性流产的免疫治疗：再评估
5、揭示妊娠的免疫遗传学：亲本HLA-C同种异型预测单整倍体胚胎移植后的妊娠丢失
ALLOTYPES ARE PREDICTIVE OF PREGNANCY LOSS AFTER SINGLE EUPLOID EMBRYO TRANSFERS.
6、Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface子宫NK细胞：母胎界面的活性调节者
7、活化的NK细胞导致胎儿同种免疫性血小板减少症的胎盘功能障碍和流产Activated NK cells cause placental dysfunction and miscarriages in fetal alloimmune thrombocytopenia
8、Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium子宫uNKs细胞在子宫内膜中动态清除衰老的蜕膜细胞
9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成
10、Immunologic and rheumatologic causes and treatment of recurrent pregnancy loss: what is the evidence?反复性流产的免疫学与风湿病学原因及治疗：有哪些证据？
第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（已发文章链接如下蓝色字体）
（二、1）反复种植失败（RIF）的病理生理学进展A review of the pathophysiology of recurrent implantation failure（浅显易懂，类似科普的文章，但讲出了许多有意义因素）（链接）。
（二、2）蜕膜化评分可识别反复妊娠丢失和不明原因不孕女性样本中的子宫内膜功能失调（链接）
（二、3）子宫内膜容受性的免疫决定因素：生物学视角（链接）
（二、4）子宫内膜容受性的当前观点：病因和治疗的综合概述（链接）
（二、5）综述慢性子宫内膜炎及其对生殖的影响（链接）
（二、6）慢性子宫内膜炎与反复性不孕：系统性回顾与荟萃分析（链接）
（二、7）慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论（链接）
（二、8）慢性子宫内膜炎老问题、新见解和未来挑战（链接）
（二、9）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用（链接）
（二、10）炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜和生殖结局的影响（链接）
（二、11）内分泌干扰化学物在体外会干扰人原代子宫内膜间质细胞的蜕膜化过程（链接）
（二、12）内分泌干扰物对生殖系统的不利影响（链接）
（二、13）内分泌干扰物联合作用对人类生殖的生殖毒性（链接）
（二、14）微塑料暴露：对人类生育能力、怀孕和儿童健康的影响（链接）
（二、15）子宫重塑中的免疫细胞：它们是内分泌干扰物的靶标吗（链接）
（二、16）内分泌干扰物与子宫内膜异位症（链接）
（二、17）环境内分泌干扰物暴露与子宫内膜异位症和子宫腺肌病发展之间的潜在关系（链接）
（二、18）选定的饮食因素在子宫内膜异位症的发展和病程中的作用（链接）
（二、19）子宫内膜在植入中的作用：现代观点（链接）
（二、20）慢性子宫内膜炎免疫微环境的研究进展（链接）
（二、21）炎症反应对生殖的有害和有益影响：无菌和病原体相关炎症（链接）
（二、22）子宫内膜 microRNA 在反复植入失败中的作用（链接）
（二、23、1）胎盘：一个具有新功能的古老器官（链接）
（二、23、2）人类胚胎植入（链接）
（二、24、1）胚胎移植中子宫内膜容受性阵列的全面综述：进展、应用和临床结果（链接）
（二、24、2）整倍体胚胎移植周期中子宫内膜容受性阵列的全面综述（链接）
（二、25）转化生长因子β超家族信号与子宫蜕膜化（链接）
（二、26）子宫内膜TGFβ信号通过重塑母胎界面促进早期妊娠发育（链接）
（二、27）TGF-β在妊娠和妊娠并发症中的作用（链接）
（二、28、1）子宫内膜蜕膜化和妊娠并发症中的自噬基因和信号通路（链接）
（二、28、2）子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中的代谢重编程和异质性（链接）
（二、28、3）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用（链接）
（二、28、4）人子宫内膜间质细胞蜕膜化的调节因子（链接）
（二、28、5）微塑料暴露对人类消化、生殖和呼吸健康的影响：快速系统综述
（二、29、1）当自噬遇到胎盘发育和妊娠并发症时（链接）
（二、29、2）线粒体自噬涉及激素的生物过程（链接）
（二、30、1）子宫内膜源性着床失败有什么新发现（链接）
（二、30、2）周期性子宫内膜修复和再生：分子机制、疾病和治疗干预（链接）
（二、30、3）月经子宫内膜：从生理学到未来的治疗（链接）
（二、30、4）子宫内膜干细胞/祖细胞——它们在子宫内膜修复和再生中的作用
（二、30、5）人子宫内膜的分化（链接）
（二、30、6）异常子宫出血妇女和女孩的当代评估：FIGO 系统 1 和 2（链接）
（二、30、7）从异常子宫出血和缺铁到胎儿发育不良：一条漫长曲折的道路（链接）
（二、31、1）反复种植失败女性的先天性和适应性免疫失调（链接）
（二、31、2）子宫内膜异位症和不孕症：子宫内膜炎、荷尔蒙失调和免疫功能障碍之间的隐藏联系阻止了植入！（链接）
（二、31、3）子宫内膜异位症和慢性子宫内膜炎的共同点和差异：针对异位子宫内膜的新型抗生素治疗策略的治疗潜力（链接）
（二、31、4）慢性子宫内膜炎和子宫内膜异位症：同一枚硬币的两面？（链接）
（二、31、5）免疫微环境在女性生殖维持和调节中的作用：对免疫细胞串扰的新见解（链接）
（二、31、6）辅助生殖技术中的黄体期支持（链接）
（二、31、7）周期性子宫内膜修复和再生（链接）
（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质细胞分化：不孕症的新靶点？（及PPAR 在滋养层功能中的作用）（链接）
（二、33）焦亡在妊娠相关疾病发生发展中的作用（链接）
（二、34）母体对胎儿的同种异体识别（链接）
（二、35、1）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)识别（链接）
（二、35、2）母胎界面的免疫学（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（1）：uNK细胞教育和妊娠适应之道，及其在妊娠期间使命，复发性流产母胎相溶性（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（2）：子宫微环境及其自然杀伤细胞的生物学和病理学（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（3）：妊娠疾病中子宫N细胞的细胞因子调节与免疫调节（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（4）：杀手在怀孕期间会变成建设者，母体NK细胞在生殖和粘膜免疫之间的交叉点（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（5）：早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（6）：内膜细胞毒性NK细胞增加并非RPL和RIF病因、uNK变化及激素刺激负效应，治疗选择（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（7）：子宫自然杀伤（uNK）细胞和固有淋巴细胞如何促进成功妊娠？（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（8）：自然杀伤（NK）细胞在子痫前期中的核心作用（链接）
（二、37）蜕膜亚群在着床、月经和流产中的作用（链接）
（二、38、1）妊娠早期人类胚胎的母体选择：来自复发性流产的见解（链接）
（二、39）复发性自然流产 （RSA） 患者免疫学评价综述（链接）
（二、40、1）母胎界面的内吞作用：营养物质运输与病原体防御的平衡（链接）
（二、40、2）母胎界面吞噬作用的免疫调节效应（链接）
（二、40、3）胎盘滋养层细胞与母胎界面巨噬细胞之间的相互作用：现状与未来展望（链接）
第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（已发为蓝色可点链接）
（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制（链接）
（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响（链接）
（三、3）子宫息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤和子宫内膜容受性（链接）
（三、4、1）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估（链接）
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（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质细胞分化：不孕症的新靶点？（及PPAR 在滋养层功能中的作用）（链接）
（二、33）焦亡在妊娠相关疾病发生发展中的作用（链接）
（二、34）母体对胎儿的同种异体识别（链接）
（二、35、1）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)识别（链接）
（二、35、2）母胎界面的免疫学（链接）
（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质细胞分化：不孕症的新靶点？（及PPAR 在滋养层功能中的作用）（链接）
（二、33）焦亡在妊娠相关疾病发生发展中的作用（链接）
（二、34）母体对胎儿的同种异体识别（链接）
（二、35、1）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)识别（链接）
（二、35、2）母胎界面的免疫学（链接）
（二、37）蜕膜亚群在着床、月经和流产中的作用（链接）
（二、38、1）妊娠早期人类胚胎的母体选择：来自复发性流产的见解（链接）
（二、39）复发性自然流产 （RSA） 患者免疫学评价综述（链接）
（二、40、1）母胎界面的内吞作用：营养物质运输与病原体防御的平衡（链接）
（二、40、2）母胎界面吞噬作用的免疫调节效应（链接）
（二、40、3）胎盘滋养层细胞与母胎界面巨噬细胞之间的相互作用：现状与未来展望（链接）
第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（已发为蓝色可点链接）
（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制（链接）
（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响（链接）
（三、3）子宫息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤和子宫内膜容受性（链接）
（三、4、1）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估（链接）
（二、38、1）妊娠早期人类胚胎的母体选择：来自复发性流产的见解（链接）
（二、40、1）母胎界面的内吞作用：营养物质运输与病原体防御的平衡（链接）
（二、40、2）母胎界面吞噬作用的免疫调节效应（链接）
（二、40、3）胎盘滋养层细胞与母胎界面巨噬细胞之间的相互作用：现状与未来展望（链接）
第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（已发为蓝色可点链接）
（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制（链接）
（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响（链接）
（三、3）子宫息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤和子宫内膜容受性（链接）
（三、4、1）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估（链接）
（二、40、2）母胎界面吞噬作用的免疫调节效应（链接）
（二、40、3）胎盘滋养层细胞与母胎界面巨噬细胞之间的相互作用：现状与未来展望（链接）
（三、4、1）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估（链接）
（三、4、1）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估（链接）
（三、5、2）子宫自然杀伤细胞在复发性流产和反复着床失败中的作用：从病理生理学到治疗
（三、5、3）人子宫自然杀伤（uNK）细胞在妊娠早期调节绒毛外滋养层细胞（EVTs）的分化
（三、5、4）子宫内组织驻留NK细胞由常规NK细胞衍生而来受孕酮调节，uNK细胞对胚胎生物感应决定着床时内膜命运抉择
（三、5、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析
（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关
（三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了
（三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物
（三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎
（三、10、1）以 NAD+ 代谢为靶点调节自身免疫和炎症反应
（三、10、2）cGAS-STING通路与女性生殖系统疾病（链接）
（三、10、3）针对患有自身免疫性炎症疾病的女性提供全面的生殖健康护理：在人生各阶段应对类风湿性关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病
（三、11）子宫平滑肌瘤干细胞：将孕酮与生长联系起来
（三、12）子宫肌瘤发生和生长分子机制的流行病学和遗传学线索
（三、13、1）全基因组关联和流行病学分析揭示了子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症之间的共同遗传起源
（三、13、2）子宫平滑肌瘤的细胞基因组特征：体内与体外比较
（三、14）缺氧在子宫肌瘤中的作用：病理生物学和治疗时机
（三、15）子宫肌瘤中的氧化应激和抗氧化剂：病理生理学和临床意义
（三、16）子宫内膜异位症的孕酮抵抗目前的证据和推测的机制
（三、17）子宫内膜异位症的假设路线图：产前内分泌干扰性化学污染物暴露、肛门生殖器距离、肠道生殖器微生物群和亚临床感染
（三、18、1）建立具有致癌 KRAS 和 PIK3CA 突变的新型子宫内膜异位症体外模型，以了解潜在的生物学和分子发病机制
（三、18、2）子宫内膜异位症及其相关癌症的发病机制
（三、18、3）罕见但依然存在：关于子宫内膜异位症相关卵巢癌的范围综述
（三、18、4）子宫内膜异位症：O-RADS 评估及恶变风险
（三、19）子宫内膜异位症病理生理学中的mirRNA和孕酮受体信号
（三、20、1）micRNA在黏膜炎症中的作用
（三、20、2）与女性生殖疾病信号通路相关的MiRNAs：综述
（三、20、3）MicroRNA、长链非编码RNA和环状RNA在多囊卵巢综合征发病机制中的作用：文献综述
（三、20、4）子宫内膜异位症病理生理学中的micro RNA 与孕激素受体信号传导
（三、20、5）子宫内膜异位症、不孕症与MicroRNA：综述
（三、20、6）子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征及不明原因不孕女性的细胞因子和趋化因子谱
（三、21）MicroRNAs 在胚胎植入子宫内膜容受性的调节中的作用
（三、22）mirna在子宫内膜异位症中的病理作用
（三、23）子宫内膜异位症中的micRNA：对炎症和孕酮抵抗的洞察
（三、24）子宫内膜炎症和受损的自发蜕膜化对子宫腺肌病发病机制的认识
（三、25）子宫内膜异位症相关信号通路的研究进展
（三、26）孕酮对NLRP3炎性小体的抑制作用因子宫内膜异位囊肿间质细胞中异常自噬诱导而减弱：对子宫内膜异位症的影响
（三、27）膜孕酮受体在子宫内膜异位症患者在位和异位子宫内膜中的表达
（三、28）孕酮诱导的孕酮受体膜组分1的升降变化对蜕膜化至关重要
（三、29）KRAS激活和SIRT1-BCL6的过度表达导致子宫内膜异位症和孕酮抵抗的发病机制
（三、30）SIRT1和孕酮抵抗在正常和异常子宫内膜中的作用
（三、31）子宫内膜异位症中的孕酮抵抗：起源、后果及干预措施
（三、32）子宫内膜局部雌激素生物合成导致孕酮抵抗影响子宫腺肌病和子宫内膜异位症的着床
（三、10、1）以 NAD+ 代谢为靶点调节自身免疫和炎症反应
（三、10、2）cGAS-STING通路与女性生殖系统疾病（链接）
（三、33、1）子宫内膜异位症和腺肌症分子病理及孕激素抵抗
（三、33、2）子宫内膜异位症：分子病理生理学及近期治疗策略——全面文献综述（链接）
（三、92、4）外泌体和microrna功能和表达改变在女性生殖疾病中的作用
（三、92、5）外泌体 miRNA 在女性不孕症中的作用：治疗潜力及作用机制
（三、92、6）细胞外囊泡 – 巨噬细胞调节轴：子宫内膜异位症的一种新发病机制
（三、92、7）探究体外细胞外囊泡生成在生殖生物学中的潜力
（三、116、1）早产时，调节性 B 细胞在外周母体血液中的功能减少和受损
（三、116、2）在一部分患者中，母体循环中调节性 T 细胞数量减少先于特发性自发性早产
（三、116、3）生殖激素对 T 细胞免疫的影响，正常和辅助生殖周期（链接）
（三、139、2）生殖内外的kisspeptin系统：探索子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征之间的复杂途径和潜在联系
（三、152）子宫腺肌病的发病机制：来自新一代测序的见解（链接）
（三、155、2）自然杀伤细胞功能障碍促进子宫内膜异位症的免疫逃逸和疾病进展
（三、172、6）中性粒细胞在子宫内膜异位症病灶早期形成过程中启动促炎性免疫反应
（三、172、7）基于血管生成、氧化应激和炎症的子宫内膜异位症非激素疗法
（三、181）HLA-G 调控功能对妊娠早期免疫细胞的分子机制（链接）
（三、211）通过综合生物信息学鉴定和分析新型子宫内膜异位症生物标志物
（三、213）使用计算方法探索子宫内膜异位症症状下的核心蛋白质网络
（三、232）视黄酸稳态和疾病
（三、233）子宫内膜异位症悖论
（三、234）线粒体动力学：子宫内膜异位症的分子机制和意义
（三、235）慢性炎症对女性生育能力的影响
（三、236）揭示子宫内膜异位症疼痛的机制：炎症致敏和治疗潜力的综合分析
（三、237）生殖内分泌疾病：不孕症、多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症诊断和管理的综合指南
（三、239、2）基质细胞蜕膜化与胚胎着床：成功妊娠的关键脆弱环节（链接）
（三、245、1）妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的先天免疫（链接）
（三、245、2）妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的先天免疫（链接）
（三、246）自身免疫性甲状腺疾病与妊娠：遗传学、表观遗传学和环境因素之间的相互作用（链接）
（三、247）85,421 例中国孕妇甲状腺相关激素、功能障碍和自身免疫的全基因组关联研究（链接）
（三、252）早期妊娠失败中系统性调节性 T 细胞功能不足的根源在于 FOXP3 转录特征的紊乱（链接）
（三、253）子宫Nodal表达支持母体免疫耐受，并在着床前时期建立 FOXP3+调节性 T 细胞群（链接）
（三、254）重新审视调节性 T 细胞作为先天免疫反应和炎症性疾病调节因子的作用（链接）
（三、255）TRL（Toll 样受体）信号通路以及主要免疫细胞和表观遗传学因素对不育症诊断和治疗的影响
（三、256）子宫内膜异位症与营养：治疗视角
（三、257）天然抗氧化化合物对女性不孕症的改善作用：综述
（三、258）黄酮类化合物的抗不孕作用：对女性生殖系统的见解
（三、259）天然产物对卵巢早衰疗效的研究：一项临床前研究的系统综述和荟萃分析
（三、260）从慢性盆腔疼痛的角度探讨子宫内膜异位症的神经炎症性疼痛的管理
（三、261）IL-18在生殖内分泌和生殖免疫相关疾病中的双刃剑作用
（三、262）子宫内膜异位症：可能加速诊断和改善治疗的最新进展
（三、263）子宫内膜异位症诊断与治疗进展：综述
（三、264）子宫内膜异位症的最新进展及临床结局
（三、265）子宫内膜异位症对卵母细胞和胚胎质量的影响
（三、266）子宫内膜异位症、分期、不孕症与辅助生殖技术：是时候重新思考了
（三、267）调节性 T 细胞在子宫内膜异位症发展中的作用
（三、268）子宫内膜异位症中铁死亡与氧化应激：文献系统综述
（三、269）乙醇子宫内膜异位囊肿硬化治疗：8 年经验的安全性
（三、270）子宫内膜异位症与干燥综合征的关联：遗传学见解（综述）
（三、271）子宫内膜异位症：分类、病理生理学及治疗选择
（三、272）腹膜免疫在腹膜子宫内膜异位症及相关不孕症中的作用
（三、273）子宫内膜异位症相关不孕症：从病理生理学到个性化治疗
（三、274）在精准医疗时代子宫内膜异位症及其对不同人群全生命周期性与生殖健康的影响
（三、275）全球子宫内膜 DNA 甲基化分析揭示了 mQTL 调控的见解以及与子宫内膜异位症疾病风险和子宫内膜功能相关的关联
（三、276）腹腔镜证实的子宫内膜异位症与长期 COVID-19 的相关性：一项前瞻性队列研究
（三、277）肠道和生殖器微生物群和雌激素在子宫内膜异位症、不孕症和慢性盆腔疼痛中的作用
（三、278）肠道菌群失调产生的β-葡萄糖醛酸酶促进子宫内膜异位症的发展
（三、279）女性生殖道微生物群、炎症与妇科疾病
（三、280）口腔微生物群与女性生殖健康之间潜在的关联
（三、281）微生物群与子宫内膜异位症之间的复杂关联
（三、282）子宫内膜异位症类器官：前景与挑战
（三、283）内分泌疾病与生育及妊娠：最新进展
（三、284）基因组学研究揭示性类固醇在子宫内膜异位症发病机制中的作用的见解
（三、285）子宫内膜异位症中的代谢组学：未来研究的挑战与展望
（三、286）深度免疫表型分析揭示子宫内膜异位症的特征在于子宫内膜和外周血中单核吞噬系统的失调
（三、287）子宫内膜异位症的发病机制：对前瞻性疗法的新见解
（三、288）子宫内膜异位症的新疗法：激素、非激素及非编码 RNA 治疗综述
（三、289）子宫内膜异位症中的遗传学与炎症：增进认知以开发新的药物策略
（三、290）AKT 和 ERK12 通路双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素及表观遗传微环境的影响
（三、291）子宫内膜间充质干细胞中血管生成和炎症基因的失调及其对子宫内膜异位症的影响
（三、292）子宫内膜异位症发病机制中的分子失调
（三、293）改善子宫内膜异位症患者体外受精结局的新治疗靶点：综述与未来展望
（三、294）子宫内膜异位症累及子宫肌层内层和外层与不同的临床特征相关
（三、295）子宫内膜异位症和腺肌病的影像学评估
（三、296）子宫腺肌病的诊断：临床与影像学相结合的方法
（三、297）尿酸参与女性生殖障碍：综述
（三、298）炎症在良性妇科疾病中的作用：从发病机制到新型疗法
（三、299）输卵管卵巢脓肿合并子宫内膜异位症女性患者的临床特征、治疗状况及并发症：一项回顾性研究
（三、300）子宫内膜异位症患者全身及子宫内膜免疫细胞群的变化
（三、301）子宫内膜异位症和子宫肌瘤及其与美国代表性女性样本中 C 反应蛋白升高和白细胞端粒长度的关系：来自 1999 – 2002 年全国健康与营养调查的数据
（三、302）子宫内膜异位囊肿、卵泡液炎症网络及其与卵母细胞和胚胎特征的关系
（三、303）内源性大麻素系统在子宫内膜异位症发病机制中的作用：一个潜在的治疗靶点
（三、304）子宫内膜异位症伴不孕症：免疫失调作用及免疫调节治疗的全面综述
（三、305）使用免疫调节剂治疗子宫内膜异位症