基因融合即两个基因的全部或一部分相互融合为一个新的基因，属于基因结构变异之一，由易位、插入、缺失或倒置所致，可能引起癌症的发生或恶化。基因融合正逐渐成为对多种癌症具有潜在治疗价值的关键致癌驱动因素，但是对乳腺癌的作用和临床意义仍未得到充分研究，而且这些研究通常受限于样本量小、单组学方法以及缺乏多维测序数据或验证队列评定治疗效果。
2025年11月11日，英国《自然》旗下《细胞探索》在线发表复旦大学附属肿瘤医院欧阳洋①、马丁①、林偲进、杨云松、刘成林、金希✉️、邵志敏✉️、江一舟✉️等学者的研究报告，首次利用大样本多组学数据库和药物筛选平台全面系统绘制乳腺癌基因多维图谱并发现激素受体阳性乳腺癌新靶点。
为了全面系统探索融合基因对乳腺癌的生物学和临床意义，该研究首先建立复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌大样本多组学数据库，包括1226例乳腺癌患者多组学数据、临床病理详情和临床结局，其中873例有基因组学数据、1110例有转录组学数据、261例有蛋白质组学数据、509例有代谢组学数据，用于绘制乳腺癌融合基因图谱，并根据详细注释和全面多组学数据分析分子生物学特征。为了更全面地绘制乳腺癌基因融合图谱，进一步用美国癌症基因组图谱数据库983例乳腺癌患者数据进行外部验证和生物学特征分析。此外，还在体外和体内研究基因融合对乳腺癌进展的生物学作用。随后建立复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌患者来源类器官数据库，采用反转录聚合酶链反应识别融合基因对192例乳腺癌患者来源类器官进行后续药物敏感性测试分析，并提出用于临床的靶向治疗策略。
结果发现ADK融合基因是反复出现于激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的新驱动因素。功能分析表明，最常见的ADK融合基因KAT6B::ADK可增强乳腺癌转移潜能并引起他莫昔芬耐药。机制分析表明，KAT6B::ADK通过液液相分离激活ADK激酶活性，进而触发整合应激反应信号通路。值得注意的是，激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者来源携带KAT6B::ADK融合基因类器官对ADK抑制剂ABT-702或利巴韦林敏感性更高，突显该融合基因的治疗潜力。
因此，该研究结果证实ADK融合基因是激素受体阳性HER2阴性乳腺癌潜在的生物学预测标志物和治疗靶点，为该患者人群创新精准治疗策略开辟了新的途径，为乳腺癌融合基因的功能和转化研究提供了宝贵的资源。
Cell Discov. 2025 Nov 11;11:89. IF: 12.5
Landscape of gene fusions in hormone receptor-positive breast cancer reveals ADK fusions as drivers of progression and potential therapeutic targets.
Ou-Yang Y, Ma D, Lin CJ, Yang YS, Liu CL, Hou J, Jin X, Shao ZM, Jiang YZ.
Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Guizhou Provincial People’s Hospital, Guiyang, Guizhou, China; Shanghai Academy of Natural Sciences (SANS), Fudan University, Shanghai, China.
Gene fusions are becoming critical oncogenic drivers with potential therapeutic relevance across various cancers. However, their roles and clinical implications in breast cancer remain largely unexplored. In this study, we leveraged a large-scale multiomics cohort and a drug screening platform for breast cancer to systematically profile gene fusions. We identified ADK fusion genes as novel and recurrent drivers in hormone receptor-positive (HR+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) breast cancer. Functionally, the most commonly occurring ADK fusion gene, KAT6B::ADK, enhances metastatic potential and confers tamoxifen resistance. Mechanistically, KAT6B::ADK activates ADK kinase activity through liquid-liquid phase separation, triggering the activation of an integrated stress response signaling pathway. Notably, patient-derived organoids harboring KAT6B::ADK from HR+/HER2- breast cancer demonstrate increased sensitivity to ADK inhibitors, underscoring the therapeutic potential of this fusion gene. Our findings establish ADK fusions as therapeutic targets in HR+/HER2- breast cancer, offering new avenues for innovative precision treatment strategies in this patient population.
PMID: 41213951
DOI: 10.1038/s41421-025-00830-z